孤独症的神经病理学和动物模型:遗传和环境因素

文摘

自闭症是一种异构行为定义的神经发育障碍。它被定义为标志着社会的存在赤字,特定的语言异常,刻板重复的行为方式。因为行为表型变化的障碍患者中,自闭症谱系障碍已经建立。在本文的第一部分中,我们概述神经病理学的研究发现自闭症后期大脑和小脑视为一个关键的大脑区域在孤独症表型可以发挥的作用。我们回顾研究结果表明可能的环境之间的联系和自闭症包括汞的作用和相关的几种因素。因为两个基因和环境可以改变大脑的结构发展中以不同的方式,这并不令人惊讶,行为和神经病理表型异质性的自闭症谱系障碍。孤独症的最后,我们描述动物模型发生后插入不同的孤独症相关基因和暴露于环境因素,强调这些模型展览autism-like行为和神经病理学。

1。介绍

自闭症是一种复杂的神经发育障碍,多个导致症状的严重程度和一个伟大的范围(1,2]。作为1943年被Kanner,自闭症患者有四个核心特征:(i)在互惠的社会交往障碍,(ii)异常发展语言的使用,(3)重复和仪式化的行为,和(iv)窄范围的利益(3]。这些症状中定义的范围从轻微到严重精神障碍的诊断与统计手册第四版(dsm - iv) [4)(图1)。除了核心特性,自闭症患者经常伴有神经系统疾病如精神发育迟滞、癫痫(5]。自闭症的患病率精神发育迟滞是~ 60%,但在更广泛的自闭症谱系障碍(asd),这个数字接近30% (6]。癫痫一直与自闭症有关虽然癫痫的发生障碍的人数估计在5%到44% (7]。在自闭症(焦虑和情绪障碍很常见8]。还有一个异质性在孤独症的发病。障碍在某些孩子表现在18个月的年龄之前;然而,25% - -40%的自闭症儿童最初证明附近正常发展直到18 - 24个月,当他们回归为自闭症通常的早发性形式的障碍(8]。孤独症的早期发病与回归表型建议不同的神经病理机制。

神经病理学的观察,过去十年出现指向预处理和产后早期大脑发育异常,包括多个区域,包括小脑皮质白质,杏仁核,脑干和大脑皮层。然而,自1980年以来,只有120年后期从自闭症患者的大脑研究[9]。因此,神经病理学的文献既缺乏广度也没有严格的,有几个领域,保持开放的进一步调查。在目前的审查中,我们强调区域的神经病理特征可能发挥重要作用的病理自闭症。

asd构成多样化的症状与多种病因包括遗传易感性和遗传和环境因素之间的相互作用。因为广泛的潜在环境因素导致自闭症,定义良好的动物模型,可以显示核心症状,神经病理学和行为特性对于自闭症研究至关重要。许多研究表明遗传因素在至少一半的情况下发挥作用的自闭症。在同卵双胞胎中,如果一个双胞胎自闭症,超过一半的其他孪生兄弟姐妹也会表现出自闭症10,11]。第一个基因与孤独症相关的更广泛的综合症,包括自闭症症状;与结节性硬化症(TSC1和TSC2)相关的基因和肿瘤抑制基因PTEN与自闭症协会(12]。单基因疾病Rett综合症和脆性X综合征导致刻板重复的手部运动和回归的神经和社交技巧在一些航空公司(13,14]。x染色体突变与基因neuroligin 3和4可以导致自闭症,精神发育迟滞等神经精神症状(15]。的罕见变异contactin-associated蛋白质像2 (CNTNAP2)基因能增加患孤独症的风险(16]。很明显,没有“自闭症基因”。相反,据估计,在350年和400年之间孤独症易感基因存在,和许多与脆性x智力缺陷相关蛋白(FMRP),基于外显子组测序研究的家庭(17]。许多这些突变被认为是新创和概念之前,常发生的线。因此,多个基因变异似乎干扰大脑发育,造成自闭症(18]。

