西罗多辛单药治疗的持续性和先前未经治疗的下尿路症状提示良性前列腺增生的日本患者退出治疗的原因

摘要

目标.在实际临床实践中，对先前未经治疗的具有下尿路症状的日本患者（提示良性前列腺增生（LUTS/BPH））的西罗多辛持续性和退出治疗的原因进行了评估。方法.总共有81名以前未经治疗的诊断为LUTS/BPH的日本患者接受了西罗多辛单药治疗，并进行了4年的前瞻性随访。使用Kaplan-Meier方法估计了持续率。如果必须终止西罗多辛治疗或患者没有来医院，则确定原因。结果6个月、1年、2年、3年和4年的持续率分别为63.0%、56.8%、50.6%、44.4%和35.8%。最常见的原因（22.2%）停药后症状缓解。西洛多辛治疗后，国际前列腺症状评分和生活质量指数显著改善，并维持4年。结论．35.8%以前未经治疗的日本患者持续服用西洛多辛4年。许多患者因各种原因停用西罗多辛，最常见的原因是症状缓解。当患者继续治疗时，silodosin的作用得到维持。试验注册.本研究由北海道县Esashi医院机构审查委员会（编号2007-2）批准，并在公共试验登记处注册(UMIN000026910）.

1.介绍

提示良性前列腺增生(LUTS/BPH)的下尿路症状常见于老年男性。在日本，LUTS/BPH患者的患病率从40至49岁的2%到70至79岁的12%不等[1.］.BPH的病因与膀胱出口梗阻(BOO)一致，其原因不仅是前列腺体积增加，而且是前列腺平滑肌张力增加[2.］.因此,5α还原酶抑制剂和α1-肾上腺素受体拮抗剂用于治疗LUTS/BPH。α日本BPH临床指南推荐1-肾上腺素受体拮抗剂作为LUTS/BPH的一线药物之一[3.］.

Silodosin是一种选择性很强的药物α日本合成的1A肾上腺素受体拮抗剂。体外，其α1A至-α1B结合率极高[4.］.在体内，与坦索洛辛和哌唑嗪相比，西罗多辛在大鼠和犬体内具有良好的尿选择性[5.,6.］.西罗多辛的随机、双盲、安慰剂对照临床研究表明，西罗多辛对LUTS/BPH患者具有良好的疗效和安全性[7.–10]对患有LUTS/BPH的日本男性进行的一项长期临床试验表明，思洛多辛的疗效维持了52周[11］.

在那次审判中[11]71.4%的患者可以继续服用西罗多辛52周。然而，在Furuya等人的实际临床回顾性研究中，在患有LUTS/BPH的日本患者中，西罗多辛的持续使用率仅为12.0%[12]Yamanishi等人前瞻性地研究了在现实生活实践中，用于LUTS/BPH治疗的西洛多辛单药疗法的持续率超过6年[13］.这两项研究也检查了戒断的原因。然而，有四分之一的戒断原因尚不清楚，因为这些患者没有回到医院。Masumori等前瞻性研究了坦索洛辛和萘哌地尔治疗LUTS/BPH的持久性，并报告了停药的原因，包括那些没有返回医院的患者[14,15］.

在这项研究中，我们评估了先前未经治疗的日本LUTS/BPH患者中西罗多辛单药治疗的持续性，以及退出的原因，包括那些没有回到医院的患者。

2.方法

目前的前瞻性研究是在日本北海道县Esashi医院的现实实践中进行的。包括所有在2007年5月至2009年6月期间因下尿路症状(LUTS)到医院就诊并经临床诊断为BPH并同意参加这项研究的50岁或以上的日本患者。泌尿道感染、急性尿潴留、前列腺癌或神经源性膀胱患者，使用α1-肾上腺素受体拮抗剂或抗雄激素，有前列腺手术史者排除在本研究之外。本研究得到北海道县Esashi医院机构审查委员会的批准(第2007-2号)。所有患者均被告知风险和益处，并同意参与本研究。所有患者均提供病史，体格检查包括直肠指诊、尿液分析和血清前列腺特异性抗原(PSA)检测以筛查前列腺癌。疑似患有前列腺癌的患者接受了前列腺穿刺活检，并被确定为无癌。国际前列腺症状评分(IPSS)和生活质量指数(QOL)采用自评问卷确定[16]。前列腺体积（PV）通过经直肠超声（TITAN®，SonoSite Inc.，Bothell，USA）测定。进行尿流测定（UFM）（UM-100，TOTO Ltd.，Kitakyusyu，日本）以评估最大流速().如有可能，需要150毫升的最小空隙体积。通过经腹超声（BVI 6100，Verathon Inc.，Bothell，USA）从单个UFM测量空隙后残余体积（PVR）。自5α-自2009年以来，日本已批准使用还原酶抑制剂，2007年至2009年期间参与本研究的所有患者均接受了西罗多辛单药治疗（4） mg）每日两次，作为日本的常规处方。根据之前的类似研究，登记患者的计划人数为100人[14,15]。大多数患者每隔一个月或两个月服用一次西洛多辛。在治疗后3、6、12、18、24、30、36、42和48个月，根据IPSS和UFM的常规计划对患者进行前瞻性评估。该研究已于2013年结束。

