文摘
发展的可能角色固醇自闭症谱系障碍(ASD)并没有被证实,但是研究甾醇生物合成障碍,主要Smith-Lemli-Opitz综合症(SLOS),使假设因果关系讨论。基因技术的进步加上发现膜生理已导致重新对脂类的神经系统。本文推测甾醇的角色功能障碍在ASD SLOS的框架。受损的声波刺猬模式,改变膜脂质筏引起突触可塑性异常,和受损neurosteroid合成进行了讨论。潜在的治疗药物包括刺激神经组织的发展steroid-based代理和enzyme-specific药物。未来的调查应该揭示甾醇的具体机制障碍在神经发育障碍通过利用先进的成像和分子技术。
1。介绍
孤独症谱系描述一组障碍与儿童早期发病,表现为持续的核心赤字在社会化,语言,和刻板重复行为(1]。50多年以来通过Leo Kanner开创了自闭症的描述(2]。自闭症的定义已经扩大到包括一个广泛的临床和生物学上异构的障碍,每个变量的核心自闭症特性表达式,我们现在把它描述为自闭症谱系障碍(ASD) [3]。估计在美国自闭症患病率是1 110名儿童(4]。的列表定义良好的遗传病患者继续扩大,与一般研究的例子包括脆性X综合征、结节性硬化症,未经处理的苯丙酮尿症(北大),Rett综合症,Smith-Lemli-Opitz综合症(SLOS)。因此,研究涉及相对同质的人群提供很好的描述遗传疾病已经开始显示ASD等行为表型的neurobiologic基础。证据支持一个角色的固醇ASD是基于研究的发展障碍的甾醇生物合成,主要SLOS [5- - - - - -8]。此外,一项研究自闭症的100份血清样本遗传资源交换(阿格雷)证明(约20%)的一个子集自闭症无关多元化家庭的孩子有轻微的低胆甾醇血(即。,低于100 mg / dL),这是与非常低的胆固醇水平(< 10 mg / dL)经常出现在严重SLOS病例(6]。Tierney等人的发现是复制一个额外的100阿格雷由同一组受试者进行测试(未发表的数据),但未被复制其他研究团队。
胆固醇是许多发展中神经系统的重要作用。髓磷脂的结构组成部分和膜脂质筏、neurosteroid形成作为底物,促进刺猬信号(9,10]。受损的功能,这些活动可能在SLOS负责解剖和神经行为表现。最近的基因技术的进步和膜生物学有助于更好的理解的认知障碍和行为的复杂机制cholesterol-deficient条件。本文推测在ASD甾醇功能障碍的作用并提出了未来的发展方向有针对性的治疗。我们假设胆固醇功能障碍可能导致自闭症由三个机制在音乐会期间大脑发育:(1)受损的声波刺猬模式,(2)改变膜脂质筏结构和蛋白质功能导致异常突触可塑性,和(3)受损neurosteroid合成。
2。音猬因子的蛋白质和胆固醇在SLOS功能障碍
Smith-Lemli-Opitz综合征(SLOS)是一种常染色体隐性疾病引起的胆固醇生物合成基因突变编码7-dehydrocholesterol还原酶(DHCR7)位于染色体11 q12-13 [11,12)(图1)。SLOS个体发病率估计有欧洲血统的1 15000 - 1 60000年出生和载波频率1在50[30比113- - - - - -17]。个人与SLOS异常升高血浆7-dehydrocholesterol (7-DHC)或其异构体8-dehydrocholesterol (8-DHC),通常低血清总胆固醇。有一个广泛的胆固醇SLOS(少于10 mg / dL大于200 mg / dL)。它仍不确定是否SLOS形态和行为表现是由胆固醇水平下降,增加7-DHC,或两者兼而有之。SLOS有关自闭症在50 - 75%的病例6,18,19]。迄今为止,neurobiologic SLOS和自闭症之间的关系并没有解释。
