早期的婴儿暴露在过量的维生素:孤独症的危险因素?

文摘

自闭症,一种神经发育紊乱,影响男孩比女孩多,往往是与改变相关的类(5 -羟色胺,儿茶酚胺),特别是5 -羟色胺水平升高。类,作为神经递质和胃肠道和免疫系统的信号分子。单胺代谢相关的证据可以总结如下:(i)单胺神经递质是由三个机制:酶降解/灭活氧化脱氨基作用,甲基化和硫酸盐化作用。后两个是有限的供应甲基硫酸,分别。(2)减少甲基化和sulfation-mediated单胺失活可以通过增加补偿单胺氧化酶的催化氧化脱氨基作用,x染色体酶表现出女性比男性更高的活动。一方面,(3)维生素可以促进合成的单胺神经递质,另一方面,抑制由争夺甲基化失活和硫酸盐化作用。因此,我们假设过多的维生素在早期阶段,已成为非常受欢迎的在过去的几十年里,可能是一个潜在的危险因素打扰单胺代谢。在本文中,我们将关注过多的维生素之间的关系曝光和失活/单胺神经递质退化和其孤独症的发展过程中可能的作用。

1。介绍

自闭症是一种神经发育紊乱,出现在生命的头三年,影响男孩比女孩的比率大约4:1 (1]。最一致的异常之一自闭症自1961年以来出版的文献是升高血液中血清素(见[2]审查)。自闭症也可能与儿茶酚胺代谢改变有关(多巴胺,去甲肾上腺素和肾上腺素),例如,升高血浆水平的多巴胺和肾上腺素(3]。类(5 -羟色胺,儿茶酚胺)已知行为不仅是神经递质,也作为信号分子在胃肠道和免疫系统。此外,神经递质可能在神经发生在大脑发育中发挥作用4]。因此,单胺代谢异常可能有深远的影响免疫反应和胃肠道活动(5- - - - - -7)以及神经发育(8,9]。从这个角度来看,似乎打扰单胺代谢,这是由多种因素(如药物(9和饮食10]),可能在自闭症的发展起到至关重要的作用。因此,更好地了解干扰单胺代谢的机制可以提供洞察自闭症的病因。

证据显示,自闭症的病因可能涉及两个遗传和环境因素(11,12]。然而,正是这些环境因素还有待确定。值得注意的是,没有重大污染事件在美国从1980年代到1990年代,但是为什么有突然增加自闭症的发病率在1987 - 1992年的出生队列(13,14]?如果打扰monoamine-neurotransmitter新陈代谢在自闭症的发展过程中发挥作用,因素占的自闭症患病率的增加可能是那些可以直接或间接地影响monoamine-neurotransmitter新陈代谢。众所周知,一些维生素增加单胺神经递质水平(见下文)。过量的维生素也已知副作用像神经毒性15]。最重要的是,在过去的几十年里,已经有了显著增加维生素暴露在婴儿期由于高维生素喂养和补充(16,17]。因此,可能存在,自闭症的发病率增加可能与过量的维生素曝光。在本文中,我们将关注过多的维生素之间的关系曝光和失活/单胺神经递质退化和其孤独症的发展过程中可能的作用。

2。Monoamine-Neurotransmitter失活

众所周知,确保正常运作所需的神经,免疫、消化系统,不仅释放神经系统和胃肠道必须灭活/降解和消除。Monoamine-neurotransmitters,比如外源性物质(物质外国身体,如污染物、食品添加剂、农药、药物),通过酶代谢期(氧化、还原、水解)和第二阶段的反应(接合,例如,甲基化,硫酸盐化作用,乙酰化作用,glucuronidation,以及谷胱甘肽共轭)(18]。单胺降解的特点如下:(1)酶促降解:退化的所有类和它们的前体氨基酸酶multipathway和多步过程(图1)。主要的酶参与单胺神经递质降解的单胺氧化酶(毛),邻苯二酚-O甲基转移酶(COMT), acetylserotoninO甲基转移酶、sulfotransferases负责氧化脱氨基作用,甲基化,分别和硫酸盐化作用的神经递质。遗传多态性的酶已被证明有助于个人间的差异的整体代谢类(19,20.]。类的降解及其前体,当一个通路中断,另一个途径可以部分弥补。例如,当phenylalanine-tyrosine通路被苯丙氨酸羟化酶缺乏症,苯丙氨酸转化为phenylpyruvate,导致苯丙酮尿症(21]。