一些孤独症的遗传模型已经开发的老鼠可以提供洞察障碍的根本原因。然而,尽管遗传因素在asd发挥强有力的作用,环境因素如萨力多胺、丙戊酸、硫柳汞,产妇感染和疫苗也可能导致自闭症的发病机制复杂。在目前的审查,我们将研究的神经病理学和神经解剖学asd的遗传和环境因素导致ASD-like神经病理学和基础疾病的动物模型。

2。孤独症的神经病理学

神经病理学研究自闭症报道减少细胞数量和细胞大小的小脑、大脑边缘系统,脑干,皮质、杏仁核和海马。然而,应该注意的是,许多的大脑区域从未被研究过,所以这个列表不应该解释为表明选择性变化发生在这些地区独自在自闭症。表1总结了后期自闭症大脑的神经病理学观察自2003年以来,更新数据之前发表(19]。下面的大脑区域被发现在ASD情况下表现出神经病理学。

2.1。小脑

多个研究发现在后期小脑大脑神经元异常从患有自闭症21,22]。在小脑结构神经成像研究显示减少灰色和白色的问题[23,24]。法特米和他的同事们(23]显示24%的下降意味着浦肯野细胞大小5自闭症患者的大脑。浦肯野细胞是小脑的神经元的输出,它使用抑制性神经递质,伽马氨基丁酸。的两个五自闭症受试者相比,浦肯野细胞大小大于减少50%到5控制情况。贝利和他的同事们(25)报道,浦肯野神经元减少5自闭症病例和7控制情况。这些3演示了一个减少扩散,而2显示更大的减少比小脑蚓体半球,符合发现鲍曼和坎伯26]。相比之下,李和他的同事报道了两例与浦肯野神经元减少,其中一个显示更大的减少比半球(小脑蚓体27]。然而,所有的这些数据都是半定量的,所以在公司的结论可以得出关于小脑和自闭症,无偏定量方法需要应用。在最近的一次stereological研究6 ASD和4控制情况下,减少浦肯野细胞只在3 6 ASD发现病例数(28),表明在神经病理变化数据。同时,用于合成GABA的酶被发现在齿状回神经元减少> 50%(深小脑核)的浦肯野细胞交流5 asd和5正常控制后期的大脑(29日]。

解剖研究提供了有趣的线索关于浦肯野细胞的时间在开发过程中损失。缺乏反应性胶质增生和缺乏空篮子的细胞,通常放入鞘中浦肯野细胞的身体,为减少产前提供了启发性的证据的浦肯野细胞(30.,31日]。这也是缺乏支持的小脑萎缩的叶形线(25]。另一方面,贝利和同事也报道数量增加的伯格曼神经胶质的尸检情况下,除了增加神经胶质原纤维酸性蛋白,它指向一个后期病理学开始。也许浦肯野神经元退化产后期间在某些情况下asd和产前的其他人。

小脑浦肯野细胞的神经退化没有找到在所有从自闭症患者的大脑,但有相当多的证据表明,小脑可以是一个主要的神经病理学的目标。虽然患有自闭症不存在典型的电机小脑功能障碍的迹象,小脑参与许多nonmotor等功能认知、语言、模仿,关注,和心理意象由于其预测nonmotor区域的皮质和边缘系统(20.,21,31日- - - - - -35]。如图2,小脑皮层的项目不仅几个motor-related区域(例如,运动皮层、前运动皮层和前额眼睛字段),但也额叶皮质(例如,地区9和46),它支持认知功能。通常与一个有关自闭症儿童小脑损伤表型,审查的艾伦(21,22]。最后,选择性基因敲除(KO) Tsc1基因在小鼠小脑浦肯野细胞繁殖几个自闭症行为表型(36]。这些动物显示浦肯野细胞功能障碍和随后的变性,伴随着异常的社会互动,重复的行为,和重复的声音。有趣的是,慢性的雷帕霉素治疗,mTOR抑制剂,阻塞的行为和神经病理影响转基因插入在这样的动物。

2.2。大脑边缘系统

除了小脑,边缘系统与自闭症的病理生理学。边缘系统扮演了一个角色在学习、社会功能和情感功能,通常在自闭症的干扰。自闭症大脑边缘系统的神经病理学研究发现降低神经元大小,增加神经元包装密度,和降低复杂性的树突乔木在海马体中,杏仁核,和其他边缘结构43,44]。