音猬因子(嘘)是一个成形素参与神经系统的模式和四肢,连同其他转录因子和分泌蛋白(20.- - - - - -25]。在胚胎发育期间,嘘共价修改与棕榈酸酯和胆固醇和脂蛋白的复杂,调节大脑分泌形态发生通过修补/平和信号系统(26- - - - - -29日]。嘘分泌脊索和腹侧的底板细胞和形成浓度梯度沿整个dorsal-ventral轴(29日]。的转译后的效果嘘共价改性后胆固醇是建立地貌成因的嘘浓度梯度,从腹侧(高浓度)背侧区(低浓度)。的变化嘘梯度影响胞内细胞信号系统和最终决定未来的表达序列诱导细胞类型的转录因子在腹侧祖细胞(29日]。域离散细胞前体的形成在神经管的结果嘘地貌成因的前面是一个行列式的大脑结构成熟的命运30.- - - - - -32)(图2)。在动物实验中,在胚胎和出生后大脑发育的后期,在背侧皮层神经前体和干细胞增殖,海马,tectal和小脑区域是受嘘信号(33,34]。在人类中,中线的失败会导致大脑结构形成适当的损失嘘处理,正如在前脑无裂畸形35]。不完整的中线结构的形成包括胼胝体和小脑是最常见的神经影像学异常患者中发现SLOS [36]。有趣的是,减少胼胝体大小是最常见的神经影像学异常自闭症和支持的异常连接假设孤独症是一个连接,包括国际米兰,intrahemispheric通信内连接点的可能的变化(37- - - - - -39]。自闭症和SLOS,不确定是否由于胼胝体发育不全的主要模式缺陷或后功能障碍神经皮层连接和轴突的迁移或两者兼而有之。
我们假设在SLOS、低胆固醇或固醇升高前体导致建立一个异常嘘梯度,这可能改变发展中大脑细胞的命运。还需要进一步的研究来支持这一假说。而SLOS的假设可能是合理的和某些cholesterol-dependent ASD,中线结构的不完整的形成存在于许多疾病的认知和行为没有异常甾醇生物合成。此外,有许多孤独症患者,没有大脑中线结构异常。由于这些原因,多种机制可能会出现自闭症的病因表现型。总之,在建立和发展的地区差异嘘梯度及其对转录因子的影响,可能会提供一个解释为认知和行为障碍的发展与扩散神经异常疾病,如自闭症和SLOS。
3所示。膜脂质筏和ASD
研究胆固醇和脂质组织疾病导致进步在理解神经系统疾病的分子基础40]。因此,自闭症研究涉及固醇和其他代谢物继续获得声望。十多年来,脂质筏或专门的膜microdomains追究他们的关键作用在蜂窝通信41,42]。木筏是动态结构富含胆固醇,鞘磷脂,磷脂酰胆碱(43]。主木筏子类型称为脚手架蛋白(窖蛋白)组成的小窝,杰出的瓶形的内陷的质膜44]。这些平台作为信号地区clatharin-independent内吞作用,脂质稳态,信号转导,肿瘤发生[45]。小窝广泛表达于大脑内皮细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、雪旺细胞、背根神经节,和海马神经元46]。脂质筏起到至关重要的作用在许多神经系统疾病包括SLOS、亨廷顿病、阿尔茨海默病,丹吉尔疾病,和C疾病类型尼曼氏病(40,47,48]。胆固醇脂筏的形成的重要作用和膜组织膜生理研究中突出显示。细胞膜外侧组织胆固醇含量是极其重要和蛋白质功能49- - - - - -51]。Samuli奥利拉et al。49)报道,脂质膜侧压力资料明显改变胆固醇甾醇前体所取代时,desmosterol, 7-DHC或ketosterol。此外,7-DCH和8-DHC已被证明积聚在膜脂质筏SLOS[患者的肝组织52]。甾醇前兆筏耗尽胆固醇的积累从海马等结构膜和限制1 5 -羟色胺受体的配体结合活动(53]。功能变化在细胞水平上解释可能是,研究表明DHCR7缺乏神经细胞系表达下调基因sterol-regulatory等脂质合成的关键元素结合蛋白2 (SREB-2) SREBF伴侣蛋白,site-1蛋白酶、脂肪酸合成酶,角鲨烯合酶(47]。减少DHCR7也已被证明能够改变细胞内信号的关键分子的表达和膜泡运输,如Egr1 Snx, Adam19 [47]。这些研究支持可能的异常神经细胞膜蛋白信号的作用DHCR7突变导致SLOS行为表现。需要更多的研究来确定这些机制是否参与人类SLOS病理生理学和其他神经发育障碍。木筏可能代表的生物基质塑造大脑的神经网络。最近的数据表明,降低胆固醇水平影响胞外分泌的突触囊泡(54]。很多问题浮出水面的临床表现引起神经元和神经胶质膜改变改变脂质筏组成。例如,它仍然未知是否对突触可塑性,如膜蛋白重要AMPA kainate,伽马氨基丁酸一个,门冬氨酸受体影响甾醇水平或这些异常是否存在异常瞬变或长时间在区域发展中对自闭症患者的大脑。因此,我们假设神经元或神经胶质自闭症候选基因的表达及其产生的膜蛋白可能在疾病的异常改变胆固醇体内平衡。