图1

O O N N 5 -羟色胺,儿茶酚胺的合成和降解。氧化脱氨基作用和甲基化是两个关键的灭活机制单胺神经递质。注意,没有不稳定的甲基,methylation-mediated 5 -羟色胺,儿茶酚胺不能发生退化,即使涉及的甲基转移酶是正常的。1、单胺氧化酶;2、醛脱氢酶;3、醛还原酶;4,acetylserotonin甲基转移酶;5、儿茶酚-甲基转移酶。AADC:芳香L-amino酸脱羧酶;DHMA: 3, 4-dihydroxymandelic酸;DHPG: 3, 4-dihydroxyphenylglycol;DHR: dihydropteridine还原酶;DOPAC: 3, 4-dihydroxyphenylacetic酸;三磷酸鸟苷三磷酸鸟苷;MHPG: 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol;多环芳烃:苯丙氨酸羟化酶;PNMT: phenylethanolamine甲基转移酶;PPAT:苯丙氨酸(组氨酸):丙酮酸氨基转移酶;SNAT: 5 -羟色胺乙酰转移酶;TH, tyrosine-3-hydroxylase;TPH energy, tryptophan-5-hydroxylase;影响:vanillylmandelic酸。

(2)需要甲基硫酸:如图2、甲基硫氨基酸(如蛋氨酸和半胱氨酸)需要身体的解毒和抗氧化活动(图2)。足量的甲基硫酸和甲基化的先决条件——sulfation-mediated monoamine-neurotransmitter失活。因为外源性化学物质的生物转化和单胺神经递质共享相同的池的降解甲基(22和硫酸23),理论上,任何化学物质(如维生素、见下面)使用甲基和/或硫氨基酸的生物转化可以竞争性抑制甲基化和硫酸盐化作用的单胺神经递质。

图2

年代 ₃ 甲基的作用和解毒系统中的硫氨基酸。甲基化,硫酸盐化作用、谷胱甘肽共轭和glutathione-mediated抗氧化防御系统是解毒的主要组件。甲基捐助者的充足供应,主要是甜菜碱和胆碱,是一种甲基化反应的先决条件。谷胱甘肽,由半胱氨酸、谷胱甘肽共轭需要和过氧化氢和羟基自由基的清除,而3′5′-phosphoadenosine -phosphosulfate (PAPS),源自硫氨基酸的代谢,是宇宙的硫酸捐赠者硫酸盐化作用过程。过量的维生素可能扰乱单胺神经递质降解的消耗身体的甲基和硫酸池。1、甲基转移酶;2、谷胱甘肽转移酶;3,第一阶段xenobiotic-metabolizing酶;4、谷胱甘肽氧化酵素;5,谷胱甘肽还原酶;6,sulfotransferases。5-CH四氢呋喃:5-methyltetrahydrofolate;DMG: dimethylglycine;谷胱甘肽:减少谷胱甘肽;GSSG:氧化谷胱甘肽;人民行动党:3′-phosphoadenosine-5′磷;R-OH:醇;ROOH:有机过氧化物(生成自由基);四氢呋喃:tetrahydrofolate。

(3)性别差异在monoamine-neurotransmitter失活:如上所述,单胺神经递质可以灭活通过脱氨基作用,通过甲基化,或硫酸盐化作用。monoamine-neurotransmitter新陈代谢的冗余特性可以弥补封锁其他的途径之一。例如,减少或没有毛的活动导致脱氨基代谢物的生产减少和增加的O甲基化胺代谢物(24,25),而抑制COMT的增加生产3、4-dihydroxyphenylacetic酸(25多巴胺的脱氨基代谢物(图)1)。因此,如果甲基化和硫酸盐化作用不会发生(例如,由于减少甲基和硫酸池通过外源性化学物质)(22,23的失活),单胺神经递质主要取决于毛的活动。重要的是,毛泽东是x连锁的基因编码两个亚型(26),他们的活动是男性比女性低(27,28),这表明性别差异的生物学基础单胺降解。毛活动这样的性别差异也表明,男性可能不能够弥补甲基化的封锁,sulfation-mediated单胺比雌性失活。因此,可想而知,类似水平的外源性化学物质接触可能扰乱单胺神经递质失活的男性比女性。

