最近佩罗尼氏病的病理生理方面:自由基的作用,原理,影响抗氧化治疗Treatment-Literature审查

文摘

佩罗尼氏病(PD)是一种慢性炎症全集的膜引起的非弹性斑块导致阴茎海绵体变形。尽管它的病因尚不完全已知的,有普遍的共识,PD是基因传播和二级阴茎创伤。近年来,大量研究表明氧化应激在PD发病机理,所扮演的角色和其他研究描述成功使用在治疗PD的抗氧化剂。氧化应激是这种疾病的一个组成部分,影响其发展。在帕金森病的早期阶段,炎性浸润细胞产生大量的自由基和促炎和profibrotic细胞因子,与顺向激活转录因子NF -κb而保守疗法常用于PD的早期阶段包括口头物质(Potaba,三苯氧胺、秋水仙素和维生素E), intralesional治疗(维拉帕米,干扰素、类固醇和最近胶原酶histolyticum-Xiaflex梭状芽胞杆菌),和当地的物理治疗(电离子透入疗法、体外冲击波疗法和阴茎extender),新兴的重要结果与本文中引用的抗氧化剂治疗建议这些药物干预在几个水平与疾病的发病的机制。抗氧化剂治疗成果的良好的临床实践也证实了基本在PD氧化应激所扮演的角色。

1。介绍

佩罗尼氏病(PD),慢性炎症的全集海绵体白膜,导致形成困难,非弹性斑块,通常会导致阴茎变形。患病率在3.2%到13%之间变化;通常影响男性约50岁,但最近上升的频率已经记录在年轻患者(1,2]。像Dupuytren的挛缩,PD更频繁地影响白人,更罕见的黑色,和亚洲男性3]。尽管它的病因尚不完全已知的,有普遍的共识,PD是基因传播和二级阴茎外伤(4,5]。熟悉的聚合和基因传输通过HLA-B7抗原已经充分描述和理解6- - - - - -8]。最近,一个基因位点PD和Dupuytren的挛缩是确定;WNT2是轨迹参与遗传易感性Dupuytren病和帕金森病(9]。以前,一些研究已经观察到两种疾病之间的类比和强大的亲和力:Dupuytren挛缩的典型的细胞“cross-banded”核已经被观察到1976年在PD斑块;萨默斯et al ., 1989年后PD斑块的组织学检查,证明III型胶原蛋白含量的增加,类似于发生在Dupuytren挛缩[什么10,11]。

PD症状包括阴茎疼痛(20% -70%的病例),阴茎弯曲或变形(94%的病例),勃起功能障碍(31.5%的病例),抑郁状态(48%的病例),或多或少的存在明显的阴茎结节(12- - - - - -14]。阴茎变形是因为疾病(斑块)的面积有逐渐减少的趋势弹性;阴茎的斑块组织学分析可靠地检测到一个变更和无序的胶原蛋白与弹性蛋白的减少密度(15]。

疾病有三个阶段:急性创伤后时期>炎症重构阶段>稳定阶段。

第一阶段疾病的特点是一个简短的急性创伤后时期,持续约2周,在此期间,血液外渗和纤维蛋白和血小板聚集后,强大的招聘的炎症细胞,巨噬细胞和淋巴细胞发生16]。在这段短暂的时间内,没有阴茎结节是显而易见的,没有斑块超声是可见的。下一阶段持续约12 - 18个月是炎症重构阶段(16,17]。在这个阶段各种生长因子开始生产,最初导致组织退化,新细胞外基质(ECM)的生产,和组织重构;在这个阶段,快速增长的斑块发生,常与疼痛,阴茎弯曲;然后斑块逐渐倾向于巩固和越来越多纤维,直到一个或多个领域的钙化,这倾向于变得越来越大,使他们的外表。通常疼痛(当)然后消失,但弯曲角的增加几乎总是观察。结束时的炎症阶段,疾病稳定。在这第三阶段(稳定),疼痛通常是缺席,阴茎变形是稳定的,和fibrocalcification斑块几乎是完成;因此,结节总是清晰明显的在这个阶段。

1.1。显微解剖学和功能的前提

全集海绵体白膜是由胶原纤维(绝大多数)和弹性纤维。而胶原纤维有更大的牵引阻力和非弹性,弹性纤维可以扩展至多150%的正常长度(18]。没有在白膜弹性纤维,阴茎不能生长在勃起的长度和大小。在正常情况下和缺乏疾病的情况下,沿着阴茎轴弹性纤维,在白膜,表现为净与胶原纤维交织在一起。然而,在阴茎下肢远端部分的阴茎海绵体(顶点),以及位于阴茎白膜只是或几乎完全由胶原纤维组成的18,19]。因此,任何地方弹性纤维含量的变化可以导致阴茎变形。

