Methylcobalamin和叶酸治疗的有效性与自闭症儿童适应行为与谷胱甘肽氧化还原状态

文摘

治疗针对自闭症儿童代谢异常是有限的。之前我们报道,营养治疗显著提高谷胱甘肽代谢与自闭症儿童。在这项研究中,我们评估的变化适应性行为在这个队列和确定这些变化是否与谷胱甘肽代谢的变化。37个孩子被诊断为自闭症,谷胱甘肽和甲基化异常代谢每周服用两次75µg /公斤methylcobalamin和每天两次400µg知道叶酸为3个月。文兰适应行为量表(还有vab)及谷胱甘肽氧化还原代谢产物测定基线和治疗周期的结束。在治疗期间,所有还有vab分量表与平均效应值为0.59,显著提高,平均7.7个月的改善技能。更大提高谷胱甘肽氧化还原状态与更大的表达沟通,改善个人和家庭日常生活技能和人际关系,play-leisure,应对社交技巧。年龄,性别,和历史的回归并不影响治疗的反应。重大的行为观察和改善这些改进谷胱甘肽氧化还原状态之间的关系表明,营养干预针对氧化还原代谢可能一些自闭症儿童受益。

1。介绍

自闭症是一种神经发育障碍的特点是显著障碍互惠的社会互动和沟通以及限制利益和重复的行为。估计有88的人在美国是影响自闭症谱系障碍(ASD) [1]。尽管一些遗传综合征与自闭症有关,所有这些遗传综合征在一起只占少数的自闭症案例(2]。其他小说研究领域集中在系统性生理异常,如线粒体功能障碍(3,4),氧化应激(5- - - - - -7),和炎症/免疫失调[8- - - - - -10]。这些小说的研究领域有大幅增长在过去的十年里11]。这些新兴领域的研究提供了一种新的多样化的机制的理解在ASD和促进了认为自闭症是由几个子组或表型(12]。

了多方面的证据支持的概念ASD表型与氧化还原和甲基化代谢异常。我们报告两病例对照研究氧化还原和甲基化代谢被诊断为自闭症儿童的异常而影响控制儿童(6,13]。简而言之,等离子体的平均比率S-adenosyl蛋氨酸(SAM) S-adenosyl同型半胱氨酸(SAH),反映了细胞的甲基化能力,明显降低。同时,免费的平均浓度减少谷胱甘肽(GSH),主要的细胞内抗氧化和解毒机制,也显著减少二硫化和氧化形式的谷胱甘肽(GSSG)显著增加。这种不平衡比氧化谷胱甘肽在减少导致患病率减少谷胱甘肽(GSSG氧化还原率,索引称为谷胱甘肽氧化还原状态。几个前体的低甲基化和合成谷胱甘肽也自闭症儿童建议生产甲基化及谷胱甘肽的不足代谢物,至少在一个自闭症孩子的子群。此外,我们还证明了谷胱甘肽是胞质显著降低、分离线粒体lymphoblastoid细胞系和新鲜的外周血单核细胞来源于儿童自闭症(广告)14,15]。

提供必要的细胞内的谷胱甘肽减少环境所需的正常免疫功能,解毒能力,redox-sensitive酶活性和膜氧化还原信号(16- - - - - -20.]。氧化应激时抗氧化防御机制无法抗衡活性氧产生内源性氧化代谢或从prooxidant环境暴露。认为谷胱甘肽代谢异常与氧化细胞损伤是一致的与我们实验室的研究表明氧化损伤的增加蛋白质和DNA在外周血单核细胞和后期大脑源自自闭症个体(15,21]。最近的一些评论和研究也支持这一假说,氧化还原平衡和氧化应激自闭症病理生理学(可能是一个因素6,22]。