2.2.1。杏仁核

杏仁核中扮演一个重要的角色在社会行为的中介,面部和情感识别,增强记忆的情感上的重大事件,奖励值的预测37,45,46]。出于这个原因,它是最彻底的结构研究自闭症。这里,杏仁核经历异常发育时间进程,其中包括一个早熟的扩大,通过后期的童年。很多研究都已经证明了杏仁核的13 - 16%扩大自闭症病例(3 - 5岁)37,46]。舒曼和他的同事们(45)发现,尽管杏仁核增长40% 8到18岁之间的正常男孩,患有自闭症的男孩表现出经济增长的停滞。因此,尽管杏仁核体积显著不同的asd和控制之间的年轻时代,青少年和成人的体积规范化年龄组两组之间因为不同的增长模式。一个重要临床表现的严重程度之间的相关性被发现~ 5岁和扁桃体肿大3岁。最近的研究表明,扁桃体肿大与高焦虑和可怜的社交和沟通能力45,46]。在微观结构层面,舒曼和阿马拉尔37]研究了几个扁桃体subnuclei以及整个原子核的大脑从青少年到年轻的成年人(范围10-44年)。使用stereological方法时,他们发现显著减少14%总在外侧核神经元数量和总杏仁核神经元数量减少12% 9自闭症患者的大脑和10相仿发育正常的控制大脑。Aylward和他的同事们(47)报道,杏仁核体积小得多的自闭症题材和年龄组(基于核磁共振成像研究青少年和成年人。因此,杏仁核的大小和细胞数量在ASD和控制不同,但是差异取决于ASD的时代主题。

2.2.2。海马体

海马在记忆的巩固和检索中起着举足轻重的作用。几项研究已经发现在这个大脑结构异常在ASD。Aylward和他的同事们(47)报道,海马形状在自闭症题材和年龄组明显不同,和舒曼和他的同事们46)发现,患自闭症谱系障碍的孩子一个更大的对海马体积与正常儿童。早些时候,Kemper和鲍曼44包装]报道增加细胞密度和小海马CA1区神经元在所有自闭症病例检查(孤独症与6岁-准确性控制),使用半定量的方法。海马结构的变化如何影响ASD表型尚不清楚。

2.3。大脑皮层

自闭症是一种障碍,显著影响执行功能和高阶集成过程等复杂的社会互动,联想思维,和适当的情绪反应。这使得一些研究者关注与这些功能相关的大脑皮层区域:额叶皮层和梭状回。

2.3.1。额叶皮质

脑成像研究表明,额叶皮层在生命的第一年,特别是它的背外侧和内侧部分,发展不均衡地体积比其他自闭症患者的大脑皮层。之后,从2到9岁,这些大脑皮层区域显示只有10%的体积扩大自闭症儿童与对照组(扩大48%男性/组)48,49]。Courchesne和他的同事们(40]报道更多的神经元(67%)和大脑重量增加(17.6%)在背外侧和内侧前额叶皮层在自闭症和控制儿童(7自闭症;6控制,2−16岁);桑托斯和他的同事们(41]还发现更多的神经元(58%)儿童孤独症与控制(4自闭症;3控制4岁)fronto-insular皮层,和Jacot-Descombes42]观察小锥体神经元大小(18%)Brodmann地区44和45自闭症与控制(8自闭症;8控制4 - 66年)和背外侧前额叶皮层中细胞数量的变化(见表1)。这些Brodmann区域,以及梭状回,(见下文)包含所谓的镜像神经元与模仿,一个行为可能构成沟通和语言的发展,使皮层有趣的改变在这一领域的理论观点。

2.3.2。梭状回

梭状回、颞叶,参与处理。神经病理学研究,使用严格的stereologic方法,报道第三层神经元密度显著减少(13%)和在第三层神经元数量,V, VI(14%),以及降低层锥体细胞体积V和VI (38]。在这项研究中,7个科目自闭症患者(平均年龄= 12年)和10个控件(平均年龄= 30年)进行了分析,以及ASD和对照组之间的年龄差距没有显示结果的一个因素。梭状回已经检查使用PET成像的“活化的小胶质细胞”(R)-PK11195。年轻人有显著提高小胶质激活ASD男性大脑与年龄和IQ-matched控制雄性()。除了梭状回,还有小脑激活增强,前扣带,眶额皮层(50]。