本文的目的是澄清和解释了氧化应激在PD发病机制的重要作用;本文的另一个重要目标是解释产生的作用在治疗PD的抗氧化剂。

2。佩罗尼氏”病的病理生理学(图1)

2.1。空斑形成的机制

创伤后,白膜发生分层,与外渗和积累之间的纤维蛋白层,由于激活纤维蛋白溶解的不足6]。血小板血栓和纤维蛋白负责后续的一连串事件。纤维蛋白作为强大的趋化因子,招募炎症细胞如嗜中性粒细胞,巨噬细胞,肥大细胞,等等20.]。这些细胞立即开始生产促炎细胞因子,特别是transforming-growth-factor-beta-1 (TGF-ß1);血小板也随着巨噬细胞在该地区已经存在创伤后溢出后,释放TGF-ß1细胞因子和platelet-derived-growth-factor (PDGF) [17,21]。纤维蛋白积累也促进成纤维细胞的大量涌入,已经吸引了TGF-ß1和PDGF20.,21]。巨噬细胞和炎症细胞也负责生产弹性蛋白酶,酶会导致降解膜的弹性纤维(20.,22]。增强弹性蛋白酶活性和elastin-derived肽chemotactically行动,导致炎性细胞浸润增加和大量成纤维细胞(20.]。

2.2。这种疾病最重要的生物介质的作用

2.2.1。Transforming-Growth-Factor-Beta-1 (TGF-ß1)

TGF-ß1、由血小板、巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞),被认为是最重要的profibrotic因素与帕金森病有关。

TGF-ß1具有趋化现象的活动血液中性粒细胞,单核细胞,淋巴细胞,成纤维细胞(6,17,22- - - - - -24]。TGF-ß1活动包括以下:诱导成纤维细胞产生胶原蛋白;影响ECM沉积,刺激合成矩阵的各个组件,如蛋白聚糖和纤连蛋白;促进成纤维细胞增殖和分化成myofibroblasts,也就是说,共享相同的表型间充质细胞,平滑肌细胞和成纤维细胞,因此有能力合同和合成胶原蛋白(6,22,23,25]。此外,TGF-ß1有以下行为:诱发活性氧(ROS)生产;抑制生产的某些基质金属蛋白酶(基质金属蛋白酶),特别是金属蛋白酶- 1、MMP-8 MMP-13,溶胶原的活动,增加合成组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs,特别是TIMP-1);MMP-10合成增加,从而降低弹性蛋白;激活核因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF -κB);通过诱导合成抑制纤维蛋白溶解纤溶酶原激活物inhibitor-1(PAI-1);诱导骨生成(17,22,26- - - - - -32]。然而,它已被证明,在疾病进展的斑块发生钙化或骨化15%帕金森病病例的-25% (32]。

2.2.2。血小板源生长因子(PDGF)

生产主要由血小板,但即使是由巨噬细胞PDGF, profibrotic也是不可或缺的。成纤维细胞(像TGF-ß1,PDGF趋化现象的活动6]。此外,PDGF诱导TIMP-1合成胶原蛋白的生物合成,成纤维细胞增殖,分化成myofibroblasts,它也有助于斑块钙化和骨化,招募成骨细胞(6,21,22,26,33,34]。

2.2.3。白介素(il - 1)

促炎细胞因子il - 1是由巨噬细胞和成纤维细胞35,36]。众多profibrotic PD的一个因素是,它是强烈趋化现象的成纤维细胞;它能刺激胶原蛋白合成;它增加纤维母细胞生产金属蛋白酶- 1、MMP-2 MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-13;它促进合成MMP-9 MMP-3和基本成纤维细胞生长因子;它刺激生产诱导一氧化氮合酶(间接宾语),一种酶,这种酶在氧化应激中起着基础性作用;它激活NF -κB (6,12,17,34,35,37,38]。

2.2.4。基本成纤维细胞生长因子(bFGF)

这通常profibrotic生长因子主要由成纤维细胞和myofibroblasts;它在该地区吸引了成纤维细胞,诱发他们的增殖,刺激胶原蛋白的合成,增加金属蛋白酶- 1的合成和MMP-9活动(弹性)和TIMP-1,并导致进一步当地纤维蛋白沉积(6,33,34,37]。

