洞察与VHL-HIF轴在清除E3泛素连接酶相关的监管作用的细胞肾细胞癌

抽象

肾细胞癌（RCC）占所有肾癌的85%-90%。透明细胞肾癌（ccRCC）是肾癌的主要亚型，其主要特征是肿瘤抑制基因VHL的失活。pVHL作为E3泛素连接酶靶向HIF的羟基化形式-α对蛋白酶体降解。VHL功能引线到HIF-损失α聚合作为肾透明细胞癌的主要机制。近日，肾透明细胞癌通过其他E3泛素连接酶的法规不断涌现。此外，他们最都与VHL-HIF轴相关联。在这次审查中，我们主要集中在七个E3泛素连接酶JADE1，SIAH1，CHIP，FBXW7，MDM2，SPOP和HAF。基于对肾透明细胞癌，这些连接酶的研究报告，他们被分为两组：JADE1，SIAH1，芯片和FBXW7是肾透明细胞癌的生长负性调节;MDM2，SPOP和HAF促进肾透明细胞癌的进展。此外，我们进一步证实这些E3连接酶和基于癌症基因组图谱RNA-SEQ与临床数据在肾透明细胞癌VHL-HIF轴线之间这些可能的联系。通过了解这些连接酶调节肾透明细胞癌的机制，特别是这些连接酶和VHL-HIF轴之间的相互作用可使得能够对肾透明细胞癌的新治疗方法的发展。总体而言，本审查显示的潜在机制，其中7个连接酶（JADE1，SIAH1，CHIP，FBXW7，MDM2，SPOP，和HAF）调节详细肾透明细胞癌的进展，特别是他们的VHL-HIF轴关系。

1.简介

肾细胞癌（RCC）占所有肾癌的超过85％〜90％，被认为是最致命的泌尿生殖恶性肿瘤[1，2]。RCC是由具有不同的突变区域和临床行为不同组织学亚型的，并且大部分RCC诊断和死亡是由于透明细胞RCC（肾透明细胞癌）亚型[3]。肾透明细胞癌的特征是肿瘤抑制基因VHL的失活，其编码E3泛素连接酶，与脯氨酰羟化酶（PHD）的酶降解缺氧诱导因子协作α转录因子（HIF-1α,HIF-2α) [4]. VHL蛋白（pVHL）功能的丧失导致HIF-1的本构稳定性α和HIF-2α导致HIF转录靶点的诱导[五]。

泛素化是一种翻译后修饰过程，在所有真核生物中起作用，是通过三种酶的连续作用实现的:泛素(Ub)激活酶(E1)、Ub偶联酶(E2)和Ub连接酶(E3)。E3泛素连接酶在决定泛素-蛋白酶体系统对各种靶蛋白的底物特异性方面起关键作用，这表明它们对靶底物的特异性识别[6]。滞-RING型E3泛素连接酶（CRL）的，E3的最大家族泛素连接酶，负责的细胞蛋白的大约20％的泛素化，并参与多发性生物学过程，包括细胞周期进程，基因组稳定性和肿瘤发生[7]. 它们是功能性多亚单位复合物，包括底物受体、适配器、cullin支架和环盒蛋白。cullin基因家族在进化上是保守的，哺乳动物的cullin蛋白家族由8个成员组成（CUL1到CUL3、CUL4a、CUL4b、CUL5、CUL7和密切相关的p53相关的Parkin样细胞质蛋白（Parc）），它们具有相似的结构和包含cullin同源结构域[8]。例如，CRL2和CRL5共享相同的适配器，Elongin C（ELOC），已知增强RNA的速率聚合酶II延伸率和利用或者希佩尔 - 林道（VHL）或细胞因子signaling-（SOCS-）盒蛋白的抑制剂作为不同的底物受体[9，10个]。

最近，有令人信服的证据表明除pVHL外，还有其它E3泛素连接酶在ccRCC中发挥重要作用，如JADE1、CHIP、HAF、SPOP等。有趣的是，这些E3泛素连接酶或多或少与ccRCC的VHL-HIF轴相关。VHLβ结构域足以与Jade-1结合，α和β结构域都是Jade-1稳定所必需的，这可能抑制ccRCC的生长[11个];这两个芯片(德意志北方银行]还有哈夫[13个]调节HIF的表达-α在ccRCC中的亚单位，甚至SPOP已被报道为HIF-的直接目标α亚基[14个]。这些结果表明几个E3连接酶和VHL-HIF轴之间的潜在联系。然而，调节肾透明细胞癌的进展和VHL和/或HIF其他E3连接酶之间的特定相关性仍不清楚。因此，了解与VHL和/或HIF其他连接酶的相互作用将有助于轴-HIF VHL更深的理解和新的肾透明细胞癌的治疗靶点的发展。