2.4。白质

对asd患者脑白质的研究表明组织的变化,成熟率、和结构完整性51]。扩散张量成像是一种先进的核磁共振成像技术,使测量水的扩散组织为了让纤维跟踪的方向和包装密度估计。评估纤维密度、轴突直径和髓鞘形成阶段,一个参数称为分数各向异性(FA)是测量。在最近的一项研究[舒克拉和他的同事52],结构性变化在足总被观察到在几个皮层区域参与社会认知和信息集成使用26 ASD 9-20岁和24正常发展的参与者。Noriuchi和他的同事们(53]还发现过量小脑蚓部的白质小叶,一个地区闻名的异常细胞结构在高功能自闭症孤独症病例(和7岁的对照组年)。

2.5。皮层棘的密度

Hutsler和张39自闭症)研究了锥体细胞树突棘密度在10和15用经典控制皮质高尔基体的方法。他们观察到一致的证据增加棘的密度在所有层和所有3大脑区域调查。观察最健壮的证据增加密度的第2层BA9(额上),BA7(壁),和BA21(时间),和BA21在第五层。增加脊柱密度在自闭症病例观察到在整个年龄范围调查,从10到46年。有趣的是要注意,高架棘的密度也曾被观察到在脆性X综合征,一个自闭症谱系障碍(54]。作者指出,增加密度层2的定位是有趣,因为与其他层研究,此板不开发刺直到出生后。数据显示,自闭症的解剖病理学可能涉及脊柱异常代或赤字脊柱重组,消除和修剪。这种细胞过程可能导致观察杏仁核和皮质增生的早期发展,这可能是赤字的迹象在皮层和杏仁核的脊柱重组和整合。

因此,古典神经病理学和神经影像学研究报告实证等小脑改变自闭症的浦肯野细胞数量减少。还有一个有趣的早期发育生长的模式,增加细胞包装密度,和较小的边缘皮层和杏仁核神经元大小,其次是通过青春期发育不良,持续。这种异常的发育模式可能是由树突棘的核心赤字重组和整合。总的来说,这些发现表明,早期发育侮辱,由遗传和/或环境因素,可能改变正常的大脑发育在自闭症在这个关键时期社会和认知技能学习。

3所示。孤独症的动物模型

在审查的这个部分,我们将讨论动物模型的孤独症与遗传和环境因素有关。我们关注那些表现出神经病理模型和行为表型与asd和影响免疫系统。表型包括癫痫、焦虑、攻击性行为、肠胃问题,电动机赤字,感觉异常处理和睡眠障碍(见评论(55])。

3.1。遗传因素

六个孤独症相关基因,与x染色体,已确定在自闭症。这些基因脆性X智力缺陷基因(Fmr1) methyl-CpG-binding蛋白质基因2型(MECP2) neuroligin (NLGN) 3和4基因,基因和结节性硬化症(TSC1和TSC2)。此外,突变DLX Reelin,十字,PTEN基因也导致自闭症表型和神经病理学。下面的部分将介绍基因小鼠模型展览autism-like行为、神经病理学、免疫系统的变化。

3.1.1。Fmr1

大约30%的脆性X综合征患儿共享一个自闭症常见的症状,如精神发育迟滞、注意缺陷多动障碍、癫痫(56- - - - - -58]。Fmr1 KO小鼠显示异常的长而薄的树突棘层V锥体神经元在大脑皮层59,60]。这些动物展示积极的社会行为减少面对野生型小鼠的控制,降低了跟踪恐惧条件反射和改变社会互动(59- - - - - -61年]。FMR1 KO小鼠表现出升高皮质脊柱密度所观察到的类似自闭症和脆性X综合征(62年]。