2.2.5。纤溶酶原激活物Inhibitor-1 (PAI-1)

另一个重要profibrotic因素主要由血小板PAI-1抑制纤维蛋白溶解,导致纤维蛋白保持现场,引发炎症细胞的招募和随后释放profibrotic因素(细胞因子等);它还阻碍了collagenolysis和抑制基质金属蛋白酶(39,40]。

2.2.6款。肿瘤坏死因子(TNF -α)

由单核细胞和巨噬细胞,在疾病的活动包括以下:招聘成纤维细胞和刺激其增殖;刺激伊诺生产;诱导细胞凋亡;刺激生产MMP-9(弹性蛋白酶);激活核因子NF -κB;诱导PAI-1合成(6,34,37,41- - - - - -43]。

在PD,因此,我们有一个优势profibrotic因素导致胶原蛋白和ECM的过度沉积;这将导致极端混乱的胶原纤维,弹性纤维,顺向所涉及的组织弹性损失。尽管I型胶原蛋白和III型胶原蛋白已被证明在PD,后者是更丰富的PD斑块(11,30.]。微观研究表明,除了成纤维细胞的数量增加,随意安排,随机取向的胶原蛋白乐队和弹性纤维明显减少,出现中断,弹性蛋白的过度积累(20.]。因此,增厚的组织(斑块)的形式,导致阴茎的变形弹性损失和不可避免的发生。

2.3。自由基氧化和Nitrosative压力纤维性海绵体炎的基本组成部分

在过去的十五年,氧化应激可以发挥决定性的作用在PD的physiopathological机制(6,22,26,30.,32,34,35,39]。

发生疾病的网站,ROS hyperproduction除了细胞因子的生产。氧化应激过程的早期开始,第一:24 - 48小时之内通过纤维蛋白的趋化活性,产生炎症细胞浸润。氧化是真正引发疾病的在这个阶段(30.]。白细胞激活后,嗜中性粒细胞和巨噬细胞在炎症部位进行脱粒和释放溶酶体酶(胶原酶、弹性蛋白酶等);与此同时,“呼吸爆发”(或氧化破裂)发生时,由快速释放活性氧(具体地说,超氧化物自由基和过氧化氢),中性粒细胞和巨噬细胞22]。胞内酶的激活机制的支持烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH氧化酶,在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞。NADPH-oxidase催化电子转移从细胞质NADPH捐赠者氧气分子(受体),形成超氧化物阴离子()(表1)。然后炎症细胞产生大量的这是dismutated过氧化氢(谢谢你的存在超氧化物歧化酶(SOD)酶(表1)。草皮,内源性抗氧化防御系统的一部分,那么干预作为主要细胞防御,导致催化清除超氧化物自由基。细胞外的草地中扮演着重要的角色在维持氧化还原状态,阻止负面的地方的影响。超氧化物阴离子也直接vasoconstrictive效应通过动员钙离子,因此可以引起勃起功能障碍(44]。的存在通过草皮生产,同时出现的金属阳离子如铁(),导致芬顿反应,产生另一种高毒性活性物种氢氧自由基()(表1)。然而,也可以反应通过Haber-Weiss反应生产(表1)。也可能变成了次氯酸(HOCl)的存在髓过氧物酶中性粒细胞和巨噬细胞(表中(MPO)1)。随后,HOCl和反应形成单线态氧((表),另一个高毒性活性物种1)。生产大量的促炎细胞因子和NF - ROS hyperproduction原因κ激活,一个中心事件的炎症反应和炎性细胞因子的进一步生产34,35,38]。NF -κB,存在于几乎所有的细胞类型是一种蛋白质复杂的控制DNA转录;在PD,调节基因的表达对FGF编码,TGF-ß1,进气阀打开,纤维蛋白,胶原蛋白,等等30.]。在PD,伊诺酶主要由巨噬细胞、平滑肌细胞、myofibroblasts [22]。感应的upregulation伊诺因此产生高的地方一氧化氮以及一系列的代谢产物活性氮物种(RNS)、自由基和活性氧,但可能导致更大的细胞和组织损伤34]。在正常情况下,一氧化氮(没有)的主要中介阴茎勃起和充当nonadrenergic noncholinergic神经递质,导致释放全集海绵体平滑肌。也被称为endothelium-derived放松的因素(EDRF),长期以来普遍存在的偏见认为EDRF无法与非常规气体分子没有被识别(45]。化学反应生产没有发生由于氨基酸精氨酸通过的存在一氧化氮合酶(NOS)活动,导致最终的合成L-citrulline也没有(表1)。化学过程需要通过合成一个中间分子氧和收益,Nω-hydroxyarginine [46]。此外,某些辅因子的存在是必要的:黄素腺嘌呤二核苷酸NADPH(时尚),黄素单核苷酸(FMN),四氢生物蝶呤(黑洞₄),和钙调蛋白(凸轮)(34]。而在正常情况下阴茎勃起是由两个“本构酶的作用形式,神经元(nNOS)和内皮号(以挪士),导致正常没有大量生产,在PD病理条件和较高的地方一氧化氮自由基()浓度发生,由于中介诱导酶的形式(间接宾语)34]。虽然亚型以挪士和nNOScalmodulin-dependent,进气阀打开——和calmodulin-independent可以诱导炎性细胞因子。合成了单核细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。生产从伊诺活动并长期超过100到1000倍生产从nNOS或以挪士(34]。必须强调的效果一氧化氮自由基()取决于其浓度,所以当当地水平显著增加(PD)产生一个高氧化态。在这些条件下,开始与SOD,删除超氧化物阴离子(),导致过氧亚硝基(表的形成1)[37]。因此,合成过氧亚硝基取决于之间的平衡和SOD生产和合成/消费34]。过氧亚硝基是剧毒,活性分子,可导致细胞损伤(通过脂质过氧化反应和DNA碎片),组织损伤消耗的血浆的抗氧化剂,内皮平滑肌松弛损伤,血管张力的变化,和器官功能障碍34]。当质子化了的过氧亚硝基,peroxynitrous酸(HOONO)形式,另一种剧毒活性分子迅速分解成氢氧自由基(),二氧化氮激进(),另外两个高活性细胞毒性分子(表1)。在炎症过程中,这些活性物种,如,可以与脂质(脂质过氧化)发生化学反应产生自由基,例如,脂烷基(),脂质烷氧基的激进(),脂质过氧化氢自由基();这些有毒物质也可以反应产生更少的活性物质(脂质亚硝酸盐/ LONO,脂质过氧硝酸盐/ LOONO)可作为诊断指标中发挥作用的脂质过氧化作用[30.]。

