透皮奥昔布宁治疗膀胱过动综合征的疗效:2017年使用是否有意义?

摘要

目标．经皮奥昔布宁治疗过动性膀胱综合征患者12个月后的症状变化和耐受性评估方法．这是一项多中心、回顾性、单队列、观察性研究。主要通过3天排尿日记来评估症状的变化。结果与基线相比较。亚组分析是对既往是否接受过OAB治疗、年龄< 65岁与≥65岁的患者进行的。结果．检查105例患者的临床资料;92.4%是女性。12个月时，58例患者继续接受奥昔布宁透皮治疗。根据排尿日记对47例患者的症状变化进行评估。与基线相比，尿频显著改善(- 2.6次/24小时(95% CI: - 3.5;−1.8),）;每日紧急发作次数(- 4.7次/天)(95% CI: - 6.1;−3.6),）;急迫性尿失禁(- 1.9次/天(95% CI: - 2.9;−1.3),)．亚组分析无统计学差异。总的来说，38.1%的患者发生了不良事件，主要发生在应用部位(27.6%)。未发生严重全身性不良事件。只有6例(5.7%)报告口干。结论．在用透皮oxybutynin治疗1年后观察到的症状和良好的耐受性表明它目前在治疗OAB患者的位置。

1.介绍

过度活性的膀胱综合征（OAB）已被临床定义为尿急，有或没有尿失禁，通常伴随着尿频和夜尿的增加，经过任何地方疾病或者解释这些症状的代谢紊乱已经排除了[1］．根据2009年EPIC研究，在西班牙65岁以上的受试者中，过度活跃的膀胱和/或尿失禁的患病率达到54% [2］．随着人口年龄的增长，OAB患者的数量预计将逐年增加。

尽管抗毒蕈碱药物在OAB治疗中有益处[3.，4]，口服会引起众所周知的副作用，特别是口干，经常导致病人停止治疗和忍受尿失禁[5］．2004年西班牙医学局批准透皮氧氧宁（Inth-TDS）。已显示透皮递送通过减少其发作中涉及的oxybutynin（N-DEO）的活性代谢物显着降低副作用，从而可能改善治疗坚持[6］．OXY-TDS治疗OAB的疗效和安全性已在多个临床试验中得到证实[7- - - - - -9］．

尽管随机临床试验仍是黄金标准，但这些研究结果的推广可能会受到现实情况中广泛不同的中长期反应、缺乏治疗依从性或不同发病率患者使用药物的限制。因此，本研究的目的是确定临床试验中症状的改善和良好的耐受性是否能在临床实践条件下重现。

2.方法

标准临床实践研究中的oxybutynin-透皮（OSCAR研究）是临床实践条件下的回顾性队列研究。综述了在同一西班牙医疗区3个中心接受ox-TDS的诊断患者的临床记录。在基线上收集数据，然后在用氧化TDS开始处理之前，治疗6和12个月。根据其临床记录和3天的排尿日记（3 DVD）诊断为OAb的诊断，入学前至少12个月，入学前至少有12个月。该研究按照赫尔辛基宣言和良好的临床实践指南进行的道德要求进行，并受马拉加省研究伦理委员会批准的。

主要目的是评估OAB患者接受氧疗- tds治疗12个月后的症状变化。对OXY-TDS的耐受性也进行了评估。

使用3张DVD作为主要工具评估症状的变化。3张DVD中的参数如表所示1．紧急视觉模拟量表(VAS)为10分likert型量表，OAB- v8量表用于检测症状性OAB [10.]，以及西班牙对失禁问题国际咨询问卷简表(ICIQ-SF)的认可[11.也被使用。根据不良事件记录、治疗中断百分比和停药原因评估耐受性。


