新辅助治疗的靶向治疗的功效局部透明细胞肾细胞癌患者

文摘

目的。本研究旨在评价新辅助靶向治疗的疗效(TT)患者局部透明细胞肾细胞癌(RCC)。材料和方法。一个特殊的随机试验计划并进行了整形肿瘤学的研究部门在乌克兰的国家癌症研究所测试的临床疗效新辅助治疗的TT透明细胞局部RCC,和主要终点是肿瘤缓解TT后评价。第二端点包括评估之间的依赖的概率使用新辅助TT和部分切除和肿瘤之间的相关性大小,阶段,剩余的功能实质体积,应对系统性治疗。结果。总体而言,118名患者入选标准,被随机分配接受联合治疗或手术。肿瘤回归的比例从0%到60%不等,中位数是20.5±14.3(95%置信区间)(16.8 -24.3%)。大多数患者有稍微积极回应TT(肿瘤大小下降3% -29%);n= 44(76.9%)例。部分响应的响应在固体肿瘤评估标准,1.1版本,在14个(24.1%)病人和达到最高60%的回归。减少肿瘤新辅助TT组53例(91.4%)患者的肾脏保护。在对照组,organ-sparing程序的数量显著降低(n= 20,33.3%)。相关的统计差异(x²= 42.1; )。结论。获得的新辅助TT的积极的结果在我们的研究表明患者综合治疗的临床有效性局部的碾压混凝土。

1。介绍

选择的部分切除手术被认为是治疗局部的肾细胞癌(RCC) [1,2),其肿瘤和功能功效已被证明在许多临床试验。然而,这个organ-sparing手术的适应症显然还没有确定。

根除性肾脏切除手术在临床实践中常用的肾门肿瘤或大型肿瘤(> 4厘米)和显著损害病人生存由于滤过率下降和生活质量(3- - - - - -6]。在这种情况下,肿瘤大小减少可以提示肾脏保护,导致明显的偏好为病人。这一目标可以通过使用新辅助靶向治疗(TT)。

根据现代文学分析,新辅助TT在局部的碾压混凝土可以使用选择性临床病例。目前数据显示只在执行必要的迹象(单肾肿瘤,双边肾脏肿瘤,病理相反的肾脏,显著影响其功能)(7- - - - - -12,没有随机试验对TT的使用治疗局部的碾压混凝土。

2。患者和方法

2.1。研究设计

一个特殊的随机试验计划并进行了整形肿瘤学研究部门的国家癌症研究所的乌克兰,测试的临床疗效新辅助治疗的TT透明细胞局部的碾压混凝土。参与外科医生的资格包括足够的外科经验> 100分/完全切除的外科医生。研究机构审查委员会批准的和当地伦理委员会,这是根据赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南。研究流程图如图1。

2.2。病人

入选标准是临床和组织学证实局部透明细胞RCC (ccRCC) (t1 - t2 N0 M0)中间激进和部分切除的迹象:(1)病变位于肾门超过20毫米(2)外围或极地RCC延长肾窦(3)剩下的功能实质卷(RFPV)超过55%

慢性肾脏疾病患者,预期估计肾小球滤过率(eGFR) > 30毫升/分钟手术后,共存的恶性疾病,和其他系统性治疗的历史被排除在外。这是强制排除肿瘤扩展和转移性疾病病人之前报名。特别从研究小组获得知情同意形式和签署了国家卫生保健系统在调查形式。肿瘤活检证实ccRCC经常执行,不少于2周之前随机。

2.3。随机和治疗

病人被随机分配在一个1:1比接受新辅助TT的组合与手术(主组)或手术(对照组)。执行随机使用一个随机数生成方法随机中心的国家癌症研究所。

TT主要组根据标准执行进度与国家卫生保健系统所提供的药物:pazopanib 800毫克每日口服两个周期(一个周期是4周的摄入量)或舒尼替50毫克每天两个周期(一个周期是4周的摄入量/ 2周冲刷间隔)。病人被告知被调查人员对这两种药物的副作用和肿瘤疗效前签署知情同意书并选择准确的药物。在AE大于2级的情况下,剂量减少计划,中断的患者可能有危及生命的条件。患者安全是这项研究的主要目标。