2.4。抗氧化剂的作用机制用于治疗纤维性海绵体炎(表2)

2.4.1。维生素E

这种脂溶的物质是在1948年首先提出治疗PD斯科特和Scardino [47]。它有很多属性。抗氧化成份:维生素E通常与活性物种反应(),但其最著名的反应氢氧自由基(),捐赠一个氢离子(H⁺),形成一个稳定的,不再活性分子(过氧化氢)(30.]。此外,维生素E的反应时脂质过氧化氢自由基,它会导致形成tocopheroxyl激进,相对稳定,不良反应分子,不会导致一个新的脂质过氧化过程(表1);tocopheroxyl激进很快与任何可用H反应⁺分子,回到稳定形式的维生素E (α-tocopherol-OH)。维生素E抑制炎性细胞活性氧释放(呼吸爆发)48]。

Antifibrotic属性。维生素E抑制TGF-ß1生产;D-alpha-tocopherol和α琥珀酸生育酚已被证明能够抑制细胞增殖的成纤维细胞在人类病理纤维化(49,50]。

抗炎作用。维生素E NF -干扰因素κB,也阻碍促炎细胞因子转录;维生素E有anti-COX-2机制;它能抑制细胞增殖通过蛋白激酶C (PKC)的抑制机制(51- - - - - -53]。

此外,维生素E抑制血小板粘附和聚集,改善内皮功能,修复DNA (54,55]。

文献综述。维生素E是最古老的物质在PD治疗目前仍在使用。Scardino和斯科特•斯坦伯格(1948 - 49)和(1951)率先使用维生素E治疗PD的(56,57]。在1948年的研究中,与生育酚治疗23个患者后,Scardino和斯科特获得斑块大小减少91%的情况下,曲率在78%的情况下,改善和解决痛苦的在所有的情况下。普赖尔和Farell(1983)和Safarinejad et al。(2007)观察治疗后没有明显改善PD患者生育酚相比安慰剂治疗(58,59]。然而,一些研究表明,维生素E是有效的只有当结合其他治疗(或多通道组合疗法)60- - - - - -62年]。特别是,我们2012年的对照研究证明当添加维生素E治疗结果的优越性(每天600毫克/ = A组),联合治疗(注射维拉帕米和电离子透入疗法+蓝莓口服+蜂胶口腔+局部双氯芬酸/ 6个月= B组):(A组与B组)成功减少斑块大小分别为97.14%和68.57% ();实际斑块大小减少50.2%比35.8% ();阴茎弯曲改善96.6%和48.4% ();意味着阴茎弯曲降低12.25°和6.73°()[62年]。