3.1.2。MeCp2

Rett综合症MeCp2基因有关,遗传疾病,目前认为是自闭症。在小鼠模型MeCp2中断,年龄的动物是正常的,直到大约16周(鼠标通常由4周成熟,死在2 - 3年)后,他们表现出增强的焦虑在开放领域,减少鸟巢建筑,和异常的社会互动63年]。恢复MeCp2表达式,在一个条件KO模型中,导致逆转疾病的表型。MeCp2 KO小鼠显示了关于公开的正常发展生命的第一个月,紧随其后的是日益严重的神经系统异常,生活和死亡了大约10周。突变行为表型包括活动减退,seizure-like反应和刻板的前肢运动,身体颤抖,步态共济失调,肢体抱茎的重复的手扭观察一些儿童自闭症谱系障碍(64年,65年]。老鼠但KO GABA ergic神经元内专门展览ASD-like行为,这表明GABA神经元行为异常的一个重要目标(66年]。最近,杨和他的同事们(67年)报道,从儿童辅助t细胞和小鼠MECP2重复干扰素-显示类似的削减γ分泌可能导致部分免疫缺陷状态,暗示免疫系统发挥作用的自闭症。

3.1.3。Neuroligin

NLGN 3和4基因映射到三个位点与自闭症倾向有关,3 q26 Xp22.3,和Xq13分别68年]。突变NLGN 3和4是与自闭症有关,在某些情况下,与精神发育迟滞特性往往与自闭症有关。最近,四个小说在x染色体基因NLGN3同义替换和NLGN4X已报告在日本自闭症谱系障碍(69年),和男性中常见的变异更70年]。Comoletti和他的同事们(68年)发现这些NLGN3和4突变导致的损失neuroligin处理刺激突触的形成。NLGN3 KO小鼠表现出破坏heterosynaptic竞争和摄动metabotropic谷氨酸receptor-dependent突触可塑性,脆性X的一个标志性特征和自闭症71年]。这样的突触连接的变化可能是最常见的,所有患有自闭症的基本特征。

3.1.4。结节性硬化症

结节性硬化症(TSC)是一种遗传性疾病有时与autism-like相关症状的基因突变两种TSC引起多个,良性肿瘤生长在各种组织包括大脑(72年]。TSC autism-like症状的发生率高。小脑在许多儿童异常结节性硬化症(73年,之间存在着正相关的大小小脑病理和自闭症症状74年,75年]。Hamartin薯球蛋白,TSC1和TSC2的蛋白质产物,抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR) [72年]。最近,蔡和他的同事们(36)观察小鼠表达出自闭症行为突变TSC1特别是在小脑浦肯野细胞。在这些老鼠,浦肯野细胞的大小显著增加前死亡。在这增大,细胞发射动作电位明显降低利率。动物表现出autism-like行为障碍等不正常的社会交往,重复性行为和声音。这是一项有趣的研究,因为它表明,孤独症的行为表型发生在小脑选择性变化后输出(即。浦肯野细胞)。

3.1.5。DLX

DLX基因与孤独症有关(76年),规范发展的皮层和纹状体神经元的一个子集。两个连接位点的自闭症,2 q31.1和7 q21.3,分别包含DLX1/2和DLX5/6复合物。Stuhmer和他的同事们(77年)报道,DLX2和5基因突变改变GABA神经元的前脑的发展。如上所述,GABA ergic系统(例如,小脑浦肯野细胞使用神经递质的GABA)可以参与孤独症的神经病理学,和基因突变导致GABA ergic不足也导致autism-like行为(78年),以及癫痫活动往往伴随着asd。

3.1.6。Reelin

Reelin基因位于染色体上,已经与孤独症(79年]。在成年人的大脑,Reelin通常是在gaba ergic神经元中表达的80年]。小脑的重要性又提议是因为Reelin调节gaba ergic小脑浦肯野细胞的树突发芽(81年,82年]。在杂合的Reelin鼠标,有16%的损失三浦肯野细胞由16个月大的老鼠和24%的损失(83年]。此外,观察到的浦肯野细胞损失主要发生在雄性动物雌性幸免,这表明Reelin浦肯野细胞基因发挥其影响性别的方式,反映出男性自闭症的发病率增加。这些老鼠展览让社会任务绩效和逆转之间学习,符合一个autism-like行为表型。