用药持久性是通过第一次配药日期和预期最后一次再用药结束日期之间的月数来衡量的。使用计算机软件(JMP®，SAS Institute Inc.， Cary, USA)，采用Kaplan-Meier法估算持久性率。停药是因病终止和随访损失的总和。如果随访期间必须终止西洛多辛(因原因终止)，则确定原因(不良反应、缺乏疗效、症状缓解等)。如果病人没有回医院接受处方(随访丢失)，就会通过电话询问不来的原因。

在事后分析中，我们将患者分为三个亚组。那些继续接受西洛多辛治疗超过4年的患者被定义为继续治疗组。那些患有急性尿潴留、转为前列腺手术、转为其他治疗的患者α1-肾上腺素受体拮抗剂，抗雄激素增加剂或5α-还原酶抑制剂和因缺乏疗效而停止silodosin治疗被定义为治疗失败组。因症状改善而终止用药或因症状缓解而未返回医院的患者被定义为症状缓解组。如果症状缓解组的患者在随访期间(给药后4年)因LUTS恶化而再次前往医院并接受西罗多新再治疗，则记录在案。

表中的所有值均表示为平均值和标准偏差（SD）。使用配对的Student's分析治疗前后临床参数平均值的差异-测试与Bonferroni校正。使用未配对学生的组间差异进行分析以及。<0.05为有统计学意义。使用计算机软件(JMP, SAS Institute Inc.， Cary, USA)进行统计计算。

3.结果

共有81例LUTS/BPH患者，年龄年龄(59-89岁)进行分析。虽然没有达到预定的人数，但由于门诊的男性LUTS患者数量不足，登记被关闭。表中总结了患者基线时的特征1.．40例患者(49.4%)PV≥35 ml。73例(90.1%)患者有中度或重度症状(IPSS > 7)， 76例(93.8%)患者生活质量受损(生活质量指数> 2)。64例(79.0%)患者有中度或重度症状(IPSS > 7)， 76例(93.8%)患者生活质量受损(生活质量指数> 2)15岁以下 ml/s，34名患者（42.0%）的PVR为50 ml或更多。

数字1.显示了四年来silodosin治疗的持久性率的Kaplan-Meier图。81例接受西洛多辛治疗的患者6个月、1年、2年、3年和4年的持续率分别为63.0%、56.8%、50.6%、44.4%和35.8%。在前6个月，持续率急剧下降，之后图表的斜率变得更加平缓。最后，52例(64.2%)患者因24例(29.6%)原因终止西洛多辛治疗，28例(34.6%)随访失败(图)2.）.

24例因病终止用药的患者中，8例(9.9%)因不良事件(眩晕4例，射精障碍3例，紧急1例)而终止用药。终止西罗多辛治疗后，所有不良事件的症状立即得到改善。5例患者因症状缓解而希望终止用药，6例患者因与BPH无关的共病恶化或发展而放弃西洛多辛治疗，2例患者转行手术治疗，2例患者因疗效不佳而希望终止用药。在一个病人中，在随访中发现了前列腺癌。随访期间有3例患者需要加用抗毒蕈碱药物，但有2例患者因缺乏疗效而终止用药。无患者需要添加抗雄激素或5α-还原酶抑制剂没有一种转化为另一种α1-adrenoceptor拮抗剂。无急性尿潴留患者。

在随访失败的28例患者中，13例因症状缓解而自行终止用药并不再来医院，12例因与BPH无关的共病恶化而无法来我院。一名患者因无效自行终止用药，一名患者去了另一家医院，还有一名患者间歇性使用西罗多新。

最终18例(22.2%)患者因症状缓解而终止用药(症状缓解组)。在这18名患者中，有5人因LUTS在随访期间恶化(平均在终止后10.6个月)而再次前往医院并再次使用西罗多新。另一个18例(22.2%)放弃了疾病的药物由于恶化或发展与良性前列腺增生(五的癌症与泌尿外科无关,四个痴呆,两个动脉瘤,两个的肺炎,抑郁,肺气肿,肝脓肿,胃肠道出血,青光眼)之一。8例(9.9%)因不良事件终止手术，3例(3.7%)因缺乏疗效而终止，2例(2.5%)转行手术。因此，5例患者(6.2%)被定义为治疗失败组。

症状缓解组、持续治疗组和治疗失败组患者的基线特征总结在表中2.. 在症状缓解组，基线PV较小，PSA较低，但无显著差异。基线参数在症状缓解组和持续组、症状缓解组和治疗失败组以及持续组和治疗失败组之间没有显著差异。

西洛多辛治疗后，继续组患者的生活质量指数明显改善并维持4年(表)3.）.存储症状评分(IPSS 2 + 4 + 7)，排尿症状评分(IPSS 3 + 5 + 6)，总IPSS，平均流量()也显著改善(表4.）.患者的排空体积无显著变化(），，或PVR(表4.）.