这些发现有特殊的临床相关性自氧化还原代谢异常可能适合的治疗。谷胱甘肽是一种半胱氨酸三肽、甘氨酸和谷氨酸合成新创在所有的细胞。谷胱甘肽合成是紧密相连的甲基化的新陈代谢,它源于半胱氨酸前体。甲基化与谷胱甘肽代谢异常已被证明是在患有自闭症的孩子,也因为异常甲基化代谢所需的前体将导致损耗的谷胱甘肽生产,之前我们进行了一个开放的干预试验,有针对性的为甲基化代谢代数余子式和谷胱甘肽代谢提供。具体地说,在我们之前的研究中,我们确定谷胱甘肽氧化还原状态的三个月的干预可以改善皮下注射methylcobalamin和口服叶酸在儿童广告和代谢异常甲基化与谷胱甘肽代谢的证据23]。虽然我们测量适应性行为使用葡萄地适应行为量表(还有vab)试验过程中,这种行为数据没有被报道。我们现在沟通的变化报告,日常生活和社交技能领域的还有vab为期三个月的干预以及调查是否提高谷胱甘肽氧化还原状态有关的任何变化还有vab行为分数。

2。方法和材料

2.1。参与者

48儿童广告是在一个开放式试验测试三个月治疗是否methylcobalamin甲基维生素B12和叶酸将提高谷胱甘肽合成以及适应性行为。入选标准是一个诊断的广告定义的精神疾病诊断与统计手册第四版(dsm - iv)标准(299.0)和儿童孤独症评定量表(汽车)评分大于30。排除标准包括阿斯伯格症、广泛性发育障碍另有规定(PDD-NOS),遗传疾病,癫痫,严重的胃肠道症状,最近感染,和/或当前使用高剂量维生素或矿物质补充剂(即。,以上建议每日津贴)。代谢和行为的评估进行了基线和最后三个月的干预。护士每两周联系了每一个家庭,确保合规和监控不利影响。

图1提供了一个流程图的病人满足标准中,可能会出现在这项研究。为了确定氧化还原代谢异常与干预可以改善,我们选择了谷胱甘肽氧化还原状态和异常甲基化能力的孩子进入学习。正常的谷胱甘肽氧化还原状态和甲基化能力被定义为测量这些代谢物在正常控制孩子。六十五个自闭症儿童满足入选标准和最初筛查代谢异常甲基化能力的证据(SAM / SAH < 3.0)及谷胱甘肽氧化还原代谢(GSH / GSSG < 6.0)。其中,48例(75%)孩子们发现异常甲基化能力和谷胱甘肽氧化还原代谢,因此会议代谢资格包容。剩下的17个(25%)被排除在外,因为他们的基线代谢剖面是在正常范围内。四个孩子辍学在研究和另外四个孩子都失访。这项研究的两个孩子辍学,因为父母不舒服给methylcobalamin注射和两个孩子辍学因为多动症和减少睡眠。失访的四个,每个试图联系的家庭,但他们要么没有响应该请求或搬离了那个地区,不能换取随访。剩余的40个孩子完成了研究的三个父母没有完成第二个行为评价,离开37个孩子完成干预和行为评估。 Characteristics of the children that completed the study are given in Table1。副作用最小,偶尔多动症的报道,总结在我们之前的研究(23下面。所有的父母都签署了知情同意制度审查委员会批准的阿肯色大学的医学科学。

2.2。干预

Methylcobalamin提供无菌注射液体从霍普韦尔合成药业(霍普韦尔,NJ)。配备了一个结核菌素注射器75年31英寸计针肾上腺素了μ克/公斤methylcobalamin并根据每个孩子准备单独的重量。演示和说明的无菌皮下注射methylcobalamin在臀部的脂肪组织给所有的父母。父母被要求给methylcobalamin每3个月的第三天。叶酸(400μg)获得自定义复合(小石城,AR)是每天两次口服药物粉末混合着一种方便食品。

methylcobalamin皮下注射给药途径的选择根据初步的观察,它导致提高演讲和认知13)和蛋氨酸合成酶的潜在支持活动的条件下氧化应激通过代替氧化活性形式的辅酶B12(玉米(II))。叶酸(5-formyltetrahydrofolate)被选中的事实被吸收的代谢物polyglutamated迅速减少,更容易获得比folate-dependent反应合成维生素叶酸。在我们之前的研究中,我们证明了这种治疗显著提高谷胱甘肽和GSSG浓度和谷胱甘肽氧化还原状态(即。,GSH / GSSG比率)23]。