在这次审查中，我们总结了E3泛素是与肾透明细胞癌和其监管机制的进展有关，并强调这些E3之间的泛素连接酶和VHL-HIF轴的关系连接酶。此外，我们还证实基于癌症基因组图谱RNA-SEQ与临床数据这些E3连接酶和它们的下游分子之间这些可能的联系。

1.1条。ccRCC中的VHL-HIF轴

缺氧诱导因子（HIF）是由缺氧诱导α亚单位（HIF-1）组成的异二聚体复合物α，HIF-2α，或HIF-3α）和β亚基（HIF-β)，构成式表达[15个，16个]。含氧量正常条件下，对HIF-具体脯氨酸残基α蛋白质是由氧依赖性双加氧酶羟化HIF-α特异性脯氨酰羟化酶（博士）17岁]。HIF-的羟基化形式α由VHL蛋白（pVHL）识别，它是泛素复合物的底物识别部分，称为VCB复合物，含有elongin B/C、cullin-2和Rbx1[18岁，19个]. 这种复合物作为一种类似SCF的泛素连接酶的一部分发挥作用，这种连接酶能促进实体瘤生长和血管形成所需的靶蛋白的降解[20个，21岁]. VHL基因突变导致pVHL失活，导致HIF-α蛋白质积累和易位至在那里它们与连续表示芳基烃受体核转（ARNT，也称为HIF-1二聚化的核β)形成一个活跃的转录因子复合物。假缺氧反应导致许多HIF靶基因的转录调控改变，其中许多涉及糖酵解、血管生成和细胞生死途径，并影响肿瘤生长、对微环境的适应以及对化疗和放疗的抵抗[16个，22个]。

据报道，HIF-1α充当通过减弱自主VHL缺陷型肿瘤细胞增殖肾透明细胞癌的进一步进展时的肿瘤抑制;相反地​​，HIF-2α在肾透明细胞癌[充当癌蛋白23个]. HIF-1型α可以通过诱导细胞凋亡抑制RCC的致瘤性和HIF-1的沉默α短发夹RNA（shRNA）促进人肾癌细胞系的生长、迁移和侵袭[24个]。击倒，持续HIF-2α，但不HIF-1α，诱导的细胞死亡与在HIF-相关基因表达在剥夺抗性RCC细胞的减少[25个，26个]。然而，不同的HIF-1的功能相关α和HIF-2αccRCC的发展和进展尚不清楚。

最近，HIF-2α已显示出具有体内抗肿瘤优良的抑制效果的拮抗剂（PT2399和PT2385）目前正在开发[27个，28个]。更有甚者，PT2399已被证明是导致改善预后方面无进展生存期治疗晚期或转移性肾透明细胞癌[28个]。虽然HIF-2α拮抗剂已显示出大有希望的效力，肾透明细胞癌仍然可以通过HIF突变获得抗性。因此，有显著使HIF的上游监管机制更加明确，并了解其他E3连接酶是如何比其他VHL蛋白调节HIF可能有助于为肾透明细胞癌新的治疗方法的发展。

1.2。JADE1和SIAH1调节β连环泛素依赖性降解

JADE家族PHD锌指1（上皮细胞凋亡和分化基因；JADE1）是JADE家族蛋白中研究最多的成员[29个]。它包含一个NH₂-末端候选害虫降解域和两个植物同源域（PHD）基序（图图1（a）)。所述PHD是一个公认的蛋白质 - 蛋白质相互作用基序，并且可以具有E3泛素连接酶活性[30个]. JADE1在肾小管上皮细胞中高表达，是肾透明细胞癌的前体细胞，随着分化程度的增加而增加[31个，32个]. JADE1通过增加细胞凋亡和降低抗凋亡Bcl-2的表达，抑制肾癌生长、集落形成和肿瘤形成[33个]。VHL再引入肾癌细胞增加内源性JADE1蛋白质丰度高达10倍和半衰期长达3倍[31个]，表明JADE1通过VHL稳定。此外，PHD扩展的PHD模块可能是pVHL结合和VHL介导的稳定化的主要贡献者[32个]。因此，JADE1的VHL稳定途径可能有助于肾透明细胞癌的抑制JADE1。