外科治疗的主要集团计划从2周后开始新辅助TT停止或终止完成目标药物的排泄身体的手术治疗后更好的组织再生。而对照组的患者进行手术后14天随机。偏好给出的部分切除组。在一个多学科董事会手术策略进行了讨论。保护肾脏的主要标志是一个RFPV超过55%。

治疗疗效评价是基于成像方法(计算机断层扫描(CT)和磁共振成像),这是使用在最初的检查和控制检查。使用响应评估标准的主要肿瘤评估固体肿瘤,版本1.1 (RECIST) [13]。主要组、肾损伤评估如下目标病变反应评价两个周期后TT根据成像数据。

2.4。后续

根据标准的护理,患者没有收到任何辅助治疗。后续检查,包括CT进行术后每6个月到2年。此后,每年进行一次。

2.5。结果

主要终点是肿瘤反应TT后评价。第二个端点包括评价新辅助TT的使用之间的依赖和部分切除和肿瘤之间的相关性大小的概率,RFPV,应对系统性治疗。Recurrence-free生存,癌症特异性生存和总生存期没有达到截止时期的数据。

2.6。统计分析

结果用SPSS统计分析软件(版本24.0)。连续数据的分布估计使用Kolmogorov-Smirnov判据。包括描述性统计计算的平均标准偏差或中位数25 - 75百分位数。进行了定量对比组使用Mann-Whitney使用皮尔逊测试标准和定性比较。总统计估计回归进行使用方差分析(方差分析)测试。第一类错误(不到5% )被认为是统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。病人和治疗

患者2017年1月至2018年10月录取。总体而言,118名患者入选标准,被随机分配接受联合治疗或手术。TT 58例(49%)患者行,而手术60例(51%)患者行。

肿瘤患者基线特征信息,阶段和规模,肾功能,伴随的病理概括在表1。如表所示1,没有统计学差异之间的基线特征被发现在随机群体。

应该注意的是,大约一半的患者(n= 57;48%)伴有病理学在其他器官和系统,影响肾功能的术前和术后时期。最常见的并发症高血压在47例(39.8%)患者中,肥胖在41个(34.7%),对侧肾囊肿14个(11.9%),尿石病在11(9.3%)、糖尿病在5(4.2%),对侧肾发育不全在两个(1.7%),和历史的三个(2.5%)患者的心肌梗死。

3.2。临床结果

根据主要终点,我们估计的百分比肿瘤回归新辅助TT组58例。肿瘤回归的程度在每种情况下如图2。结果表明,肿瘤大小的流行情况下新辅助TT后下降。因此,肿瘤回归的比例从0%到60%不等,平均(95%可信区间(CI)) 20.5±14.3 (16.8 -24.3%)。患者接受了新辅助TT没有疾病进展的证据。没有对靶向治疗(0%回归)在8(13.8%)例。因此,大多数患者有轻微的积极回应TT(3% - -29%的肿瘤大小减少);n= 44(76.9%)例。部分反应是观察14例(24.1%),达到最大60%的回归。没有完整的响应研究中观察到事件队列。经过两个街区的患者新辅助TT本地化碾压混凝土,减少肾脏肿瘤大小是12.3毫米的(M±SD (95% CI)) 60.8±19.7(55.7 -66) 48.5±16.4(44.2 - -52.8)毫米(t以及; ),这可能影响了外科肿瘤的复杂性。

我们进行了比较分析前后RFPV患者新辅助TT局部的碾压混凝土。使用新辅助患者TT本地化RCC (Mann-WhitneyU测试; )(我)RFPV中值增加了21%(我[25%;75%)62 (57;77)毫米到83 (70;90)毫米。(补充材料提供额外的信息。)

部分的分布以及研究中完全切除组如表所示2。提供相同的基线临床和nephrometric参数组治疗前比较,减少肿瘤的新辅助TT组允许肾脏保护53例(91.4%)。在对照组,organ-sparing程序的数量显著降低,只占20 (33.3%)。相关的统计差异(x²= 42.1; )。