3.1.7。十字的

十字的2 (En2)基因位于染色体7和自闭症有关。老鼠变异En2和自闭症个体显示类似的小脑形态异常(84年]。En2 KO小鼠显示浦肯野细胞的10 - 12%的损失。其他功能之间共享En2 KO小鼠和自闭症患者在深核的数量不足,颗粒,伪劣橄榄神经元(25]。增加神经元包装、小海马和杏仁核神经元子组的异位位置En2 KO小鼠也曾被观察到在自闭症后期的大脑(25,84年]。

3.1.8中。PTEN

PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10)染色体上遗传突变被发现在一个小的子集孩子被诊断为自闭症伴随巨头。显然第一个研究PTEN基因突变与自闭症研究PTEN基因在18个自闭症患者和巨头,发现3个人(17%)进行遗传突变(85年]。小鼠与PTEN损失,仅限于postmitotic海马和皮层的神经元表现出神经元极性和巨头的损失(86年,87年]。突变小鼠表现出行为异常让人想起某些孤独症的临床特征,如焦虑,减少社会利益和癫痫发作。这些缺陷被雷帕霉素治疗逆转,暗示mTOR通路下游PTEN作为重要的神经和行为表型。PTEN还参与树突棘修剪(88年),所以损失函数通过PTEN突变可能损害正常的突触可塑性和有助于增加脊柱密度中观察到后期ASD的大脑。

在审查中,动物模型使用基因目标识别从人类孤独症的研究提供了证据表明支持小脑的参与,更具体地说,gaba ergic神经传递的病理生理学紊乱。这些gaba ergic变化可能代表患者行为的最后共同通路。这种可能性来自于研究证据表明autism-like行为与可拆卸的non-GABAergic Scn1a等产品可以通过改变GABA获救神经传递(78年]。还值得注意的是多个基因的参与,似乎影响突触可塑性的方式可能导致强调数量的刺,观察到在自闭症。随着孤独症的神经病理学变得更好的描述,这些动物模型将成为更重要的在选择细胞通路,可以有针对性的治疗或预防。

3.2。环境因素

环境因素可能导致发育障碍已经在动物模型研究,观察到影响大脑发育,在中枢神经系统神经病理学扮演一个角色。

3.2.1之上。萨力多胺和丙戊酸

萨力多胺,一个孕妇止吐药使用1957年和1962年之间被证明与自闭症的发病率显著增加,在他们的后代89年]。一些报告有自闭症与5 -羟色胺90年,91年),在老鼠,萨力多胺暴露在一天胚胎9 (E9)导致增加等离子体,海马和额叶皮质5 -羟色胺。异常的发展在这个动物模型血清素系统牵连到代理改变孤独症5 -羟色胺在早期发展可能的环境因素。环境代理与孤独症,丙戊酸(VPA)研究最广泛。VPA是抗惊厥的心境稳定药物,主要用于治疗癫痫和难治性抑郁症。萨力多胺,VPA暴露在E9导致鼠标hyperserotonemia海马体,额叶皮质和小脑92年]。VPA增强DNA脱甲基,这种机制可能有助于扭转甲基化在癫痫症和抑郁症,它可能会干扰大脑正常发育所必需的甲基化过程。女性在怀孕早期服用VPA的后代有自闭症的风险增加93年]。怀孕的老鼠的后代给VPA显示小脑浦肯野细胞,减少小脑体积减少11% (31%)。此外,劣质橄榄油神经元的数量,提供输入浦肯野细胞,也显著降低(9%)(94年]。

3.2.2。汞

甲基汞暴露在儿童时期与神经心理异常相关联的语言,关注,和记忆95年- - - - - -97年]。DiCicco布鲁姆和合作者报道,急性甲基汞暴露在开发过程中抒发海马细胞死亡,在神经发生减少,赤字严重的学习(95年]。单一注射甲基汞在7-day-old老鼠导致海马体积的减少(21%)和细胞数量两周后,尤其是在颗粒细胞层(16%)和门(50%)的齿状回。在人类,这样的接触水平可以来自吃鲸脂,如人的法罗群岛,或生活在一个由汞污染的环境中。