的Wnt /β-目前已知连环蛋白信号对许多发育过程至关重要，是损伤后再生所必需的。它在多种肿瘤中被激活，在调节癌细胞增殖、侵袭和生存中起着关键作用[34个]。β-连环蛋白是一种转录辅活化因子，是典型Wnt信号转导所必需的。研究表明β-在JADE1过度表达后，连环蛋白减少了50-60%，shRNAs沉默JADE1导致内源性增加了100-150%β-连环蛋白水平[11个]。低表达βTrCP,规范化β-连环蛋白E3泛素连接酶，不干扰JADE1介导的β联蛋白去稳定，这表明在JADE1下游或平行作用βTrCP公司[11个]。此外，JADE1可被磷酸化和非磷酸化泛素化β连环，和βTRCP泛素只磷酸化β连环蛋白(35岁]，这突出了JADE1在ccRCC中的重要性。综上所述，这些结果表明JADE1作为E3泛素连接酶调节β-连环蛋白泛素蛋白酶体依赖性降解对典型Wnt信号的响应。

此外，VHL / JADE1表现出显著在肾透明细胞癌组织中减少的表达，并密切相关的肿瘤的大小和肿瘤等级，这进一步证实了在肾透明细胞癌[其肿瘤抑制的作用36个]。基于癌基因组图谱RNA-SEQ和临床数据分析，我们还发现，JADE1的在肾透明细胞癌的mRNA水平比正常肾组织得到显着降低（图图1（b））和JADE1显示诊断值从正常肾组织AUC 0.806区分肾透明细胞癌（图1 (c))。生存分析表明，JADE1是显著与肾透明细胞癌的生存时间（图1 (d))。此外，JADE1密切相关，肾透明细胞癌的一些临床参数（图1 (e))。所有这些结果表明JADE1对肾透明细胞癌的抑制作用。

SIAH1，七个缺席同源（SIAH）环E3泛素连接酶，也与β连环蛋白除了JADE1在RCC。钙周期蛋白结合蛋白/ SIAH1相互作用蛋白的（CacyBP蛋白/ SIP）的表达在人RCC低或不存在[37个，38个]，和CacyBP蛋白/ SIP的上调能抑制通过自毁RCC细胞系的增殖和延迟细胞周期进展β-连环蛋白常存在于各种肿瘤中[38个]。此外，SIAH1已报道调节PHD1和PHD3蛋白在乳腺癌细胞系和人神经胶质瘤细胞[表达39个，40个]. 然而，目前还没有关于SIAH1调控ccRCC中PHDs的报道。

1.3条。芯片调节HIF-1α泛素依赖性降解

热休克蛋白（HSP）是一组由各种环境和病理的应力，包括癌症的诱导分子。热休克蛋白的功能分子伴侣以促进蛋白质折叠，抑制蛋白质聚集，并在细胞中适应蛋白毒性应力。的E3泛素连接酶CHIP（的Hsc70相互作用蛋白的羧基末端），也被称为STUB1（STIP1同源性和含蛋白质1 U盒），调节HIF-1的蛋白酶体降解α在Hsp70的依赖性。的Hsp70-CHIP相互作用的破坏阻断HIF-1αRNA干扰降解、抑制Hsp70或芯片合成、提高HIF-1蛋白水平α并减弱了HIF-1的衰变α[德意志北方银行]. 然而，HIF-2的表达α长时间缺氧时并没有受到影响。CHIP的表达。此外，减少可能会导致通过在人RCC VEGF-VEGFR2途径和预后不良血管生成增加[41个]。总之，这种调节是通过Hsp70的相互作用与HIF-1介导的α以及随后的芯片招募（图2(一个)). 基于肿瘤基因组图谱RNA-seq数据分析，我们还发现STUBI（CHIP的编码基因）的mRNA水平与HIF-1的编码基因HIF1A呈显著负相关α)（图2 (b)). 此外，芯片介导的TG2（转谷氨酰胺酶2）降解对肾癌的肿瘤生长和血管生成有负调控作用[42个]. TG2在肾癌发生过程中表达水平的升高可以预测肾癌转移风险的增加和无病生存率和肿瘤特异性生存率的降低[43个]TG2抑制剂GK921抑制移植瘤模型中肾癌的生长[44个]. 有趣的是，TG2是VHL肿瘤抑制蛋白的负性调节因子[45岁]。似乎TG2介导VHL-HIF-1的调控α-ccRCC中VEGF的芯片途径。了解TG2在ccRCC中的作用可能有助于探索VHL-HIF-1的新调控机制α-VEGF途径。