肿瘤大小之间的关系之前和之后新辅助TT使用皮尔逊相关分析显示相关直接相关(r= 0.77613; )肿瘤大小的新辅助治疗前的预期结果。(补充材料提供额外的信息。)

此外,我们分析了目标之间的依赖响应水平和主要病变的大小。之间没有直接相关的数据显示肿瘤客观反应水平和肿瘤大小。因此,对于一个113毫米肿瘤,客观反应率为43%,而另一个大肿瘤(93毫米)没有回应新辅助TT(0%回归)。类似的差异客观反应观察小肿瘤。(补充材料提供额外的信息。)

执行的评价也比较t台和回归。总统计估计使用方差分析测试显示没有执行阶段对肿瘤的影响回归。然而,效果η²= 0.01,0.1,影响不显著( )。事后分析使用Newman-Keuls测试显示所有子组之间没有显著差异的研究。因此,T1a和T1b之间,信心指标 (各组T1b和T2; )。因此,我们没有确认患者TT的理论更大的功效主要小RCC (14]。

3.3。不良事件和并发症发生率

不良事件(AEs)和并发症发生率被另一个评估提出了临床试验的一部分,将进一步呈现。没有TT中断的情况下,大多数病人患有AE不高于Gr 1治疗期间。没有严重的手术并发症两组根据Clavien-Dindo评分系统,需要重复介入术后90天期间。

4所示。讨论

随机前瞻性研究的结果评价新辅助TT的功效治疗患者局部碾压混凝土表现出不错的效果。

临床试验的数据表明慢性肾脏疾病和心血管疾病风险之间的联系。保守治疗可以保留额外的功能肾单位参考利率比切除肿瘤的生存。目前,适应症保守手术治疗以外的标准T1a阶段正在扩大。特别注意给双边肾脏损伤,单肾肿瘤,和碾压混凝土同时相反的肾脏病理,大大减少了它的功能,而切除可能导致病人透析等。这可能引起一个问题由于不足数量的透析床和他们的高成本15]。在这些情况下,TT旨在减少碾压混凝土的大小和增加部分切除的可能性。这似乎是很有吸引力的角度RFPV保护(16,17]。

新辅助TT在RCC的原则是基于增加程序的安全性和改善局部区域控制的概念(18]。这种方法的一个潜在的优势是其cytoreductive从激进的治疗效果和患者的运动肾脏保留手术。这个选项的功效是评估使用舒尼替,索拉非尼,pazopanib, axitinib [19]。

新辅助TT的积极影响是第一个被托马斯et al。12]。这项研究包括19个先进的碾压混凝土没有资格首次肾切除术和患者都表示接受舒尼替。观察局部反应的主要肿瘤的16% (n= 3)病人,稳定的疾病37% (n在47%(= 7)和进展n= 9)。减少肿瘤大小在8/19(42%)的病人,平均减少24%,使肾切除术4例。

新辅助TT的作用更显著提高碾压混凝土的保守治疗的可能性。Silberstein等人证明了TT功效在一群14肿瘤(12例)和命令式的迹象,在碾压混凝土尺寸显示平均减少21.1%。在所有情况下,与消极的部分切除手术进行。没有病人需要进一步血液透析(8]。这些结果证实使用此策略的可行性在高度选择性病人增加organ-sparing手术的可能性。

里等人的另一项研究显示的可行性pazopanib(800毫克)的优化薄壁组织保存在高复杂性的肿瘤。一个共同的准则是,预期的表皮生长因子受体将少于30 mL / min / 1.73米²对于肾切除术。总共25纳入本研究的患者,其中71%显示病变的复杂性和减少92% TT后显示,肿瘤体积减少。肾脏保护最终被执行在80%(20/25)的病例增加的概率实质保护从107到173厘米³( )(10]。其他类似卡拉姆反对等人,道等人的研究显示,裁员的主要肿瘤28.3%和32%,分别。可靠的高水平的患者对axitinib舒尼替,最终允许保守手术(11,20.]。这些研究的局限性是他们的小群体,组异质性和随机的缺失。