4.讨论

由于慢性病（如LUTS/BPH）的药物治疗通常必须继续进行，因此治疗效果取决于处方药物的持续使用。因此，持续使用率与α对LUTS/BPH的1-肾上腺素受体拮抗剂进行了前瞻性研究。Masumori等人报道坦索洛辛在5年和naftopdil在3年的持续率分别为30.4%和21.4% [14,15]Yamanishi等人报告说，思洛多辛在6年时的持续使用率为25%[13].在本研究中，西罗多辛在4年内的延续率为35.8%。因此，四项研究显示了类似的结果。在过去三份报告中[13–15]和本研究(见表)3.和4.)，继续治疗的患者的LUTα1-肾上腺素受体拮抗剂取得了持续的显著改善，尽管安慰剂效应可以添加到非对照试验的结果中。因此α1-肾上腺素受体拮抗剂对那些继续使用它们的患者有效，但它们的继续使用率很低。

阐明α1-肾上腺素受体拮抗剂的持续使用率较低，因此有必要调查停药的原因。在Masumori等人的研究中，包括没有回到医院的患者，停药的原因是LUTS改善（18.8%），没有变化/恶化（13.4%）、转为手术（10.7%）和不良事件（3.6%）[14]，而萘哌地尔的LUTS改善（28.2%），转化为其他药物α1-肾上腺素受体拮抗剂（17.9%）和不良事件（5.1%）[15］.最常见的停药原因不是缺乏疗效，而是LUTS的改善。由于患者继续使用改进的LUTS治疗，并因LUTS改善而终止药物治疗，坦索洛辛和萘哌地尔对半数患者有效[14,15]然而，Yamanishi等人报告的停止使用西洛多辛的原因是转为手术（20.2%）、副作用（8.7%）和满意度（4.8%）[13].存在差异，因为不清楚他们的病人为什么没有回到医院。在本研究中，包括没有回到医院的患者，停用西洛多辛的最常见原因也是症状缓解（22.2%）。因此，西罗多辛对一半以上的患者也有疗效。

为了阐明因LUT改善而终止使用西洛多辛的患者的特征，我们比较了症状缓解组和其他组的基线参数。PV和PSA分别较小和较低，但无显著差异。这可能是由于样本量较小。然而，患者因LUTS改善而终止使用坦索罗辛或萘哌地尔的nts患者较年轻，在基线检查时PSA水平较低（坦索罗辛），或在基线检查时Qmax较高，PV较小（萘哌地尔）[14,15].需要进一步的大规模前瞻性多中心研究来澄清这一问题。

据报道，停用naftopdil的26%的患者需要再治疗α随访期间1-肾上腺素受体拮抗剂和/或手术[15].在本研究中，18名因症状缓解而终止使用思洛多辛的患者中，有5名（27.8%）因随访期间LUT恶化而再次就诊，并接受了思洛多辛再治疗。Yokoyama等人还报告，30%的患者在停止治疗后12个月内需要再治疗α1-肾上腺素受体拮抗剂[17].因此，在终止α1-肾上腺素受体拮抗剂由于症状缓解、LUTS恶化和需要再治疗的情况并不多。

本研究结果的推广仅限于单中心研究。本研究的平均年龄高于之前的三份多中心报告[13–15].这一发现可能是由于地区偏见。转为手术的比率明显低于其他报告。这一发现可能是由于这项单中心研究的治疗政策产生的偏见。因此，我们无法确定治疗失败的风险因素。然而，Yamanishi等人指出，转为手术治疗的患者的PV较大，生活质量指数较高，PSA水平高于继续服用西罗多辛的患者[13］.Masumori等人指出，基线时PV和PVR是坦索罗辛治疗失败的预测因素[14]，而年龄、PV和基线PSA是naftopdil治疗失败的预测因素[15］.因此，基线时PV过大是治疗失败的危险因素α1-肾上腺素受体拮抗剂。Roehrborn等人报告，单用坦索罗辛治疗的患者中有11.9%在4年内进行了急性尿潴留或前列腺增生相关手术，而使用杜他司特和坦索罗辛联合治疗的患者中只有4.2%进行了手术[18].对于PV较大的患者，使用5α-还原酶抑制剂可能是一个良好的长期结果所必需的。

在III期试验中，最常见和最重要的不良事件被报道为射精功能障碍(14-28.1%)[7.–10］.然而，在本研究中，只有9.9%的患者因不良事件(4例眩晕，3例射精障碍，1例紧急)而终止服用西洛多辛。尽管这项研究中的许多患者年龄太大而不能进行性活动，但性功能障碍引起不良事件的发生率明显较低。由于我们在现实生活中调查了西罗多辛的持久性和戒断的原因，我们没有询问基线的性活动，也没有系统地检查性功能障碍的副作用，在此仅报告导致戒断的不良事件。

5.结论

35.8%的患者持续服用西罗多辛4年。许多患者因各种原因停用西罗多辛，最常见的原因是症状缓解。当患者继续治疗时，silodosin的作用得到维持。

利益冲突

Masumori Naoya Masumori是安斯泰来、葛兰素史克、第一山药和泰浩制药的顾问，并从安斯泰来、朝日会社、第一山药、葛兰素史克和日本制药收取讲座费用。

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