1.4条。FBXW7是否会导致HIF-1α泛素依赖的退化？

F-box/WD重复序列蛋白7（FBXW7）是F-box蛋白家族的一员，是SCF E3泛素连接酶的底物识别元件[46个]. FBXW7在肾癌组织中的表达明显低于癌旁正常组织，且与肾癌临床病理分级及肿瘤转移期密切相关[47个]。FBXW7过表达抑制RCC细胞增殖，肾癌症转移，EMT（上皮 - 间充质转换），并诱导细胞凋亡[47个]，而FBXW7的下调通过EMT促进肿瘤细胞的迁移和侵袭[48个]。此外，据报道，FBXW7被招募到HIF-1α通过HIF-1α糖原合酶激酶-3（GSK-3）磷酸化导致HIF-1α在卵巢癌和结肠直肠癌细胞的蛋白酶体降解[49个，50个]。我们假设FBXW7和HIF-1之间存在联系α在ccRCC。根据肿瘤基因组图谱RNA-seq和临床资料分析，我们发现ccRCC中FBXW7的水平明显高于正常肾组织（图2（c）），它显示诊断值从正常肾组织AUC 0.877（图区分肾透明细胞癌2（d）). 生存分析表明FBXW7与ccRCC的生存时间显著相关（图2（e）），以及FBXW7的mRNA水平显著正与HIF1A（的编码基因相关HIF-1α)（图图2（f）). 虽然我们的分析结果与以前在蛋白质水平上评估FBXW7表达的研究不一致，但这些结果仍然有效地表明FBXW7在ccRCC中起着重要作用。需要更多的研究来揭示FBXW7与HIF-1结合的具体机制α在不久的将来肾透明细胞癌。

1.5。MDM2-P53介导的泛素依赖性降解

p53是一种公知的肿瘤抑制基因，其激活由缺氧或DNA损伤导致细胞周期阻滞，DNA修复和细胞凋亡。它在癌细胞的凋亡了举足轻重的作用，它的失活和突变是肿瘤发生的一个主要因素。此外，p53-调节细胞凋亡信号是一个因素，导致高电阻到VHL缺陷RCC患者的放射和化疗[51个]. 据报道βVHL蛋白的结构域是已强调肿瘤形成一个底物识别结构域[52个]在肿瘤发生中有重要作用[53个]。然而，VHL蛋白与β-域突变可以破坏pVHL/HIF-α相互作用而不抑制肿瘤形成[53个]。此外，研究表明，p53蛋白可以绑定到αVHL蛋白的结构域和与elonginÇ竞速赛[54个]，表示α域为VHL突变RCC细胞的肿瘤发生是至关重要的。其结果是，p53结合到α结构域增加了VHL缺陷的RCC细胞中p53表达失调的可能性。此外，体外实验，与VHL缺陷（VHL）相比^-)细胞，表达pVHL（VHL⁺）RCC细胞表现出多核糖体相关的p53mRNA的水平升高和增加的p53蛋白水平[55岁]。两者合计，这些证据表明VHL蛋白的潜在的肿瘤抑制功能，其可以与p53信号通路在肾透明细胞癌的调节深深相关联。然而，p53突变在肾透明细胞癌很少检测和DNA损伤应答途径似乎在RCC未知机制被抑制。

人类小鼠双微体2（MDM2;也称为HDM2）基因/蛋白质用加速癌症进展，其已经显示在RCC [待过表达相关联56个-58个]。基于癌基因组图谱RNA-SEQ的数据分析，我们发现，MDM2的在肾透明细胞癌的水平明显高于在正常肾组织显着更高（图3（甲）），它显示诊断值从正常肾组织AUC 0.906（图区分肾透明细胞癌3（b）)。以前的研究已经表明，MDM2介导的HIF-1的泛素化和蛋白酶体降解α通过直接结合到HIF-1α缺氧条件下[59个，60个]。MDM2可以直接结合并阻断p53的N末端转录激活结构域，从细胞核至细胞质促进p53的出口，然后通过它的E3连接酶的活性（图经由泛素化诱导p53的降解图3（c）). MDM2抑制剂MI-319诱导肾癌细胞凋亡主要依赖于p53的过度表达[56个]. 此外，破坏MDM2-p53蛋白与小分子的相互作用被认为是提高癌症p53水平的一个有吸引力的策略[61个]。