3 DVD参数	预处理		治疗后的		变化(95%置信区间)	价值
3 DVD参数	N	米(SD)	N	米(SD)	变化(95%置信区间)	价值

DUF(次/天)	47	9.1 (3.1)	46	7.0（1.6）	−1.7(−2.55;−1.15)	< 0.001
NUF(集/晚上)	47	1.6 (1.4)	44	0.8 (0.8)	−0.9(−1.12;−0.45)	< 0.001
超滤/ 24小时(次/天)	47	10.7 (3.9)	47	7.7 (1.8)	−2.6(−3.50;−1.80)	< 0.001
最大紫外(毫升)	38	250.7 (107.8)	39	346.0 (278.5)	63.3 (19.95;105.85)	0.006
夜间紫外线(毫升)	38	146.6 (134.1)	39	134.2 (147.7)	−16.2(−81.65;48.35)	0.651
意思是紫外线(毫升)	5	134.8 (83.4)	5	202.6 (47.9)	0.8(−22.30;20.70)	0.976
紧迫性(次/天)	47	7.0 (4.7)	47	1.5 (1.5)	−4.7(−6.05;−3.55)	< 0.001
紧迫性年级	47	3.7 (0.5)	44	2.3 (1.3)	−1.4(−1.85;−0.85)	< 0.001
UUI(次/天)	46	2.7 (2.7)	43	0.5 (0.9)	−1.9(−2.85;−1.30)	< 0.001
隋(次/天)	47	0.7（1.2）	47	0.2 (0.5)	0.0(−0.85;0.00)	0.007
垫/内衣变化(数量/天)	40	3.4 (4.1)	45	0.7 (1.1)	−2.2(−2.80;−1.50)	< 0.001
液体摄入量/24 h (ml)	38	1435.1（406.1）	38	1453.5 (518.9)	15.8(−134.15;179.95)	0.698
尿量/24 h (ml)	38	1385.9 (381.2)	39	1504.4（381.1）	115.9 (0.00;223.35)	0.054
夜间尿排出量(ml)	37	200.8 (161.5)	38	174.7 (202.4)	−30.9(−107.50;34.20)	0.51

3 DVD: 3天排尿日记;DUF:日间尿频;NUF:夜间尿频;UF/24小时:24小时尿频(总发作次数/24小时);SUI:压力尿频;紫外线:尿量;UUI:催尿频率。价值观:学生的t以及或威尔考克森符号秩检验。改变:平均差异或Hodges-Lehman位置偏移估计。在任何可评估案件中的6个月访问中没有报告此变量。因此，没有进行统计比较。

亚组分析也用于比较OAB患者经OXY-TDS治疗(非初治)和未经OXY-TDS治疗(初治)的3个DVD参数的变化，以及年龄小于65岁和大于65岁的患者。

样本量是基于5%的α风险和80%的统计功率来比较OXY-TDS治疗前后24小时尿频。估计至少需要118名受试者才能发现基线和治疗结束时10%左右的显著统计学差异。假设基线排尿频率为11，标准偏差为4。

主要统计分析是基于对正确完成研究的患者OXY-TDS治疗前后(基线vs 12个月)的临床结局的比较(根据方案分析)。基线状态也与OXY-TDS治疗6个月后的状态进行比较，以评估不同研究参数之间的中间反应。

数据用计数和百分比、平均值和标准偏差或中位数、最小值和最大值来描述。对治疗前后的结果进行配对比较t-检验、Wilcoxon符号秩检验、McNemar检验或McNemar- bowker边际齐性卡方检验(视情况而定)。

使用SPSS版本20.0（IBM SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA）和统计直接软件（v.2.s8）进行统计测试。