3所示。维生素对Monoamine-Neurotransmitter代谢的影响

过量的维生素、外源性物质和单胺神经递质,也通过一期和二期的反应,从而可能增加的消费不稳定甲基和硫酸。此外,一些维生素是已知的单胺神经递质合成中发挥作用。例如,维生素B₆是芳香族L-amino酸脱羧酶的辅因子催化5 -羟色胺和多巴胺的形成(图1),而5-methyltetrahydrofolate,活动形式的叶酸,也刺激的合成单胺神经递质(29日]。因此,过量的维生素可以提高水平的单胺神经递质通过争夺相同的生物转化系统或促进合成,或两者兼而有之。的确,有证据显示,高剂量的维生素C减少plasma-conjugated多巴胺和去甲肾上腺素水平竞争硫酸盐化作用[30.),而烟酰胺增加血浆去甲肾上腺素的水平31日)、5 -羟色胺和组胺(32),可能是由于减少methylation-mediated类的退化。维生素B₆补充可以提高新生儿的血液中5 -羟色胺含量33]。有趣的是,伯曼和他的同事们(34)发现,产妇补充维生素B₆过去3到5周的妊娠分娩的产妇血液中5 -羟色胺水平增加,但没有增加脐血血清素水平在新生儿或尿5-hydroxyindoleacetic酸输出,这表明胎盘可能保护胎儿免受过量维生素暴露的风险。虽然对过量的维生素暴露对神经递质代谢的影响在人类婴儿的大脑,来自动物研究的证据表明,一些维生素会影响代谢中枢单胺神经递质。例如,维生素C [35)和维生素B₆(36,37)增加老鼠的大脑中的血清素的水平。最近,泰克和他的同事们(38]发现新生儿维生素A、维生素D治疗具有显著影响成年鼠大脑中单胺神经递质代谢。因此,过量接触维生素可能是一个神经递质代谢紊乱的潜在风险因素。

4所示。过量的维生素毒性

以一个多世纪,许多微量元素的剂量反应曲线非单调,初期增加福利的增加摄入量,其次是增加成本过度成为有毒39]。维生素缺乏和维生素过量导致毒性、神经毒性(包括15,40]。随机试验的荟萃分析抗氧化补充剂初级和二级预防建议补充维生素A和维生素E可能会增加死亡率(41]。补充叶酸(叶酸的合成形式)还发现与死亡率增加有关(42,43]。戴维斯和他的同事们(44]发现血清硫胺素含量高与婴儿猝死综合症(SIDS,和原因不明的婴儿猝死最可能发生2到4个月大的时候),和他们进一步表明,高剂量的硫胺可能导致在兔子和老鼠因呼吸衰竭死亡。此外,有证据表明早期婴儿维生素补充剂与晚年患过敏性疾病的风险增加(45,46]。虽然这些数据不是决定性的,但至少表明过量的维生素可能暴露可能导致严重的健康后果。

之间的关系到目前为止,对早期婴儿暴露在过量的维生素和自闭症,除了最近的一个假设表明过量叶酸可能是孤独症的一个危险因素(47]。有两个之间的关系研究早期维生素老鼠接触和学习发展。发现新生儿维生素A暴露可能导致长期的缺陷在学习48),另一个显示补充烟酸诱导小鼠空间学习障碍(49]。这些观察表明,早期接触过量的维生素可能对神经发育有不利影响。应该指出的是,神经的影响维生素缺乏和维生素过量可能是相似的15]。这样一个相似错误的诊断可能是一个常见原因。例如,SIDS最初建议与硫胺素缺乏症。为了验证这个假说,戴维斯和他的同事们(44]之间的血清硫胺素的水平相比233 SIDS的婴儿和46控制婴儿死于其他原因。出人意料地,他们发现大多数SIDS的婴儿明显高于血清硫胺素的水平。因此,要避免犯错误的诊断,维生素及其代谢产物的水平应该监控。

应该指出,一些代数余子式,虽然不属于维生素,也可能发挥重要作用的合成单胺神经递质。如图1四氢生物蝶呤,合成三磷酸鸟苷、多巴胺和5 -羟色胺的生物合成是一个重要的辅助因子。因此,可想而知,多余的四氢生物蝶呤可以增加monoamine-neurotransmitter水平和可能导致monoamine-related精神疾患。实际上,证据表明,四氢生物蝶呤可能导致优惠含有儿茶酚胺的细胞的死亡,大概是由于多巴胺水平增加(50]。然而,它不太可能,四氢生物蝶呤可能发挥作用在迅速增加孤独症的发病率在过去的几十年里,由于没有证据表明增加的合成四氢生物蝶呤在自闭症患者的早期阶段,或在婴儿食品中四氢生物蝶呤的内容。

5。高维生素曝光和孤独症患病率增加

几十年来,因为它在1943年首次被Kanner [52),自闭症的发病率在美国很低。孤独症患病率在1985年之前公布的研究显示4 - 5每10000名儿童的患病率更广泛的自闭症,大约每10000经典孤独症定义(53]。自1985年以来,已经有较高的自闭症,最大的年度增加发生之间的1987年和1992年同期出生的(14]。在此期间,没有明显的国家环境事件,但与婴儿喂养相关的重大事件。1988年,美国奶粉公司将婴儿喂养的领域从医疗行业的独家监督和有针对性的广告活动的奶粉在公众51]。如果在孤独症患病率的增加公式扮演了一个角色,活动应该是紧随其后的是连续数年的快速增长在自闭症病例。事实上,年度军团的自闭症患病率急剧增加从1987年到1992年生于加利福尼亚(图3)和整个美国14)同时发生的起始婴儿配方奶粉的直接广告。6岁儿童孤独症的发病率从每10000人4.6增加1986年的出生队列19.1每10000人1992年在美国出生队列(14]。此外,有研究表明,过早断奶和次优母乳喂养行为与孤独症的风险增加(54,55]。因此,看来孤独症的风险因素(s)可能会出现在婴儿食品。