pVHL通过介导ATM依赖的p53磷酸化Ser 15间接阻断MDM2介导的p53降解[54个]。此外，vhl缺陷的RCC细胞中有几种高表达或低表达的蛋白调控vhl介导的p53翻译。例如，rna结合蛋白HuR可以增强VHL介导的p53翻译，这种蛋白在VHL的细胞质和多聚体相关部分中大量存在⁺细胞，是能够在VHL依赖的方式结合到p53mRNA的3'非翻译区[55岁]. Progerin（一种与Hutchinson-Gilford-progeria综合征相关的LMNA基因剪接产物；HGPS）负责核不规则性，而pVHL抑制p53失活[62个]。

HIF-2α诱导Akt介导的MDM2（Ser166）磷酸化，激活并促进MDM2的核定位，导致p53的下调[63个]。此外，HIF-2α通过破坏细胞的氧化还原平衡，从而允许活性氧物质的积累和DNA损伤[抑制p53介导的响应64个]. 相反，抑制HIF-2α表达可以提高p53活性，增加细胞凋亡，减少照射和非照射细胞的克隆形成存活[64个]，这进一步证明了HIF-2的癌蛋白的作用α在RCC。

1.6。SPOP为HIF-Α的目标α

SPOP是E3泛素蛋白连接酶复合体的底物结合成员，介导目标蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。它包含一个BTB结构域，作为cullin基E3泛素连接酶的适配器，以及一个负责底物识别和CUL3介导的蛋白质降解的数学结构域。SPOP突变体减少了SPOP与底物的野生型结合，对底物结合、泛素化和降解产生明显的负面影响。最近，有报道称miR-520/372/373家族以SPOP3′-UTR为靶点，抑制SPOP蛋白的表达，导致RCC细胞在体内外的增殖、迁移和转移减少[65岁]，提示SPOP可以是RCC的新型治疗靶。

与正常肾脏组织相比，SPOP被上调在90％以上的肾癌组织，尤其是在肾透明细胞癌，并且位于肾透明细胞癌的细胞细胞质[65岁，66个]。SPOP与局部浸润或转移瘤是积极的，它与肾透明细胞癌患者的预后不良有关[66个，67个]。SPOP可能导致泛素化和细胞增殖和凋亡，包括肿瘤抑制基因PTEN，ERK磷酸酶，促凋亡分子Daxx蛋白的多个稳压器的劣化，Hedgehog通路的转录因子Gli2的[14个]. SPOP基因沉默诱导肾癌细胞凋亡，降低细胞活力，降低细胞集落形成和迁移能力，提高药物敏感性，与VEGFR、MMP-9、VCAM的下调和E-cadherin的上调有关[68个]。此外，研究表明SPOP是HIF-的直接靶点α在肾透明细胞癌，并且两个HIF-1α和HIF-2α调节SPOP的表达[14个]。敲HIF-2下调α通过siRNA在主要表达HIF-2肾透明细胞癌一个细胞α导致了mRNA和蛋白质丰度的SPOP的减少，以及在已知的HIF靶VEGF [14个]。该研究还表明，SPOP开车EMT（上皮 - 间充质转换），以促进通过活化RCC转移和上调ZEB1ββ-连环蛋白/ TCF4信令促进RCC侵袭[67个]. 总之，缺氧导致SPOP在细胞质中积聚，SPOP最初被鉴定为核蛋白，然后通过加速增殖和减少凋亡诱导肿瘤发生（图3（d）)。基于肿瘤基因组图谱RNA-seq数据分析，我们还发现ccRCC中SPOP mRNA水平明显高于正常肾组织(图3)图3（e）），它显示诊断值从正常肾组织AUC 0.650（图区分肾透明细胞癌图3（f）). 此外，HIF1A（HIF-1的编码基因）的表达水平α）和EPAS1（HIF-2的编码基因α）中显著正与SPOP（图相关图3（g）)。

最近的研究表明，SPOP的功能突变破坏了泛素化介导的PD-L1降解，导致小鼠肿瘤和原发性前列腺癌标本中PD-L1水平升高和肿瘤浸润淋巴细胞数量减少，SPOP在PD-L1蛋白稳定性调控中的作用[69个]。虽然没有研究表明，SPOP调节PD-L1在RCC的表达，最近的几份报告，表明PD-L1可能是HIF-的目标α在RCC，已经引起了我们的注意。