3.结果

对105例符合研究选择标准的患者的临床记录进行评估。数字1展示学习流程图。所有纳入研究的患者均为白种人，92.4%为女性(7.62%为男性)。年龄59.4(11.8)岁(平均和标准差)，体重指数26.8(4.4)。在OXY-TDS治疗前，OAB发病时间为4.10(4.9)年。18例患者(17.1%)有抑郁史，19例患者(18.1%)有尿失禁手术史。总的来说，在有资料的患者中，66例(66.7%)患者在开始ox - tds前曾接受过OAB治疗。抗胆碱能药物是最常见的，其次是-3激动剂，在这两种情况下，停用抗胆碱能药物最常见的原因是缺乏疗效，尽管不良事件也是停用抗胆碱能药物的一个非常常见的原因。除1例服用β -3激动剂的患者外，所有之前的治疗在OXY-TDS开始前都停止了。

治疗6个月后，63例患者(60.0%)继续接受ox - tds治疗，其中45例患者提供3张DVD数据。观察到日间、夜间和24小时尿次数、紧急发作次数和紧急级别以及更换内衣或防护垫的次数减少。所有这些变化在统计学上都是显著的。

开始治疗12个月后，58例患者(55.2%)继续接受氧疗- tds治疗。58例患者中有47例(81.0%)在12个月时获得了完整的3张DVD数据。与基线相比，在白天和夜间的排空次数、每日尿急和尿急发作次数以及尿急等级方面观察到有显著的统计学改善。患者需要更换内衣或吸收垫的次数也有统计学意义的变化(见表)1)．共有33名患者(70.2%)在基线时出现超过4次/天的紧急发作，在接受氧合- tds治疗12个月后，这一比例降至47名患者中的2名或4.2% ()．

尽管所有患者都完成了紧急VAS ()，对患者完成的3张DVD ()显示较基线有显著的统计学改善(−4.50分(95% CI:−5.50;−4.00),)．ICIQ-SF量表在基线和治疗12个月后的平均差异为- 8分(95% CI: - 10.0;−6.5,)(表2)，而在OAB-V8中，评分差异为−13.5 (95% CI:−16.0;−11.5,)．


ICIQ-SF问卷	预处理的病人	后病人患者	价值
ICIQ-SF问卷			价值

无尿漏	2（4.3％）	18 (38.3%)	< 0.001
还没上厕所就漏水了	41 (87.2%)	22 (46.81%)	< 0.001
咳嗽或打喷嚏时会漏	18（38.30％）	7 (14.9%)	0.013
睡觉时漏水	11 (23.4%)	3 (6.4%)	0.008
当你身体活跃/锻炼的时候会漏水	16 (34.04%)	7 (14.9%)	0.035
小便后会漏尿	9 (19.15%)	2（4.3％）	0.039
没有明显原因的泄露	15 (31.91%)	2（4.3％）	< 0.001
总是有漏洞	2 (4.25%)	0 (0.0%)	NA

ICIQ-SF项目1和2 = 0	2	19.	< 0.001
ICIQ-SF第1或2项> 0	45	27	< 0.001

ICIQ-SF = 0	2	12.	0．002
ICIQ-SF > 0	45	34	0．002
	米(SD)	米(SD)	变化(95%置信区间)
总分	13.40 (4.5)	5.13 (4.5)	8(−−10.0;−6.5)价值0.000

统计测试:学生的t-检验(正态分布变量)或Wilcoxon符号秩检验(非正规分配的变量）;McNemar检验法。

在治疗12个月时，未接受过OAB(初治)治疗的患者与接受过OAB(非初治)治疗的患者之间，3个DVD变量中的任何一个都没有统计学上的显著差异。年龄小于65岁的患者与年龄大于65岁的患者之间也没有统计学差异(见表)3.和4)．