2.4.2。肉碱

这非常类似于一种氨基酸分子;在人类中,在人体肝脏内合成,大脑和肾脏必需氨基酸赖氨酸和蛋氨酸酒精度转移酶。肉碱系统由左卡尼汀酯(乙酰左卡尼汀propionyl-L-carnitine),和一个复杂的酶系统位于线粒体膜。据估计,肉碱产生内生是1.2μ摩尔每天每公斤体重,但在杂食的人类体内肉碱的约75%来自饮食,而25%来自新创生物合成(63年]。

肉是肉碱的主要外部来源,但它存在于低浓度cod和乳制品,甚至在低浓度的植物性产品。它的主要作用是线粒体长链脂肪酸的运输;因此,作品将脂肪转化为能量。

抗氧化性能。清除剂和中和剂超氧化物阴离子,过氧化氢,过氧亚硝基(64年]。

左卡尼汀抑制成纤维细胞的增殖和成骨细胞的分化65年]。

抗炎作用。左卡尼汀能够降低血液中的c反应蛋白(CRP)、白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死因子-α(66年]。它可以抑制因子NF -κB,也抑制一氧化氮自由基生产和伊诺蛋白表达(67年]。左卡尼汀的抗炎和antifibrotic属性源自其引起upregulation的能力过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPARγ),可以抑制促炎细胞因子的表达(TGF-ß1,TNF -α和il - 1) (68年]。左卡尼汀也增加以挪士表达式,对比的负面影响一氧化氮自由基和相关的活性氮物种生产(过氧硝酸盐等)(69年]。一定要提到左卡尼汀是甲状腺激素的外围拮抗剂行动:左卡尼汀抑制三碘甲状腺氨酸(T3)、甲状腺素(T4)进入细胞核。一项随机研究证明,2和4克/口语/每日的左卡尼汀能够扭转甲状腺机能亢进症状(70年]。因此,如果在治疗剂量(< 2克)没有问题euthyroid病人,甲状腺亢进的病人,或甲状腺患者甲状腺激素,如果患者治疗时仍应小心肉碱是甲状腺。在长期治疗肉碱(高剂量)轻度兴奋是可能的副作用,负面干扰γ酸氨基丁酸(GABA),导致antidepressant-excitatory效果。

文献综述。肉碱已成功用于治疗帕金森病。在2001年的随机对照研究中,Biagiotti Cavallini,后管理乙醯左旋肉碱(ALC)连续三个月每天两次(1 g) active-phase PD患者,结果与对照组相比,连续三个月每天两次(三苯氧胺20毫克):(酒精度组和三苯氧胺控制小组)勃起疼痛改善92%和50%的情况下();意味着阴茎弯曲降低7.5°和0.5°();斑块破碎(平方毫米),48.8和26.9毫米²();抑制疾病进展,分别为92%和46%71年]。

在随后的控制随机研究先进的抗PD患者,Cavallini和Biagiotti(2002)管理propionyl-L-carnitine (PLC)每天两次(1 g) + 10 intraplaque入渗与维拉帕米10毫克(一个/周)3个月,结果与对照组相比,它莫西芬(20毫克/天两次+ 10 intraplaque入渗与维拉帕米10毫克每周3个月一次);他们证明了PLC +异搏定协会(与三苯氧胺+维拉帕米组)能够显著降低斑块体积()和阴茎弯曲()[72年]。

2.4.3。Pentoxifylline

PTX是合成黄嘌呤衍生物结构与茶碱和咖啡因。hemorheologic代理,它最初是用于治疗周围血管疾病,脑血管机能不全,镰状细胞病和糖尿病神经病变。PTX抑制血小板聚集,改善血液循环,增加红细胞和白细胞可变形性73年]。