PD-1主要在活化的T细胞、B细胞和NK细胞中表达，是介导免疫细胞与靶细胞间抑制性相互作用的主要免疫检查点受体。有两种已知的配体PD-1、PD-L1（也称为B7-H1或CD274）和PD-L2（也称为B7-DC或CD273）。PD-L1是人9号染色体CD274基因编码的290个氨基酸I型跨膜蛋白，在抗原提呈细胞和肿瘤细胞中表达，主要负责PD-1的免疫抑制作用。PD-L2还具有抑制T细胞活化的作用。PD-L1在静息T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和血管内皮细胞中均有表达，而PD-L2仅在巨噬细胞和树突状细胞中有表达。

我们的数据分析结果是一致的（图3（小时）)许多研究表明，与成对的正常组织相比，PD-L1在ccRCC中的表达上调[70，71]并提示肿瘤内高表达PD-L1的肾癌患者表现出侵袭性肿瘤并增加了死亡风险[71-75]。此外，据报道，PD-L1的肿瘤细胞表达与增加的HIF-2相关联的α表达[76]. 体外实验表明，ccRCC细胞存在VHL突变，导致pVHL降解HIF-2的功能受损α，表达的PD-L1水平高于那些没有影响pVHL功能的突变[77]. 此外，细胞培养实验表明，VHL突变选择性地诱导HIF-2α稳定；同时，击落HIF-2α，但不HIF-1α，导致降低PD-L1 mRNA和蛋白水平，这表明PD-L1可以是HIF-2α目标[77，78]。此外，我们还发现，在mRNA水平HIF1A的（HIF-1的基因编码α)不是EPAS1（HIF-2的编码基因α）中的溶液显著正基于癌症基因组图谱RNA-SEQ数据分析CD274（PD-L1的编码基因）（图相关3（一），进一步证明PD-L1并不是HIF-1的靶点α。需要更多的研究来验证HIF-2之间的关系α并在不久的将来研制出PD-L1。

经美国FDA批准，目前已有5种PD-1/PD-L1抑制剂（阿替唑珠单抗、彭布罗珠单抗、nivolumab、avelumab和durvalumab）用于多种癌症[79， PD-1/PD-L1抑制剂越来越多地用于治疗mRCC(转移性肾细胞癌)患者，具有良好的耐受性[80-82]。虽然我们无法确定在ccRCC中促进PD-L1表达的具体机制，但我们相信HIF-2之间存在一些反应α和PD-L1。了解HIF-2α控制PD-L1蛋白的表达和稳定性，从而提供了分子基础，以改善在肾透明细胞癌的患者PD-1 / PD-L1阻断的临床反应速率和效率。

1.7条。HAF介导HIF-1的转换α到HIF-2α

HAF（缺氧相关因子），也被称为SART1₈₀₀（由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原），已被证明在多种癌症类型的[待过表达83-85]。HAF作为E3连接酶靶向HIF-1α但不HIF-2α不论细胞氧张力如何，降解[13个]。据报道，突变VHL蛋白保护HIF-1α通过竞争HIF-1结合位点实现HAF依赖的氧自由基降解α[86]。有趣的是，在缺氧条件下，HAF结合并促进HIF-2的一个子集的转录α目标基因依赖于HAF的SUMOylation，而HAF介导的HIF-1α降解SUMO化独立[83]。它也表明，HAF诱导HIF-1的泛素化和降解蛋白酶α蛋白，其然后结合至HIF-2α而长期缺氧时开启，它的下游靶[84]. HAF介导的HIF-2转换α依赖性基因表达促进了癌症干细胞群的富集[85]，导致体内更具侵略性肿瘤和诱导抗血管生成TKI治疗的抗性（抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂）在RCC [87]。基于肿瘤基因组图谱RNA-seq和临床资料分析，我们发现ccRCC中SART1(编码HAF的基因)mRNA水平明显高于正常肾组织(图2)图4（a）)AUC为0.690，对鉴别ccRCC与正常肾组织有一定的诊断价值（图图4（b）)。生存分析表明，SART1是显著与肾透明细胞癌的生存时间（图图4（c）)。此外，SART1密切相关，肾透明细胞癌的一些临床参数（图图4（d）). 此外，SART1水平与HIF1A和EPAS1呈显著负相关（图4（e）)。尽管HIF-1的开关的具体机制α到HIF-2α在HAF的驱动下，这些结果表明HAF与HIF之间存在着密切的相关性，值得进一步研究。