3 DVD	天真的(）意思是(SD)	Nonnaive (）意思是(SD)	Diff(95%置信区间)	价值

DUF(次/天)	7.07 (1.8)	6.9 (1.5)	0.4(−0.7;1.3)	0.341
NUF(集/晚上)	0.87 (0.7)	0.7 (0.8)	0.0(−3.0;0.7)	0.411
超滤/ 24小时(次/天)	8.0 (2.1)	7.6 (1.7)	6.3(−0.4;1.7)	0.298
最大紫外(毫升)	444.6 (486.1)	302.1 (83.1)	24.1(−41.7;100.0)	0.461
夜间紫外线(毫升)	112.6 (84.9)	143.83 (168.9)	−31.2(−135.9;73.5)	0.550
意思是紫外线(毫升)	205.5 (54.9)	191.0 (NA)	14.5（-180.6; 209.6）	0.828
紧迫性(次/天)	1.5 (2.1)	1.5 (1.2)	0.5(−0.9;1.0)	0.892
紧迫性年级	1.8 (1.3)	2.5 (1.3)	-0.7（-1.3; 0.0）	0.071
UUI(次/天)	0.2 (0.5)	0.6 (1.0)	0.0（-0.3; 0.0）	0.328
隋(次/天)	0.0 (0.0)	0.2 (0.6)	0.0（0.0; 0.0）	0.110
垫/内衣变化(数量/天)	0.6 (1.0)	0.8（1.1）	0.0(−0.6;0.0)	0.044
液体摄入量/24 h (ml)	1484.73 (613.5)	1439.0 (481.9)	45.7(−326.4;417.1)	0.805
尿量/24 h (ml)	1609.17 (446.6)	1457.89 (347.2)	151.3(−115.5;418.0)	0.258
夜间尿排出量(ml)	167.77 (138.3)	185.26 (228.2)	−17.5(−162.6;127.6)	0.808

3 DVD: 3天排尿日记;DUF:日间尿频;NUF:夜间尿频;SD:标准差;SUI:压力性尿失禁;UF/24小时:24小时尿频(总发作次数/24小时);UUI:催尿失禁。价值观:学生的t以及或威尔考克森符号秩检验。改变:平均差异，或Hodges-Lehman位置偏移估计。


3 DVD	< 65年(）意思是(SD)	≥65年(）意思是(SD)	Diff(95%置信区间)	价值

DUF(次/天)	6.83 (1.5)	7.2 (1.9)	−0.3(−1.3;0.7)	0.615
NUF(集/晚上)	0.6 (0.7)	1.1 (0.9)	-0.3（-1.3; 0.0）	0.053
超滤/ 24小时(次/天)	7.4 (1.6)	8.4 (2.2)	−0.7(−2.0;0.3)	0.129
最大紫外(毫升)	373.5 (328.4)	284.0 (203.7)	40.0(−26.7;106.7)	0.221
夜间紫外线(毫升)	107.4 (109.2)	194.6 (194.4)	−87.2(−188.3;14.0)	0.089
意思是紫外线(毫升)	205.5 (54.9)	191（n / a）	- - - - - -	- - - - - -
紧迫性(次/天)	1.5 (1.6)	1.5 (1.2)	−0.1(−1.0;0.9)	0.876
紧迫性年级	2.3 (1.3)	2.3 (1.4)	0.0(−0.7;0.7)	0.805
UUI(次/天)	0.3 (0.5)	0.87 (1.4)	0.0(−0.7;0.0)	0.232
隋(次/天)	0.1 (0.2)	0.3 (0.9)	0.0（0.0; 0.0）	0.514
垫/内衣变化(数量/天)	0.4 (0.6)	1.5 (1.5)	−0.7(−2.0;0.0)	0.024
液体摄入量/24 h (ml)	1431.2 (522.3)	1508.2 (531.3)	−77.0(−457.8;303.7)	0.684
尿量/24 h (ml)	1503.4 (377.6)	1506.8 (405.3)	−3.4(−274.9;268.1)	0.980
夜间尿排出量(ml)	127.0（132.7）	309.2 (282.4)	−182.3(−317.7;46.8)	0.063