图3

13 51 事件与婴儿喂养和自闭症的患病率。数据例孤独症儿童的数量在1980 - 1994年同期出生在加州取自[]。注意,实现1980年的婴儿配方奶粉法案()是紧随其后的是一个自闭症的发病率明显增加,而婴儿配方奶粉的广告向公众,从1988年开始,伴随着快速增加自闭症的发病率。每年的增长最大的军团从1987年到1992年出生的。

在婴儿食品中可能的风险因素,如营养失衡(不足和过度),食品添加剂和污染物,过量接触维生素可能是最常见的和重要的。为了保证安全的公式,美国1980年的婴儿配方奶粉法实现,设定一个下限的维生素的婴儿配方奶粉,但不设置一个上限对于大多数维生素(56]。这使得人们担心,,没有上限,super-fortified公式可以生产(57),可能有直接的毒性作用(58]。事实上,婴儿配方奶粉,尤其是早产儿,通常含有更高水平的维生素。例如,烟酸的含量,叶酸,维生素B₆、硫胺素和维生素C在早产婴儿配方奶粉(见,http://abbottnutrition.com/products/similac-special-care-20-with-iron)是大约20(5000年和250年μg / 100千卡),9(37和4μg / 100千卡),7(250对35μg / 100千卡),6(250和40μg / 100千卡)和4(37和8毫克/ 100千卡)乘以下限值,分别。硫胺素在某些成分制造的水平公式(2160μg / L)被发现人类母乳的20倍左右(平均178μg / L) (44]。除了婴儿配方的补充维生素,维生素在婴幼儿使用是非常普遍的16]。因此,维生素喂养可能增加维生素过量的风险。事实上,许多研究表明,人工喂养的宝宝比人类更高水平的血浆/血清维生素逼真的婴儿(59- - - - - -62年]。菊糖叶酸,叶酸过载的标志,是观察到的血清4-day-old婴儿用公式(63年]。Porcelli和他的同事们(62年]发现几次增加等离子体水平的核黄素和吡哆醇10多倍增加尿中核黄素和吡哆醇浓度非常低出生体重新生儿在早产婴儿配方奶粉。Baeckert和他的同事们(64年]表明,极低出生体重婴儿接受推荐的维生素补充肠外开发的全静脉营养浓度升高血浆核黄素在他们第一次产后一个月100倍浓度的峰值高于基线脐带血浆维生素浓度。此外,有两项研究发现高血浆水平和尿排泄的甲基化代谢物烟酸在自闭症患者65年,66年),这表明烟酸过载,因为多余的烟酸摄入后会迅速退化,但其甲基化代谢物仍再循环(31日,67年]。鉴于过量的维生素可能导致神经毒性中线粒体单胺神经递质代谢紊乱,如前所述,高维生素可能暴露可能发挥作用在自闭症的患病率增加。

6。自闭症的脆弱性的关键窗口

大脑的过度增长已经指出自闭症儿童(68年]。了解大脑的时机扩大在自闭症可能特别有助于识别窗口自闭症的脆弱性。Hazlett和他的同事们(69年)观察到广义脑皮质扩大在自闭症患者在2和4至5岁,但他们发现没有显著差异控制在这个年龄区间的大脑增长率,表明自闭症大脑增大的结果增加了大脑的增长速度在2岁前。最近的一项研究使用扩散张量成像技术显示,大脑有显著差异之间的6个月岁高危婴儿后来患上自闭症和那些不70年),清楚地表明自闭症婴儿期发展随着时间的推移。此外,研究发现,过早断奶和次优母乳喂养实践可能增加自闭症的风险(54,55]。上面的两条线的证据表明,出生后的头几个月,可能是一个自闭症的脆弱性的关键窗口。