研究结果评价新辅助TT的功效治疗局部ccRCC已经显示出不错的效果。局部的碾压混凝土的高灵敏度与客观的反应91%新辅助TT促使寻找手术策略优化。一个隐藏的好处是提高复杂保守治疗肾肿瘤的可能性。这也可能导致慢性肾脏疾病的发病率的减少在这个集团和诱导的寿命和质量。

这种方法便于手术策略的选择在解剖学上复杂的肾脏肿瘤。新辅助治疗肿瘤旨在减少副作用,提高选择的治疗的耐受性。这可以解释为两个肾脏功能的存在,大大增加了身体的解毒功能。

分析相关性肾脏肿瘤大小的新辅助TT之前和之后使用皮尔逊方法揭示了一个可靠的直接相关(r= 0.77613; )。我们可以预测预期的肿瘤体积后新辅助TT基于初始肿瘤大小根据断层扫描(参见补充材料)。这可能有助于预测可能的局部RCC回归和策略转向保守手术治疗。相比之下,我们可以得出这样的结论的可行性(不利的结果)的情况下,防止不必要的系统毒性。

碾压混凝土之间的相关性大小的依赖程度和回归的影响下新辅助TT被克朗et al。14]。作者发现直接相互依赖的基础上,用不同药物治疗78例转移性RCC的酪氨酸激酶抑制剂。他们得出的结论是,初级碾压混凝土尺寸越小,和更有效的肿瘤回归可能性就越大。然而,我们得到的结果并没有透露的依赖的客观肿瘤应对新辅助TT病变的大小。这可以解释为在RCC生理差异,无法评估的大小。

考虑上面提到的,需要注意的是,新辅助TT在局部ccRCC是一种很有前途的方法旨在改善功能结果的治疗,从而减少患者的水平进一步残疾。此外,技术的实施旨在促进外科策略的选择对于解剖复杂的肾脏肿瘤。

正在研究新辅助TT在局部RCC旨在增加肾脏解剖和功能变化的理解受到TT的影响,评价其疗效,测定其适应症,疗程的预测阶段,手术类型的选择。

5。结论

新辅助手术患者TT复杂的局部RCC导致临床肿瘤回归,提供较高的保守手术治疗而无TT的病人。

获得的新辅助TT的积极的结果在我们的研究中表明进一步的临床有效性调查术前局部ccRCC系统性治疗。

数据可用性

数据库可以根据要求提供相应的作者通过邮件。

伦理批准

研究涉及人类参与者和/或动物和所有程序中执行研究涉及人类受试者按照道德标准机构和/或国家研究委员会1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的道德标准。生物伦理学委员会批准的这项研究是美国国家癌症研究所的乌克兰。

同意

从研究小组获得知情同意的形式是和签署了国家卫生保健系统在调查形式。这种形式是当地伦理委员会批准。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

OA Voylenko导致协议/项目开发,数据收集和管理,和手稿写/编辑。OE Stakhovskiy、青年志愿Vitruk和OA Kononenko导致数据收集和管理。MV Pikul导致协议/写作/编辑项目开发和手稿。SL Semko进行数据分析。EO Stakhovskiy导致协议/写作/编辑项目开发和手稿。

确认

作者感谢机构审查委员会和当地伦理委员会的专业知识和概念帮助研究设计。作者还要感谢国家科学委员会的卫生保健系统提供支持和后续研究的结果。作者感谢Editage (http://www.editage.com)英语编辑。

补充材料

附加图3:比较评估局部平均大小的碾压混凝土之前和之后新辅助TT基于螺旋CT数据,n= 58。额外的图4:新辅助TT前后局部RCC的相关性大小使用皮尔逊相关分析。附加图5:依赖本地化RCC的回归水平主要在肾肿瘤的大小,n= 58。额外的表3:RFPV之前和之后新辅助TT主要组根据丸对比度增强螺旋CT结果,n= 58。额外的表4:评估客观的反应根据RECIST 1.1在新辅助靶向治疗后局部RCC基于螺旋CT数据,n= 58。额外的表5:依赖回归水平和新辅助靶向治疗肿瘤的阶段后,n= 58(补充材料)

引用

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