抗氧化性能。它们包括抑制活性氧释放(由中性粒细胞呼吸爆发),抑制脂质氧化,干扰oxygen-radical-mediated激活促炎的转录因子NF -κB (74年,75年]。此外,PTX已被证明氢氧自由基清除活动(76年]。

抗炎作用。PTX减少促炎细胞因子(TNF -α、TGF-ß1和il - 1)、NF -κB, cox - 2表达(77年- - - - - -79年]。

Antifibrotic属性。主要是因为其抑制能力生产TGF-ß1、FGF, PDGF [77年- - - - - -80年),PTX可以减少胶原沉积,以及强烈的抑制成纤维细胞增殖的影响,ECM合成和染色分化。由于其抑制TGF-ß1和TNF -的能力α也会影响生产,PTX PAI-1的生产。PTX也是一个非特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,因此进一步antifibrotic活动通过减少伊诺刺激成纤维细胞和胶原蛋白表达和细胞凋亡在白膜(81年,82年]。

文献综述。除了治疗外周动脉疾病,多次在人PTX一直用于治疗各种炎症与纤维化相关条件(辐射诱导和肺纤维化、硬皮病等)。由瓦伦特等人2003年的一篇文章描述了一个实验研究包括PTX管理(10毫克/公斤/天/口头饮用水中45天)在大鼠注射PD-like斑块引起TGF -β1到阴茎膜[82年]。PTX单一疗法导致80%的斑块的大小和胶原蛋白/纤维母细胞减少-95%比率。作者得出的结论是,PTX是有效的在刺激纤维母细胞凋亡在白膜,因此建议PTX可能有效地扭转PD纤维化(82年]。的第一篇文章也提出了PTX治疗PD出版于2006年(83年]。这是一份报告关于一位51岁的白人患者患有帕金森病,与PTX治疗,患有中度勃起功能障碍与两个阴茎海绵体和30度以及位于阴茎阴茎弯曲的钙化;与PTX治疗后为6个月,每日三次,每次400毫克/曲率降低了大约10度。相同患者持续治疗2年;在随访背斑块在体积和一致性,减少勃起功能有显著提高,超声波确认失踪背腹钙化斑块钙化与持久性。2010年,林等人发表的两篇文章出现在相同的杂志,一个后不久,一个研究分为两个部分,关于TGF-ß1的影响和PTX文化的样本膜albuginea-derived成纤维细胞从男人有无PD (TADFs);特别是,它专注于对胶原代谢的影响,弹性蛋白表达,elastogenesis [77年,78年]。斑块的标本含膜是从12慢性PD患者,在手术过程中对曲率修正。健康的膜的活检标本6例在手术后阴茎假体定位。这项研究取得了以下结果:TGF -β1刺激胶原蛋白和弹性蛋白的生产;与PTX治疗TADF减少了TGF -β1-mediated elastogenesis和胶原沉积增加。2011年,第一个队列研究发表在PTX被用来治疗组62例PD和超声的证据阴茎钙化(84年]。这项研究的对照组没有收到PTX。治疗包括PTX每天400毫克/三次(平均治疗时间= 1.2年)。治疗后,患者重新评估临床检查和灰度或双超声波。不做相比,病人PTX钙化体积的减少(69.4%比33.3%,)。此外,PTX-treated患者更有可能稳定(没有变化)或改善钙负担相比,患者对照组(分别为91.9%和44.4%,)。

74年2012年,一项研究评估PTX功效PD患者使用联合治疗包括口服PTX(每天400毫克/三次)与口服精氨酸(1 g /每日两次)和注射维拉帕米(12,每2周)。七十四PD患者分为两组:组(39例),注射维拉帕米+口服治疗(精氨酸+ PTX) +日常阴茎牵引疗法(PTT) 6个月;第二组(35例),喜欢我但是没有PTT集团。阴茎弯曲的改进是26.9°组我和20.9°组II。虽然PTX并非独家使用,研究表明联合治疗没有PTT仍导致重大改善阴茎弯曲(85年]。在2013年,另一份报告发表关于一个年轻的PD患者治疗成功(斑块体积明显减少),2年联合治疗(口服PTX /每日3次、每次400毫克/ +口服他达拉非/ 5毫克/每周3次+口服精氨酸/ 2500毫克/日+口服PLC / 250毫克/日+口服维生素B3/20毫克/日+阴茎extender) (86年]。另一份报告关于独家使用PTX于2014年出版,描述在一个35岁的PD患者PTX治疗大型斑块在远端三分之一的阴茎。尽管他没有弯曲,病人抱怨性交困难渗透由于缺乏刚性和终端的一部分阴茎肿胀。后口服PTX治疗(每天400毫克/口语/ 3次)为6个月,患者有显著改善勃起功能,龟头肿胀,使渗透可能(87年]。2014年,Alizadeh等人使用PTX治疗PD发表了一项研究。九十PD患者随机分为三组:第1组,口服PTX / 1200毫克/天;2组,注射维拉帕米/ 10毫克注射12个;组3,口服PTX / 1200毫克/天+ intralesional注射维拉帕米。结果如下:(口腔PTX与intralesional维拉帕米与口腔PTX + intralesional维拉帕米)%的患者减少斑块大小= 30和33岁和33;%的患者改善阴茎弯曲= 26.7和36.7和36.7;%的患者改善勃起功能障碍= 46.7和66.7和86.7;%的患者减少痛苦= 73.3和76.7和80.0。即使是在这项研究中,PTX出现有效治疗PD (88年]。