目前了解的代谢能力的成熟率表明,人类婴儿大约6个月的年龄一般比成人更敏感的化学毒性由于他们的不成熟的解毒系统(71年]。这表明,新生儿,尤其是早产儿,可能有一个低公差过量的维生素。事实上,现有的证据,虽然有限,但已显示出高水平的一些维生素(硫胺素[之间的联系44)和维生素C (72年])和明显危及生命的事件和SIDS的婴儿。随机对照试验在补充维生素C在早产儿也显示,婴儿死于审判那些随机化前维生素C浓度显著高于存活的婴儿(73年]。从动物研究的证据表明,高接触维生素A [48)和烟酸(49]在早年生活对成年老鼠的行为有负面影响。因此,高维生素喂养在生命的最初几个月可能特别有害。尽管几乎没有信息过量的维生素婴儿脑损伤的作用,众所周知,化学exposure-induced神经损伤可能有各种各样的表现,根据长度和暴露程度(74年]。值得注意的是,早产风险增加有关自闭症和其他神经系统疾病,如认知、视觉和听觉障碍;有相当大的同现的孤独症与其他神经和认知障碍(75年]。因此我们假设孤独症可能是一个化学/ excess-vitamin exposure-induced神经系统后遗症(可能从神经赤字死)在早期阶段。值得注意的是,与代谢功能的成熟和年龄相关的变化喂食物,因果暴露在婴儿期和合成代谢和神经症状可能不再存在。这也许可以解释为什么孤独症是缺乏一致的生物标记。即使血血清素升高,最一致的serotonin-related发现在自闭症,不得在青少年自闭症患者(76年]。

7所示。结论

考虑到(1)高维生素喂养很常见在早期阶段,(2)过量的维生素可能引起神经毒性和打扰monoamine-neurotransmitter新陈代谢,和(3)自闭症通常与单胺神经递质水平异常有关,过量的维生素似乎暴露在早期阶段可能是孤独症的潜在风险因素。还需要进一步的研究来证实这一假说。