3 DVD: 3天排尿日记;DUF:日间尿频;NUF:夜间尿频;SD:标准差;SUI:压力性尿失禁;UF/24小时:24小时尿频(总发作次数/24小时);紫外线:尿量;UUI:催尿失禁。价值观:学生的t以及或威尔考克森符号秩检验。改变:平均差异或Hodges-Lehman位置偏移估计。

开始治疗12个月后，47例(44.8%)患者停止了治疗。停药原因为18例(38.3%)发生不良事件，17例(36.2%)无反应，4例(8.5%)缺乏治疗依从性;有其他原因或无其他原因的8例(17.0%)。

耐受性方面，40例(38.1%)患者在12个月时有某种不良事件发生，主要发生在贴敷部位(29例，27.6%)，瘙痒16例(15.2%)，红斑4例(3.8%)，皮肤刺激13例(12.4%)。其中两例局部不良事件(皮肤刺激)临床显著，因此被认为是严重的。口干和便秘分别为6例(5.7%)和1例(0.95%)。

4.讨论

在这项研究中，我们检查了现实生活中使用OXY-TDS治疗的OAB患者12个月的回顾性数据。与文献中报道的其他研究相似[8，9，12.，13.]，我们发现接受OXY-TDS治疗的患者OAB症状减轻，3张DVD显示的症状变化有统计学意义，患者感知到的紧急程度(具体紧急VAS记录)也有统计学意义。特别是Dmochowski等人进行的联合分析发现，在减少每日尿失禁发作方面，羟考酮- tds比安慰剂更有效(−3.0 vs - 2.0，）日常尿频（-2.0与-1.0，）[12.］．此外，氧化TDS显示与其他抗血清药物类似的减少。从Novara等人进行的OAB中对随机对照试验的审查检讨。包括尿频（-0.7和-3.69之间），紧急事件（-1.0和-3.4之间）或紧急尿失禁（-0.3和-2.28之间）中减少[3.］．同样值得注意的是，在我们的研究中，几乎所有的失禁患者(4次紧急/天)在接受羟色胺- tds治疗后，在治疗前变得稳定。

在本研究中，我们观察到OXY-TDS在前6个月的症状有所改善，并一直维持到12个月观察期结束。这与临床试验的结果一致，临床试验报告称在治疗的前几周出现了反应，并在随后的一段时间内维持了下来[6］．

结果表明，以前治疗过的患者和未接受治疗的患者对治疗的反应没有差异。同样，在年龄小于65岁和大于65岁的患者之间没有发现差异，但需要进一步的研究来证实这些发现。在这项研究中，大约一半的患者接受了先前的治疗并继续出现症状，尽管目前有索非那新和米拉贝隆等药物可用，但这一观察结果与MATRIX研究的结果相似。

OAB最令人烦恼的症状是急迫性和急迫性尿失禁[14.，可能会影响工作效率，对生活质量产生负面影响，并导致抑郁[15.］．同样，缓解OAB症状对健康相关生活质量也有显著的积极影响[16.］．在本研究中，3个DVD和紧急VAS评分的整体改善，以及ICIQ-SF问卷和OAB-V8量表评估的所有领域的改善，证实了我们的患者获得了生活质量的整体改善。17%的患者患有抑郁症，因此长期随访研究OAB症状的改善和抑郁症症状的改善之间的联系是很有意义的。

VAS是一种被广泛接受的研究工具，用于测量疾病的影响和医疗干预对生活质量的影响，在尿失禁研究中也很有用。它既用于评估尿失禁治疗的效果，也用于评估患者对其尿失禁的主观感知[15.，17.，18.］．在这项研究中，紧急VAS工具证明了其测量治疗反应的能力。更完整的紧急情况VAS量表()，完成3个DVDs3D ()在患者的临床记录中可用，这可能被解释为患者更接受紧急VAS工具，因为它作为一个感知失禁等级的简单测量。虽然3dvd是临床试验的参考仪器，但在临床实践中，患者使用起来非常困难。然而，紧急VAS可能是一个透明的，易于使用的工具，易于临床医生解释。