我们去年发表了一项控制研究PTX被用于6个月协会与其他抗氧化剂和抗炎物质治疗PD (89年]。所有307名患者的研究PD的进化阶段;对照组(C组,没有治疗)包括101名患者。

206年的患者分为两组,治疗的不同仅在于他们是否收到阴茎PTX注射。A组收到PTX 100毫克12 perilesional注射(6个月每月两次)+口服PTX 400毫克/一天两次+口服蜂胶600毫克/日+口服蓝莓(Vaccinium myrtillusl,see below for a detailed description) 160 mg/daily + oral vitamin E 600 mg/daily + Diclofenac sodium 4% gel twice daily, as topical treatment for 6 months; group B received the same therapy as group A, but without PTX injections. The most significant results were as follows: (group A versus group B) % of patients with plaque size reduction = 100 versus 79.7 ();实际平均斑块大小减少=−−24.8% 46.9% ();%的患者改善阴茎弯曲= 96.8和56.4 ();实际的意思是减少阴茎弯曲=−10.1°和−4.8°();意味着阴茎弯曲角的变化% =−40.7和−21.7 ();%的患者完全消失,阴茎弯曲= 6.3和1.2 ();%的复苏阴茎的勃起功能障碍患者的刚性= 56.0和23.5 ();%的患者减少钙化大小= 96.7和70.8 ();实际的意思是减少钙化大小=−−40.2% 54.0% ();%的患者阴茎的钙化= 9.6和8.33(完全消失)。副作用发生率PTX:口服后血压下降0.46%,心动过速1.38%,头晕0.92%、1.85%皮疹,头痛0.97%,潮热0.97%,呕吐0.48%,消化不良2.42%,恶心2.91%,鼓胀3.88%,累计胃肠道不良反应占9.69%。唯一的不利影响阴茎PTX注射当时当地擦伤渗透网站(发生率3.57%)(89年]。最重要的结果是,通过perilesional PTX阴茎注射证明是有效的治疗PD和大大统计上显著提高(已经积极的)结果结合口服治疗。这项研究证实了一个特色的PTX已经先前的研究中提到:能力导致几乎完全清除阴茎钙化(83年,84年]。

2.4.4。辅酶Q10(辅酶q)

辅酶Q10,也被称为泛醌,ubidecarenone辅酶Q,公鸡,或Q10是一种脂溶性分子参与线粒体电子传递和氧化磷酸化和细胞呼吸的必要条件三磷酸腺苷(ATP)生产。分子中存在两个减少(泛醌,CoQ10H2)和氧化(辅酶q、辅酶q)的形式。辅酶q10能抑制ROS增加生产,通过阻断线粒体膜去极化。减少的形式、辅酶q作为有效的内源性抗氧化剂,oxygen-related激进分子相互作用,过氧化氢、单线态氧和抑制脂质过氧化反应(表1)[90年]。辅酶q10防止nitrosative压力通过抑制一氧化氮自由基的生产过剩,它参与维生素E和C再生(91年,92年]。辅酶q10具有很强的抗炎和antifibrotic活动,生产减少促炎细胞因子TNF -α、il - 6、TGF-ß1,单核细胞化学引诱物蛋白1(MCP-1),其中一个细胞因子调节monocytes-macrophages迁移和浸润;此外,高MCP-1表达式被发现在PD-fibroblasts [93年]。此外,辅酶q10降低il - 1的基因表达βNF -κB,伊诺(94年]。