承认

这项研究得到了国家自然科学基金会中国(31140036和31140036号)。

引用

1. 自闭症和发育障碍监测网络监测2008年主要调查人员“自闭症患病率disorders-autism和发育障碍监测网络,14个网站,美国,2008年,“MMWR监测总结,卷61,不。3 - 2012页。视图:谷歌学术搜索
2. c . j . McDougle c·a·埃里克森k·a·斯蒂格勒和d·j·波西,“自闭症的病理生理学神经化学。”临床精神病学杂志》补充10卷。66年,9到18,2005页。视图:谷歌学术搜索
3. j·马提瑙,j . Herault大肠小et al .,“含有儿茶酚胺的代谢和自闭症,”发育医学与儿童神经病学,36卷,不。8,688 - 697年,1994页。视图:谷歌学术搜索
4. j . c . Platel Stamboulian,阮,和a . Bordey”神经递质信号在产后神经发生:第一站,“大脑研究评论,卷63,不。1 - 2日,60 - 71、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 汗i和j·e·图“肠道激素:在免疫激活和炎症新兴的角色,”临床和实验免疫学,卷161,不。1,19-27,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. r·施佩尔“5 -羟色胺和胃肠道的临床疾病,”神经药理学,55卷,不。6,1072 - 1080年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. r . Oberbeck“儿茶酚胺:生理免疫调制剂在健康和疾病中,“当前药物化学,13卷,不。17日,第1989 - 1979页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. d . c .丘加尼“5 -羟色胺在自闭症和小儿癫痫病,”精神发育迟缓和发育障碍研究的评论,10卷,不。2、112 - 116年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. a·l·弗雷德里克·g·d·史坦威,“毒品,大脑生物胺的目标和发展中,“发育神经科学没有,卷。31日。1 - 2,7-22,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 布卢姆,y维尔,大肠格拉夫et al .,“饭组成的影响血浆5 -羟色胺和去甲肾上腺素的浓度,”新陈代谢:临床与实验第41卷。。2、137 - 140年,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j . Hallmayer美国克利夫兰,a托雷斯et al .,“基因遗传和共享环境因素在双胞胎自闭症,”普通精神病学文献,卷68,不。11日,第1102 - 1095页,2011年。视图:谷歌学术搜索
12. p . j .兰德里根l . Lambertini l·s·伯恩鲍姆,”一个研究策略,发现自闭症和神经发育障碍的环境原因,“环境健康展望,卷120,不。7,pp. a258-a260, 2012年。视图:谷歌学术搜索
13. l .山谷s . j .锤和n·j·史密斯,“时间趋势在自闭症和麻疹免疫覆盖率在加州,“美国医学协会杂志》上,卷285,不。9日,第1185 - 1183页,2001年。视图:谷歌学术搜索
14. c·j·他·m·d·Falb, j·g·格尼,”国家孤独症患病率趋势从美国特殊教育数据,”儿科,卷115,不。3,pp. e277-e282, 2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. s r·史诺德“维生素神经毒性,”分子神经生物学》第六卷,没有。1,41 - 73,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. d·m·柯蒂斯”婴儿营养补充,“儿科杂志》卷,117年,第2部分,S110-S118, 1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r . Briefel c·汉森·m·k·福克斯,t·诺瓦克和p·齐格勒,“喂养婴幼儿研究:维生素和矿物质补充剂有助于营养充足或过剩在我们婴幼儿?”美国饮食协会杂志》上补充1卷。106年,S52-S65, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. f·j·冈萨雷斯和r·h .土耳其“药物代谢,”古德曼和吉尔曼的药理治疗的基础,页71 - 92,医学出版部门,纽约,纽约,美国第11版,2006年版。视图:谷歌学术搜索
19. j . Volavka r .《图片报》和k·诺兰,“儿茶酚胺和侵略:COMT毛和多态性的角色,”纽约科学院上卷,1036年,第398 - 393页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. r·b·Raftogianis t·c·伍德,r . m .温什波姆“人类苯酚sulfotransferases SULT1A2 SULT1A1遗传多态性,异型酶性质,和人类肝脏genotype-phenotype相关性,”生化药理学,卷。58岁的没有。4、605 - 616年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. n .布劳f . j . Van Spronsen h·l·利维,“苯丙酮尿。”《柳叶刀》,卷376,不。9750年,第1427 - 1417页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. s . s .周y . m .周d·李和y z Lun,“饮食methyl-consuming化合物和代谢综合症,”高血压的研究,34卷,不。12日,第1245 - 1239页,2011年。视图:谷歌学术搜索
23. m·w·h·Coughtrie k . j . Bamforth美国大幅et al .,“硫酸盐化作用的内源性化合物和xenobiotics-interactions和功能在健康和疾病,”Chemico-Biological交互,卷92,不。1 - 3、247 - 256年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j·w·m .贷款人g . Eisenhofer n g·g·m·亚伯et al ., " A和B的特定遗传缺陷单胺氧化酶的同功酶具有不同的神经化学和临床表型,”临床研究杂志,卷97,不。4、1010 - 1019年,1996页。视图:谷歌学术搜索
25. m·冈田克也r . Nakao r . Hosoi et al ., L -的辐射监测(“微量透析可把时程延长$\beta$- - - - - -¹¹C]多巴评估多巴胺代谢:抑制剂的影响氨基酸的酸脱羧酶、单胺氧化酶,儿茶酚-O甲基转移酶在大鼠纹状体透析液”,脑血流量和新陈代谢杂志》上没有,卷。31日。1,第131 - 124页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. n . c .局域网c . Heinzmann A加et al .,“人类单胺氧化酶A和B基因映射到xp11.23和删除norrie患者疾病,”基因组学,4卷,不。4、552 - 559年,1989页。视图:谷歌学术搜索