2.3。谷胱甘肽测量

空腹血样收集到EDTA-Vacutainer管和立即冷冻离心法冰之前在4000 g×10分钟4°C。防止代谢物互变现象,冰冷的样本离心机在15分钟内血液采集和等离子体储存在−80°C到高压液相色谱量化后2周内收到。细节的方法为高压液相色谱电化学检测和代谢物定量描述之前(24,25]。

2.4。行为评估

还有vab(第1版)是一个验证家长面谈,提供了数值分数域自适应功能的通信、社会化和日常生活能力,这已被证明有良好的信度和效度(26]。九个分量表代表这三个领域,特别是接受,表达,沟通和写作,个人,家庭,和社区日常生活技能,和人际关系,play-leisure和应对技能。统计分析中使用的原始分数虽然年龄相当于分数是用来说明行为发展变化的大小在治疗期间和域扩展的分数作为参与者的比较提供了样本。生高,年龄相当,按比例缩小的分数代表更好的性能在这些措施。还有vab是由一名受过专门培训过的护士在基线再次访问和治疗期结束。

2.5。统计数据

Mixed-effects回归模型进行了通过SAS 9.3版本(卡里、数控)“glmmix”过程27]。统计分析中使用的原始分数代表行为干预期间的变化。类似的方法被用在我们最近的研究的影响sapropterin孤独症患儿的治疗(28]。原始分数使用由于原始分数转换成比例分数不是统计学上有效遵循适应性行为的变化尤其是检查缓和效应生物标志物的变化行为,特别是当对照组没有引用。例如,许多自闭症儿童有缓慢或停滞发展,所以他们的发展也许不会改变在一个典型的三个月的时间间隔。干预,他们的发展可能接近一个正常的孩子。然而,儿童的发展变化在三个月内速度等于正常的孩子会有一个稳定不变的比例分数。因此,在这种情况下,按比例缩小的分数似乎反映不发展获治疗期间即使孩子正在发展收益。自零假设是没有改变在治疗期间,一个不变的比例分数不会显著,尽管它会显示发展进步。

第一个统计模型包括一个线性时间对原始分数的影响。一个随机拦截被用来占每个症状水平。双尾α为0.05是用于分析。在这些初始模型,我们测试了年龄,性别,和/或回归的历史影响测量结果的变化。为了说明我们提供科恩的影响的相对实力影响大小为每个显著改变的结果变量。接下来,我们确定基准和/或谷胱甘肽氧化还原状态的变化(即。,the free reduced-to-oxidized glutathione ratio) moderated changes in the outcome variables. The glutathione redox status was investigated because it significantly changed with treatment in our previous study [23]。我们没有调查其他代谢物多个统计测试的缓和效果会增加我们的I型错误率。我们进行了两组分析;一个检查的缓和效果总谷胱甘肽氧化还原状态,另一个研究谷胱甘肽氧化还原状态的变化的调节作用在治疗期间。前进行了分析确定谷胱甘肽氧化还原状态一般还有vab分数有关,而后者进行分析以确定谷胱甘肽的变化状态有关的变化还有vab在治疗期间的成绩。年龄,性别,和/或回归因素纳入分析研究谷胱甘肽的调节效应,如果他们重要的初始模型。

3所示。结果

3.1。行为改变干预期

还有vab是用于检查的影响与自闭症相关的核心行为干预措施。还有vab分量表的变化与治疗不受性别、年龄、或历史的回归,无论是性别还是回归与整体的历史还有vab子量表的分数。年龄显著相关整体的原始分数为所有分量表,除了人际关系和应对技能。