结论与展望

本文主要阐述JADE1、SIAH1、CHIP、FBXW7、MDM2、SPOP和HAF E3泛素连接酶在人肾癌中的作用及其与VHL-HIF的相互作用-α轴心。根据这些报道的研究，JADE1、SIAH1、CHIP和FBXW7对ccRCC的生长有负调节作用，而MDM2、SPOP和HAF则促进ccRCC的进展。所有这些E3连接酶都与ccRCC的VHL-HIF轴有关，我们总结了图中的机制图五. pVHL直接稳定JADE1蛋白调节Wnt/β-连环蛋白信号转导和间接阻断MDM2介导的p53降解。CHIP和HAF诱导HIF-1泛素化和蛋白酶体降解α蛋白。CHIP调节HIF-1的蛋白酶体降解α以Hsp70依赖的方式。长期缺氧时，HAF诱导HIF-1泛素化和蛋白酶体降解α然后与HIF-2结合的蛋白质α和在其下游靶匝。HIF-2α诱导的Akt介导的MDM2的磷酸化，导致p53的下调，并且两个HIF-1α和HIF-2α可以调节SPOP表达。然而，我们无法保证FBXW7和HIF-1的关系α和SPOP是否调节PD-L1的在肾透明细胞癌中的表达。

此外，基于肿瘤基因组图谱RNA-seq和临床资料分析，我们进一步证实这些连接酶在ccRCC中具有重要意义，并与VHL-HIF轴相关。除CHIP外，其他E3连接酶对ccRCC与正常肾组织的鉴别诊断有重要价值。生存分析显示JADE1、FBXW7和SART1与ccRCC的生存时间显著相关。JADE1、SIAH1和SART1也分别与ccRCC的一些临床参数密切相关。此外，STUB1、FBXW7、SPOP和SART1的mRNA水平与HIF-1呈显著负相关或正相关α或/和HIF-2α。总之，所有这些数据分析表明，这些连接酶发挥肾透明细胞癌的发生和发展至关重要的作用。

以前的研究表明，过表达FBXW7抑制RCC细胞增殖和诱导细胞凋亡，并介导FBXW7 HIF-1的降解α基于蛋白质的表达水平，而我们基于mRNA表达水平的数据分析显示相反的结果。因此，FBXW7在ccRCC中的具体作用有待进一步研究。先前的研究也表明HIF-1α和HIF-2α与SPOP显著相关，PD-L1作为HIF-2的靶点α。但是，它仍是未知SPOP是否影响PD-L1的在肾透明细胞癌中的表达。近来，据报道，SPOP如在前列腺癌中的生理E3泛素连接酶调节的PD-L1，首先披露SPOP和PD-L1之间的可能联系。随着PD-L1为RCC的治疗靶点，研究SPOP和PD-L1之间的关系将有助于开发新的治疗途径。此外，尽管一些研究表明，HAF介导的HIF-1的开关α到HIF-2α具体的转换机制尚不清楚。此外，基于mRNA表达水平的数据分析表明，HAF与ccrcs的分级、分期、转移及生存时间密切相关。因此，了解HIF-1α切换到HIF-2α在长期缺氧期间。

虽然VHL蛋白失活被认为是促进ccRCC发展的主要机制，但其他E3连接酶在ccRCC中的作用也不容忽视。这篇综述显示，到目前为止，至少有7个E3泛素连接酶(JADE1、SIAH1、CHIP、FBXW7、MDM2、SPOP和HAF)在ccRCC进展中发挥了关键作用，并且与VHL和/或HIF密切相关。这些E3连接酶与VHL和/或HIF的相互作用还有待进一步研究，并探索其具体的下游分子。此外，发现新的E3连接酶有助于ccRCC的发展和进展是有价值的。总之,E3泛素的程度ligase-dependent规定ccRCC只是开始瓦解,和理解其他的链接与VHL E3连接和/或低氧诱导因子将导致VHL-HIF轴有更深一层的认识,为开发新的ccRCC治疗目标。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

杨武平和李至立对本文的贡献是一样的。

致谢

作者感谢高新成先生的英语评论。这项工作得到了国家自然科学基金（81572506和81872081）和中央大学基础研究基金（BMU2018JI002）的资助。

工具书类

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