27. d·s·罗宾逊,j·m·戴维斯,a . Nies c . l . Ravaris和d . Sylwester“关系性和单胺氧化酶活性的人类大脑老化,血浆、血小板,”普通精神病学文献,24卷,不。6,536 - 539年,1971页。视图:谷歌学术搜索
28. m . Harro d . Eensoo大肠Kiive et al .,“血小板单胺氧化酶在健康9 -和瘟疫老孩子:性别的影响,吸烟和青春期,”Neuro-Psychopharmacology和生物精神病学的进展,25卷,不。8,1497 - 1511年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. s·m·斯塔尔,“L-methylfolate:为你的类,维生素,”临床精神病学杂志》,卷69,不。9日,第1353 - 1352页,2008年。视图:谷歌学术搜索
30. j·w·邓恩,l·戴维森和r . Vandongen“抗坏血酸的作用摄取去甲肾上腺素和多巴胺的硫酸盐结合,“英国临床药理学杂志》上,17卷,不。3、356 - 360年,1984页。视图:谷歌学术搜索
31. y z . w . p .太阳,d . Li Lun et al .,“烟酰胺抑制过剩methylation-mediated儿茶酚胺的降解normotensives和高血压药物,”高血压的研究,35卷,不。2、180 - 185年,2012页。视图:谷歌学术搜索
32. y . j .田d·李问:马et al .,“过量的烟酰胺增加血浆5 -羟色胺和组织胺水平。”作为中央研究院,卷65,不。1,33-38,2013页。视图:谷歌学术搜索
33. j·l·伯曼,p .正义,d . y y夏朝,“5 -羟色胺(血清素)在新生儿的新陈代谢,”的《儿科学》杂志上,卷67,不。4、603 - 608年,1965页。视图:谷歌学术搜索
34. j·l·伯曼:“孕产妇摄入吡哆醇对脐带血5 -羟色胺浓度的影响。”儿童疾病档案第41卷。。215年,51号~ 53号1966页。视图:谷歌学术搜索
35. l·李,美国康,h·o·李et al .,“补充维生素E和维生素C的影响在老鼠大脑中乙酰胆碱酯酶活性和神经递质水平莨菪碱处理,痴呆的诱导物,”营养科学和维生素学杂志》上卷,47号5,323 - 328年,2001页。视图:谷歌学术搜索
36. k . Dakshinamurti s·k·沙玛,d . Bonke”B族维生素对绑定属性的影响5 -羟色胺受体在中枢神经系统的老鼠,”Klinische Wochenschrift,卷68,不。2、142 - 145年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. d . Calderon-Guzman j·l·Hernandez-Islas i Espitia-Vazquez et al .,“吡哆醇,不管血清素水平,增加生产5-hydroxytryptophan在老鼠大脑,”档案的医学研究,35卷,不。4、271 - 274年,2004页。视图:谷歌学术搜索
38. k .泰克m . Gyenge A Folyovich, g . Csaba“新生儿维生素A、维生素D治疗对生物胺及其代谢物的浓度在成年老鼠大脑,”激素和代谢研究第41卷。。4、277 - 280年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. d . Raubenheimer k·p·李,s . j .辛普森“伯特兰的规则适用于大量要素吗?”《皇家学会学报B,卷272,不。1579年,第2434 - 2429页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. d . j . Lanska”30章历史方面的主要神经维生素缺乏症:水溶性维生素B,”临床神经病学手册卷,95年,第476 - 445页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. g .格兰•d Nikolova l . l . Gluud r . g . Simonetti和c . Gluud“死亡率随机试验的抗氧化补充剂初级和二级预防:系统回顾和荟萃分析,“美国医学协会杂志》上,卷297,不。8,842 - 857年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m .消退,k h . Bønaa o . Nygard et al .,“癌症发病率和死亡率与叶酸和维生素B12治疗后,“《美国医学协会杂志》上,卷302,不。19日,2119 - 2126年,2009页。视图:谷歌学术搜索
43. n .哈克。奥尔森,j·克里斯滕森et al .,“微量营养素摄入量之间的关系在未来的丹麦人,全因死亡率”食品与营养研究,卷。56岁的第5466条,2012年。视图:谷歌学术搜索
44. r·e·戴维斯、g·c·Icke和j·m·希尔顿“高血清硫胺素和婴儿猝死综合症,”我们共同Chimica学报,卷123,不。3、321 - 328年,1982页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. j·d·米尔纳d·m·斯坦·r·迈克和r . y .月亮,“早期婴儿维生素补充剂与食物过敏和哮喘的风险增加有关,”儿科,卷114,不。1,新,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. e .海波伦Sovio, m . Wjst et al .,“婴儿维生素D补充成年人和过敏的条件:芬兰北部1966年出生队列”纽约科学院上卷,1037年,第95 - 84页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. c . m .胡子,洛杉矶Panser, s . k . Katusic”是过量叶酸自闭症的危险因素?”医学假说,卷77,不。1、15 - 17日,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. t . Kihara给t松尾m .坂本,y Yasuda和t . Tanimura“新生儿维生素A暴露对成年老鼠的行为,”毒理学杂志》的科学,20卷,不。2、93 - 101年,1995页。视图:谷歌学术搜索
49. g . s .年轻,e·l·雅各布森和j·b·柯克兰,“水迷宫性能在雄性老鼠Long-Evans反向影响膳食参考摄入量的烟酸和可能与NAD的水平⁺代谢物cADPR。”营养学杂志》,卷137,不。4、1050 - 1057年,2007页。视图:谷歌学术搜索
50. 郑胜耀崔h·j·s . w . Kim Lee和o .黄,“Dopamine-dependent四氢生物蝶呤的细胞毒性:选择性神经退化的可能机制在帕金森病,”神经化学杂志,卷86,不。1,第152 - 143页,2003。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. f·r·格里尔和r . d .苹果,”医生、公式公司和广告:历史的角度来看,“美国的儿童疾病杂志》上,卷145,不。3、282 - 286年,1991页。视图:谷歌学术搜索