硫柳汞是汞的有机化合物(有机汞)。自1930年代以来它已广泛应用作为防腐剂在许多生物和药物产品,包括许多疫苗,防止微生物污染。硫柳汞含有乙基汞,一些家长怀疑与神经发育不良的结果,包括自闭症(98年]。接触thimerosal-containing疫苗之间的联系和发展结果自1999年以来一直争论当美国食品和药物管理局确定的孩子接受了多个thimerosal-containing疫苗在年轻的时候的风险超过了美国环境保护署的甲基汞的安全限制99年]。一些流行病学研究试图确定是否含硫柳汞导致神经发育障碍的儿童疫苗包括自闭症;然而,重要的和不重要的协会已报告(99年- - - - - -101年]。

据报道之间的关系在几个研究thimerosal-containing疫苗和抽搐。汤普森和他的同事们(99年]研究之间的关系的收据thimerosal-containing疫苗和免疫球蛋白在生命早期在7 - 10岁的儿童神经心理的结果。数据包括1047名儿童和他们的生物学母亲的评价与24神经心理测试。唯一显著的变量是抽搐,孩子被暴露于高剂量的硫柳汞更有可能表现出抽搐。在后续研究Barile和同事(102年),检查数据的一个子集检查汤普森和他的同事们(99年),他们发现了一个重要的硫柳汞的剂量之间的联系和抽搐,但只在男孩。他们没有发现统计学意义之间的联系从疫苗硫柳汞暴露的早期生活和六7神经心理结构。两个额外的研究也发现了一个抽搐和硫柳汞暴露之间的关系(103年,104年]。Tozzi及其同事的一项研究[105年)没有发现硫柳汞的剂量之间的关系和抽搐,但确实发现硫柳汞暴露之间的关系和手指敲击分数和波士顿命名测试的得分越低的女孩。

3.2.3。父系和母系的因素

大型流行病学研究使用丹麦医疗登记最近表明,产妇感染是自闭症的风险因素的后代。考试10000自闭症病例发现一个重大协会孕产妇病毒感染在怀孕的前三个106年]。为了测试这个协会的动物,啮齿动物暴露在母体的免疫激活polyinosine:胞嘧啶(多聚肌苷酸)107年- - - - - -109年]。当在胚胎9.5天,组织学显示的后代和行为异常,像自闭症。行为,这些啮齿动物表现出沟通差异,社交能力下降,并增加重复刻板的行为和出生时大脑尺寸更小,其次是巨脑在成年。对大脑神经病理学,母体感染的老鼠的后代表现出显著减少(7%;浦肯野细胞,但只有在小叶七世。这些数据非常类似于自闭症行为和神经病理表型。

在最近的一项研究中,香港和他的同事们(110年]发现,年长的男性的精子含有更多的精子与年轻人相比,DNA突变,这些突变通常发现在自闭症的后代。因此父亲的年龄似乎是自闭症等疾病的危险因素。孤独症与母亲的年龄也观察到,但似乎效果增强的父亲。

母亲的病毒感染可以引起免疫系统的改变在这两个母亲和胎儿,这可能导致长期的表观遗传变化的后代(111年]。在开发过程中免疫侮辱的时机可能是异质性的来源在asd的表型观察(见图3)。例如,(我)萨力多胺/ VPA治疗雄性老鼠表现出降低胸腺等免疫改变重量,降低脾细胞增殖反应促有丝分裂的刺激,和降低干扰素(IFN)γ/ il - 10比值在腹膜巨噬细胞112年]。雌性老鼠在这项研究中没有表现出的许多行为和免疫学变化,表明性别对一些环境因素的反应。男性的夸张的免疫反应可能导致2:1的比例男女对asd诊断。(2)病毒感染后,免疫反应导致生产各种细胞因子,如白细胞介素(IL) 1、2和6类,如5 -羟色胺的释放影响海马体和其他大脑区域(113年]。(3)产妇感染改变了外围的免疫系统,在胎儿发育产生的。产妇感染会导致高水平的细胞因子和趋化因子包括interleukin-1β(IL -β)、il - 6、引发和IL-12p40与自闭症儿童的等离子体,这样的增加与更多的沟通障碍和异常行为(114年]。啮齿动物感染的母亲的后代给保利(我:C)展览ASD-like行为和神经病理异常如上所述107年- - - - - -109年,114年]。(iv)硫柳汞的剂量低至20 ppb影响老鼠的免疫系统通过改变树突状细胞(即。,cells that initiate primary immune responses) which in turn activate T-cells causing the abnormal secretion of interleukin-6 (IL-6) [115年]。因此,环境影响在和后怀孕会影响免疫系统和神经系统发展中扮演一个角色在生产神经发育障碍包括asd。