显著增加被发现在所有还有vab子量表分数,包括接受(),表达()和写()沟通技巧,个人()、国内()和社区()日常生活技能和人际关系(),play-leisure ()和应对()社交技巧。

为了说明变化的大小与干预,发展表2和图2现在所有分量表的平均年龄相当于之前和之后的干预。表2还演示了年龄的变化等效的干预包括置信区间。从这个表明显,许多分量表,特别是那些大的尺度效应,证明巨大收益的3个月的干预。尤其如此,之间的通信领域,技能提高6.0和8.3个月,平均之间和社会技能领域,提高5.4和12.0个月,平均在三个月内。

基线预处理个人分数域和整体复合还有vab(意思是(SD):沟通65.4 (13.0);日常生活技能66.4 (13.4);社交技巧67.3 (9.3);自适应行为综合66.1(9.3))被发现在先前发表的范围还有vab分数与自闭症儿童(15,29日]。干预后所有单个域和整体的复合还有vab显著增加(沟通意味着(SD): 72.1 (15.7);日常生活技能76.0 (18.0);社交技巧75.6 (16.5);自适应行为综合73.8 (17.4))。

3.2。行为与谷胱甘肽氧化还原状态之间的关系

总谷胱甘肽氧化还原状态不是还有vab相关分量表,表明整体发展似乎并未与总谷胱甘肽氧化还原状态。为了确定是否还有vab分量表的变化与谷胱甘肽氧化还原状态的变化,我们检查了谷胱甘肽氧化还原状态是否主持还有vab分量表的变化。我们发现谷胱甘肽氧化还原状态慢化表达沟通(),个人()和国内()日常生活技能和人际关系(),play-leisure ()和应对()社会技能,这样更增加谷胱甘肽氧化还原状态(即。,greater improvement in glutathione) was associated with a greater improvement in VABS subscale scores (see Figure3)。

3.3。的不利影响

表中概述的不利影响利率3。的44个孩子开始这项研究,没有失访,72%没有治疗的副作用。的四个孩子辍学研究的两个孩子(5%)退出,因为父母不舒服给methylcobalamin注射和两个孩子(5%)辍学因为多动症和减少睡眠。4家庭的报道多动,但没有退出研究,多动解决与叶酸剂量减少到400μ每天g。

4所示。讨论

这种干预试验进行确定组成的营养干预治疗代谢前体蛋氨酸和谷胱甘肽合成将在儿童广告改善自闭症的症状。孩子满足入选标准最初筛查代谢异常甲基化能力的证据,谷胱甘肽氧化还原状态视为潜在的受益于干预。我们的目标是确定营养支持与前兆异常代谢途径可能导致改善自闭症行为以还有vab有关。总体而言,显著改善指出的所有分量表上还有vab在3个月的干预。此外,改进几个还有vab分量表,包括那些有关沟通和社交技巧,与谷胱甘肽氧化还原状态的改善。总的来说,这项研究提供了初步证据表明,有针对性的营养支持在儿童广告在谷胱甘肽代谢异常和甲基化途径可能与某些行为的改善与自闭症有关,至少在儿童广告的一个子集。此外,低利率的不利影响methylcobalamin和叶酸治疗表明,这些补充剂是安全的,需要进一步研究作为干预。

4.1。与干预行为的改进

的简单和安全的营养干预methylcobalamin和叶酸导致显著增加还有vab分数为所有领域,包括日常生活、社会、和沟通能力,平均效应值为0.59,在大中型范围。事实上,即使是最小的影响大小(国内日常生活技能,)是在中范围和最大的效果(语言表达能力,)是在很大的范围内。当考虑年龄的变化等效技能在治疗期间,发现技能提高平均7.7个月三个月的治疗期,区间的低端是平均获得2.0个月社区日常生活技能的高端范围被平均获得12.0个月改进play-leisure技能。然而,当我们考察的总体变化比例得分在三个月的治疗期,我们发现,平均而言,个体的比例分数域和自适应行为综合的治疗仍远低于正常儿童的平均水平。事实上,这些分数,平均来说,在正常范围的低端。因此,虽然显著提高,行为评分在治疗后,平均而言,在低端的正常和很多孩子在正常范围内。这表明进一步的治疗可能需要通过持续促进持续改善营养治疗代谢前体在长时间段,强化行为和教育治疗,或两者兼而有之。