52. Kanner .“自闭症障碍的情感联系。”紧张的孩子,2卷,第250 - 217页,1943年。视图:谷歌学术搜索
53. j·梅里克,坎德尔,m . Morad”austism趋势。”国际青少年医学和健康杂志》上,16卷,不。1,第78 - 75页,2004。视图:谷歌学术搜索
54. y Tanoue和美国官方发展援助”,断奶时间与自闭症的孩子,”自闭症与发育障碍杂志》上,19卷,不。3、425 - 434年,1989页。视图:谷歌学术搜索
55. y . m . Al-Farsi m . m . Al-Sharbati威利et al .,“次优母乳喂养对孤独症的发生的影响:一项病例对照研究中,“营养,28卷,不。2012年7 - 8,pp. e27-e32。视图:谷歌学术搜索
56. 美国国会,“婴幼儿配方奶粉act of 1980),”公法,页96 - 359,美国国会医疗文件的房间,华盛顿特区,1980年美国。视图:谷歌学术搜索
57. d·a·库克,“婴儿配方奶粉的营养水平:技术因素,”营养学杂志》补充12卷。119年,第1778 - 1773页,1989年。视图:谷歌学术搜索
58. b . a .沃顿,“婴儿配方的方法设置最大值,”营养学杂志》补充12卷。119年,第1772 - 1768页,1989年。视图:谷歌学术搜索
59. m·f·a . m . Smith Picciano, r·h·-迪尔岭”叶酸摄入量和血药浓度的婴儿,”一词美国临床营养学杂志》上第41卷。。3、590 - 598年,1985页。视图:谷歌学术搜索
60. r·e·戴维斯·g·c . Icke j·m·希尔顿和e·奥尔”血清维生素b1、维生素b6、维生素b12和叶酸浓度在婴幼儿,”Acta Paediatrica Scandinavica,卷75,不。3、402 - 407年,1986页。视图:谷歌学术搜索
61. k . Heiskanen l . Salmenpera j . Perheentupa和m . a . Siimes”婴儿维生素b - 6地位变化与年龄和配方喂养,”美国临床营养学杂志》上,60卷,不。6,907 - 910年,1994页。视图:谷歌学术搜索
62. p . j . Porcelli e·w·爱德考克,d . DelPaggio l·l·斯威夫特和h·l·格林,“血浆和尿液核黄素和吡哆醇浓度伤美联储very-low-birth-weight新生儿,”儿科胃肠病学杂志和营养,23卷,不。2、141 - 146年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. m·r·斯威尼j .主持人d . g .堰et al .,“叶酸量的证据和新生儿脐带血和血清4-day-old婴儿,”英国营养学杂志》上的,卷94,不。5,727 - 730年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. p . a . Baeckert h·l·格林。弗里茨,D . g . Oelberg和E·w·爱德考克,“维生素浓度极低出生体重婴儿静脉给viatamins脂质乳剂:测量维生素a, D, E和核黄素,”儿科杂志》,卷113,不。6,1057 - 1065年,1988页。视图:谷歌学术搜索
65. i . k . s . Yap m . Angley k . a . Veselkov e .福尔摩斯j . c . Lindon和j·k·尼克尔森,“尿代谢表型出现区别自闭症儿童的兄弟姐妹和年龄组的影响,“蛋白质组研究期刊》的研究,9卷,不。6,2996 - 3004年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. j·b·亚当斯,t . Audhya s McDonough-Means et al .,“营养和代谢状态的自闭症儿童和正常儿童,自闭症协会的严重性,”营养与代谢第三十四条,卷。8日,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. w·p·s . s .周d . Li太阳et al .,“烟酰胺过载可能发挥作用在2型糖尿病的发展,“世界胃肠病学杂志》上,15卷,不。45岁,5674 - 5684年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. h . c . Hazlett m .坡g . Gerig et al .,“磁共振成像和大脑尺寸的头围研究自闭症:出生到2岁,”普通精神病学文献,卷62,不。12日,第1376 - 1366页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. h . c . Hazlett m·d·坡g . Gerig et al .,“早期大脑生长在自闭症与皮质面积的增加在2岁之前,“普通精神病学文献,卷68,不。5,467 - 476年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. j·j·沃尔夫,h·顾g . Gerig et al .,“白质纤维束发展存在的差异从6到24个月的婴儿患有自闭症,”美国精神病学杂志》,卷169,不。6,589 - 600年,2012页。视图:谷歌学术搜索
71. r . Scheuplein g . Charnley和m . Dourson微分灵敏度化学毒性的儿童和成人。一、生物学基础。”监管毒理学和药理学,35卷,不。3、429 - 447年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 答:迪克和r·福特“胆碱能和氧化应激机制在婴儿猝死综合症,”儿科学报》杂志上,国际儿科学杂志》上,卷98,不。11日,第1775 - 1768页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. b . a . Darlow h·巴斯,f·麦吉尔,l·弗莱彻·格雷厄姆和C C . Winterbourn”补充维生素C在早产儿:一个随机对照试验,”儿童疾病档案,卷90,不。2,F117-F122, 2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. a . Miodovnik“环境神经中毒和大脑发育,”西奈山医学杂志》上,卷78,不。1,58 - 77、2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. k·c·k·库班河,t·m·奥谢e . n .奥尔雷德h . Tager-Flusberg d·j·戈尔茨坦和a .立维顿”积极筛选自闭症的修改清单幼儿在极低胎龄新生儿(量表),“儿科杂志》,卷154,不。4、535 - 540年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. j . Croonenberghs l . Delmeire r . Verkerk et al .,“外围的羟色胺和去甲功能的标记在发育期后,白人男性患有自闭症障碍,”神经精神药理学,22卷,不。3、275 - 283年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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