在我们的研究中，口干的发生率为5.7%，比产品特性总结中预期的发生率要低[19.](8.6%)及其他抗毒蕈碱药物。在Novara等人的综述中，口干的不良事件在13%到86%之间，这取决于研究和抗毒瘤药物[3.］．

矩阵的研究中,6个IV期临床试验在美国从泌尿外科的病人,进行初级保健,妇科,和老年病学部门,评估健康相关的生活质量和工作效率的变化OAB OXY-TDS对待患者,发现显著改进研究参数,以及良好的耐受性(20.］．两篇关于奥昔布宁的综述得出结论，OAB患者对奥昔布宁透皮处方的耐受性一般较好，抗胆碱能相关不良事件发生率较低，其中大多数是局部的，如贴敷部位的皮肤刺激[6，21.］．奥昔布宁透皮形式可能为OAB患者提供更好的耐受性治疗选择，并在其症状管理中敦促尿失禁，从而可能提高患者的治疗依从性[5，20.，22.］．

与矩阵研究一致[20.]，其中14.0%的患者发生皮肤炎，表现为贴敷部位的刺激、发红和瘙痒，与贴敷部位相关的不良事件在本研究中也最常见。由于其临床意义而被认为严重的局部不良事件(皮肤刺激)均不需要住院治疗，也没有造成残疾;1例患者有特应性皮炎病史，既往未见报道。

对氧化TDS的治疗粘附在普遍临床试验中高，其中86-87.1％的参与患者完成了整个研究治疗期[8，9］．在我们的研究中，在标准的临床实践设置下，55.2%的患者在12个月时继续治疗。与已发表的综述一致，不良事件和未按预期作出反应是停用药物的最常见原因[23.］．需要强调的是，我们的研究实现的持久性率很高，至少与其他治疗方案(23.7-66%)一样高，可能与疗效和耐受性的差异有关[24.- - - - - -27］．

然而，总的来说，不良事件并不严重，而且对许多患者来说，停止治疗可能意味着治疗的好处并不大于缺点。需要进一步的研究来更深入地了解患者如何权衡预期反应和不良事件之间的差异，以及是什么导致他们决定维持或停止某种治疗。

据我们所知，OSCAR研究是第一个在欧洲开展的、专门从泌尿科招募患者的真实研究。MATRIX研究是在美国进行的一项为期6个月的IV期试验，包括来自不同科室的患者，主要终点是生活质量的改变，但3张DVD并未用于评估疗效，甚至3D也未作为次要终点。OSCAR研究评估了12个月时体征和症状的变化，将其作为主要终点，使用患者尿液日记、OAB-V8和iciq问卷调查。此外，认知功能、依从性和满意度作为次要终点进行评估。

本研究的局限性是典型的回顾性队列研究的典型研究，其中包括患者选择和缺失的数据可能影响最终结果的偏差。然而，为了减少可能的偏差，将严格的标准应用于患者的选择，并且根据可获得这些数据的患者的数量，对每个变量进行评估数据。在改善症状方面，继续治疗的患者可能更好;然而，本研究没有评估停止患者的症状。另一种可能的限制是3个参与部位未被随机选择，结果可能不会反映在西班牙其他地区观察到的现实。然而，这可能是一个优势，因为所有3个中心属于使用标准化记录系统的相同医疗区。

综上所述，从OSCAR的研究结果来看，OXY-TDS在OAB的治疗中目前似乎有重要的地位，虽然还需要进一步的现实研究，以扩大对该药物在实际应用中的使用和效果的认识。

数据可用性

为保护病人隐私，马拉加省研究伦理委员会限制对医院医疗记录中用于支持本研究结果的临床数据的访问。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

这项研究由研究发起者资助(Asociación Gaditana de Investigación Urológica)。作者要感谢GOC网络在统计、方法论和手稿准备方面提供的建议。

参考文献

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