4.2。代谢和行为变化之间的关系

谷胱甘肽氧化还原状态的变化与治疗,但不是基线谷胱甘肽氧化还原状态治疗之前,被发现在几个还有vab分量表与改进,包括所有分量表的社交技能领域,两三个分量表的日常生活技能领域,通信领域的一个分量表。有趣的是,很多的还有vab分量表与谷胱甘肽氧化还原状态也分量表展示了大尺度效应和更大的年龄相当于收益(例如,个人日常生活技能和play-leisure和应对社交技能)。这表明行为中观察到的明显变化这些特殊分量表不仅仅是由于安慰剂效应和可能确实与谷胱甘肽氧化还原状态的改善三个月的治疗期,尽管我们将不得不等待双盲安慰剂对照研究来验证这些发现。缺乏谷胱甘肽氧化还原状态和整体之间的关系还有vab成绩最有可能反映了较低的儿童的预选谷胱甘肽氧化还原状态,从而减少整个范围的谷胱甘肽氧化还原状态。

在我们之前的研究中,我们证明了这个非盲干预显著提高谷胱甘肽代谢的代谢产物,包括免费的谷胱甘肽和GSSG浓度和总谷胱甘肽氧化还原状态(即。,GSH / GSSG比率)23]。然而,尽管这种改进,和免费的谷胱甘肽浓度和总谷胱甘肽氧化还原状态仍显著低于控制的同龄儿童。此外,蛋氨酸,萨姆和SAH浓度没有显著改变干预尽管methylcobalamin和叶酸提供甲基蛋氨酸周期。的治疗有所改善,但没有规范化蛋氨酸,山姆和谷胱甘肽浓度可能反映了正在进行的代谢不完全补偿解决氧化应激。因此,继续prooxidant条件可以促进谷胱甘肽合成蛋氨酸转甲基作用的代谢优先为代价。methylcobalamin和叶酸治疗似乎已经救出了谷胱甘肽合成在这群孩子,尽管不完全,转甲基作用的新陈代谢。考虑到相关的一些行为的改进提高谷胱甘肽的地位,可能是长期治疗或治疗,包括额外的前兆或methylcobalamin,在高剂量叶酸可能导致额外的行为改进。例如,最近的一项研究表明,高剂量叶酸了潜在的孤独症患儿的疗效[30.),另一个双盲安慰剂对照研究表明,n -乙酰半胱氨酸常谷胱甘肽前体,导致减少易怒和改善社会功能(31日]。然而,这些提到的研究氧化还原代谢测量以确定是否观察到的行为效果与氧化还原代谢的变化。需要进一步的研究来确定最优的组合前体治疗ASD患儿的氧化还原异常。

4.3。小说在孤独症谱系障碍干预措施的使用

我们的研究结果是一致的(小31日,32和更大的33)随机对照试验和大型案例系列(30.]表明自闭症儿童营养干预这一目标氧化应激与核心自闭症症状的改善(30.,31日),睡眠和胃肠道症状(32),多动,发脾气时和父母的印象一般功能(33]。除了methylcobalamin和叶酸治疗用于这项研究[23),氧化还原代谢的有益作用的营养治疗ASD患儿已经被记载在一份随机对照试验(33和一个横断面研究34]。这样的研究表明谷胱甘肽代谢可以提高了维生素和矿物质(33)和抗氧化剂,辅酶Q10和维生素B补充剂(34),和sapropterin治疗(28]。因此,尽管有证据表明改善氧化还原代谢和营养治疗自闭症孤独症患儿症状和行为,没有专门设立治疗纠正氧化还原孤独症患儿的异常和营养治疗的证据效力解决氧化应激在核心和ASD相关行为是初步的。显然需要更多的研究来阐明营养治疗的潜在益处ASD患儿。