4所示。Neurosteroids和自闭症
Neurosteroids是中枢神经系统产生的类固醇分子通过膜结合迅速增强神经兴奋性,ion-gated神经递质受体(55,56]。虽然经典的类固醇激素通常发挥内分泌功能的几个小时到几天,刺激神经组织的类固醇可以迅速行动nontranscriptional机制产生行为影响秒分钟56- - - - - -59]。刺激神经组织的类固醇合成胆固醇的神经元和神经胶质或类固醇前体从外围组织60,61年]。表达式steroidogenic酶的发育调节(62年]。有许多不同类型的neurosteroids导致数组的功能多样性,包括积极的变构GABA的调制一个NMDA受体,髓鞘的形成,轴突引导,和树突增长(55,62年,63年]。这些分子活动使即时调制的神经内分泌功能和行为。
因为他们的广泛的精神特征,neurosteroids SLOS的行为概要文件(涉及64年]。生化研究表明neurosteroids具有药理属性适用于麻醉和癫痫(57,65年]。苯二氮平类药物抑制酶负责neurosteroid新陈代谢,或许是由于共享GABA的药理作用一个受体(66年]。有趣的是,发现了一些抗抑郁剂如氟西汀增加循环neurosteroid水平(67年,68年]。分子在SLOS这些药物对神经系统的影响还没有被调查。
由于胆固醇不穿过血脑屏障,neurosteroids合成胆固醇新创(69年]。近十年来,建议增加7-DHC含量可能会抑制neurosteroid形成或导致合成的抑制在大脑中模拟(70年]。马科斯et al。64年]研究了尿类固醇和发现提供底物脱氢胆甾醇allopregnanolone形成和dehydroallopregnanolone SLOS患者。只有提供证据外神经系的合成7 - 8-dehydroallopragnanolones,异常的可能性高合成发生在大脑的组织特异性低5α还原酶和3α-hydroxysteroid脱氢酶(64年]。目前,小鼠模型的研究调查,减少水平的前景neurosteroids拥有抗焦虑的属性,如allopregnanolone SLOS影响行为。
5。有针对性的疗法和结论
目前的治疗SLOS包括内源性胆固醇的补充形式的结晶纯化胆固醇悬浮在Ora-Plus microencapsulated粉提纯胆固醇(名牌SLOesterol),或蛋黄。一些出版物讨论辛伐他汀疗法的作用[71年- - - - - -73年]。这两种治疗方法疗效仍然不清楚。内源性胆固醇生物合成的主要机制是神经系统胆固醇体内平衡,使一个角色外在胆固醇改变神经系统功能有问题(47]。在我们展望未来时,来自刺激神经组织的类固醇药物或激素类似物可以提供有针对性的治疗行为SLOS和自闭症的症状。目前,临床试验研究neurosteroids在情绪障碍的疗效,精神分裂症、药物滥用、创伤性脑损伤,和认知障碍。脂质如7-DHC可能接受perioxidation形成生物活性产品称为oxysterols,已经被证明可以减少Neuro2a细胞增殖和诱导细胞分化[74年]。Oxysterols一直猜测的病理学SLOS和仍然是一个前景看好的领域介入试验减少氧自由基(75年- - - - - -78年]。Enzyme-specific候选药物在SLOS正在接受调查。适当的调制的胚胎嘘模式和脂质筏不太可能实现,直到未来的研究阐明的具体机制和生物基质潜在的大脑发育。这些研究可以辅助功能神经影像学和分子成像技术的进步。此外,讨论道德涉及胚胎发育或童年neuromodulatory治疗患者的异常神经模式应考虑如果技术进步对这样的治疗选择。总之,我们建议在SLOS ASD,也许其他胆固醇体内平衡失调,出现由于声波刺猬的损伤模式,改变脂质筏结构导致异常突触可塑性,和刺激神经组织的类固醇合成受损。鼓励未来的调查来探索这些假设和固醇可以增进我们的了解自闭症和其他神经发育障碍。
确认
作者要感谢福布斯d·波特,医学博士和理查德·凯利,医学博士的允许适应数字出版。