4所示。结论和未来的角度

随着自闭症的发病率在美国,最重要的是理解在我们的基因和环境发生的变化,可能导致这些障碍。自闭症可能某个时候开始之前或出生后影响免疫系统和大脑发育。因为环境的侮辱可以发生在不同的时间在开发期间,asd的神经和行为表型的变异并不出人意料。患有自闭症的人的大脑变化研究在不到150人的大脑(见表1总结研究从2003年到2012年)。这些研究大多采用半定量的方法与小样本大小来分析细胞数量和细胞大小;因此,这是不可能发现。然而,小脑自闭症研究已成为一个地区的兴趣因为集中从人类死后的研究发现,人类神经影像学研究和动物模型。调查结果包括(i)浦肯野细胞数量的减少,gaba ergic输出神经元的小脑116年];(2)小脑通常是小儿童自闭症谱系障碍(21,22];(3)结节性硬化症导致自闭症与块茎的小脑(75年];及(iv)一项动物研究,TSC1突变选择性地插入鼠标浦肯野细胞导致神经退化的神经元伴随着一个自闭症行为表型(36]。证据似乎支持小脑功能障碍,更具体地说,小脑GABA障碍孤独症表型作为一个贡献者。临床上,对dentato-thalamo-frontal电路的功能障碍可能是自闭症的一个关键元素的一个分组人口。

未来的研究将需要检查大脑神经病理学尸检的细节从自闭症患者的大脑,特别是在病人展览非常均匀的自闭症行为表型在那些没有癫痫或精神发育迟滞。这样的研究应当更一致的神经病理特征比迄今没有观察到异构ASD患者表型。这些研究,才有可能当更多后期组织可用患有自闭症和同龄正常发育的控制。小说在活的有机体内脑成像技术可以早于后期组织,和这些技术可能让新信息asd的神经病理学基础。

有趣的是,几个人类的基因识别自闭症基因研究产生有益的转基因动物模型的障碍(见图3)。许多动物模型展览autism-like行为异常和出自闭症神经病理学。例如,小脑的变化,皮质和海马体与改变ASD-related转基因动物中观察到的基因。此外,一些异常涉及GABA-containing神经元,mTOR-signaling通路,免疫系统。

环境也会导致大脑发育的变化,在研究使用萨力多胺,丙戊酸,和病毒感染,以及一些父系和母系的因素。汞毒性从鱼消费与神经发育异常,和疫苗防腐剂的硫柳汞含有氯化乙基asd被建议作为一个可能的原因。然而,一些流行病学研究到目前为止还没有找到一个硫柳汞和自闭症之间的联系。他们找到了一个链接,然而,在硫柳汞和抽搐104年,105年]。因为一些研究表明抽搐和小脑之间的关系(117年,118年],thimerosal-containing疫苗可能在这种行为中扮演一个角色而不是自闭症本身。

因此,异质性在ASD神经病理学和行为可能是由于多个基因和环境因素改变组gaba ergic神经元在大脑的不同区域(例如,小脑皮层和/或边缘系统)。在asd的遗传和商品征收环境相关动物模型,有相应的行为异常涉及感官处理,癫痫易感性、焦虑行为,和运动异常。了解这些影响自闭症谱系障碍适应不同的子组,与特定的表型,将使更广泛的理解障碍的原因,并提供洞察特定治疗。

确认

研究支持从约翰逊承认儿童健康与发展中心,西蒙斯基金会自闭症研究倡议,从国防部和国会办公室指导医学研究项目(CDMRP)孤独症研究项目想法开发奖(AR110172)。

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