营养治疗用于这项研究被认为是,被一些,补充和替代医学(CAM)治疗35]。然而,CAM治疗指的是更广泛的各种各样的治疗,包括nonnutritional治疗,如针灸、顺势疗法。凸轮诊断出患有自闭症儿童的患病率在西方国家估计在32%和87%之间(35),被认为是远远高于凸轮疗法用于正常儿童(36]。患有自闭症的孩子,有较多的医学和行为问题得到更多的CAM治疗比用更少的医疗行为问题(37]。父母相信大多数CAM-associated治疗是有用的或没有影响但无害(35]。的主要原因父母引用选择使用凸轮ASD安全和可用药物的副作用的担忧ASD和需要参与决策涉及照顾他们的孩子38]。因为大多数的凸轮疗法是基于证据,有明确需要临床试验来评估这些治疗方法的疗效[35]。此外,需要注意的是,自闭症,所有的治疗被认为是凸轮,营养治疗最效率和有效性的证据。因此,它可能不是适当的考虑营养治疗,已使用超过一个世纪的主流医学,相当于CAM治疗已经历了太多较少的调查,并对其使用的支持。

4.4。限制

报告的改善行为得分由家长报告进行解释时应特别谨慎的开放性试验因为期望偏差(38]。此外,没有对照组很难知道,发展到什么程度,不治疗会改变。与显著延迟,这是一组,他们不太可能显示了典型的收益超过三个月,但它可能显示一些发展进步。然而,它是让人放心的,大量的改进是由谷胱甘肽代谢的改善,这表明新陈代谢的变化的确是改进有关的行为。

本研究凯利和选择ASD患儿的子群,表明谷胱甘肽氧化还原状态和异常甲基化能力作为一种手段,提高对治疗的敏感性。广泛的临床异质性和行为症状在治疗自闭症儿童预测,没有一个将使每一个自闭症儿童受益。因此,子组的定义和描述儿童积极的还是消极的应对干预将需要更多敏感识别那些孩子最有可能受益于一个给定的治疗或药物治疗。

4.5。结论

这项研究表明三个月治疗methylcobalamin和叶酸与自闭症有关的行为症状显著改善在一群孩子的广告和代谢氧化还原和甲基化代谢异常的标志。我们之前的研究表明,这种治疗可以提高谷胱甘肽的代谢标记这些儿童的代谢。这提供了收敛的独立措施证明这个简单的有益作用和安全的营养干预。显然这种干预需要进一步研究在一个双盲安慰剂对照试验,以消除潜在的偏见与开放研究有关。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

理查德·e·弗莱负责数据分析,解释,和论文的写作。美国吉尔詹姆斯是这个项目的π和负责的行为研究,解释数据和论文的写作。斯捷潘梅利尼克是实验室主任和为代谢物分析提供了高效液相色谱技术。乔治·福克斯和提拉里德临床提供建议,协助解释数据,并提供了论文的评论。高效液相色谱法分析Oleksandra Pavliv提供技术援助。阿曼达Hubanks研究护士招募的病人以及管理葡萄地行为测试。大卫·w·Gaylor提供统计数据分析的支持。

确认

作者欣然承认阿肯色州的支持自闭症学生家庭的参与使得这一研究成为可能。他们也感谢儿科医生和护士在阿肯色大学医学科学丹尼斯发展中心病人转诊,霍普韦尔合成药业(霍普韦尔,NJ)研究methylcobalamin慷慨的捐赠。这项研究支持,部分资金来自美国国家儿童健康与发展(RO1 HD051873)美国阿肯色大学的Jill詹姆斯和由医学科学儿童阿肯色大学医学组和生物科学研究所(美国吉尔詹姆斯,理查德·e·弗莱)。

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