文献综述。一个研究辅酶q10是用于治疗PD的存在;这种前瞻性,双盲安慰剂对照随机临床试验证明了重要的积极的结果:186个病人受到早期慢性PD被分成两组,每组93例(治疗组和对照组没有药物)(95年]。患者在治疗组服用辅酶q、每日300毫克/ 24周。在治疗结束时,结果如下:(辅酶q组和安慰剂组)斑块大小的变化=−40.0% + 35.7%;%的患者改善目标曲率= 54.3和12.2;%的患者增加了曲率= 14.8和69.5;%的患者改善性功能= 51.9和8.6 (95年]。

2.4.5。蜂胶

蜂胶已经被人类自古以来的疗效。它是植物在化合物的混合物,由蜜蜂蜜蜂(L。)从树皮中提取和味蕾。然后蜜蜂加工的树脂物质提取的蜡,花粉,唾液酶。最终的产品是一个颜色不同的树脂混合物从黄色到黑色。蜜蜂生产蜂胶密封任何小打开蜂箱,保护自己免受寒冷,雨,风,和可能的其他昆虫的袭击。蜂胶的最有趣的特性是预防疾病,保护蜜蜂在蜂巢的寄生虫,细菌,病毒,和微生物。许多的多酚类化合物、黄酮类化合物、酚酸(咖啡酸、肉桂酸)和酯和脂肪酸蜂胶中找到。黄酮类化合物通常包含在蜂胶acacetin,芹黄素,儿茶素,白杨素,galangin、山柰酚、木樨草素、杨梅酮,柚苷配基,松属素、槲皮素和芦丁。蜂胶还含有白藜芦醇(自然对称二苯代乙烯衍生物)和一些矿物质(Mg, Ca, K, Na,铜、锌、锰、和F),以及维生素(B1、B2、B6, C和E) (96年]。因为蜂胶间接来源于植物,其复合内容根据不同地理位置和气候的地区生产。例如,中国蜂胶的特征化合物咖啡酸,咖啡酸苯乙基酯(角),咖啡酸苄酯,5-methoxy pinobanksin, pinobanksin, pinobanksin-3-O-acetate,松属素,白杨素和galangin [97年]。巴西蜂胶包含以下:liquiritigenin、大豆苷dalbergin, isoliquiritigenin,芒柄花黄素,biochanin, galangin、山柰酚、pinostrobin,松属素(98年]。蜂胶的地理差异显著。存在于角量大于10毫克/克蜂胶提取物来自澳大利亚、中国(毫克/克)29日,匈牙利、新西兰、乌拉圭、和乌兹别克斯坦。不到10毫克/克角是发现而不是在蜂胶提取物来自阿根廷、保加利亚、乌克兰、智利和美国(99年]。角几乎不存在,甚至没有在蜂胶提取物来自巴西、南非和泰国。杨树,特别是他们的味蕾,被认为是蜂胶的主要间接来源在欧洲和北美,亚洲nontropical,新西兰,和北非(特别是尼罗河三角洲)(One hundred.]。考虑蜂胶的成分的异构特性,制药行业使用标准数量的单个化合物化学提取、选择物质根据其特定的属性。

(我)蜂胶中包含的属性最常见的物质

Galangin

抗氧化性质。它影响了脂质过氧化反应和帮助保护其他抗氧化剂如维生素E和维生素C (101年,102年]。

Antifibrotic属性。它减少了基因表达TGF-ß1、MMP-2 MMP-9 [103年]。

抗炎作用。它能抑制因子NF -κB和降低il - 1的生产β肿瘤坏死因子-α、il - 6和伊诺(104年]。

槲皮素

抗氧化性能。槲皮素降低中性粒细胞呼吸爆发和脱粒和抑制活动释放NADPH-oxidase和MPO减少代超氧化物和派生ROS (105年]。它能够清除过氧硝酸盐等高活性物种,氢氧自由基,超氧化物阴离子,单线态氧,脂质过氧化氢自由基(106年]。

抗炎作用。它能抑制TNF -的生产α引发,il - 1α,il - 1β,并通过抑制NF - il - 6κB激活(107年]。此外槲皮素抑制炎症酶环氧合酶(COX),脂氧合酶(LOX)和间接宾语(108年]。

Antifibrotic属性。它抑制了TGF -β全身的胶原蛋白生产和抑制基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9),这通常被PAI-1 [109年]。

咖啡酸苯乙基酯(角)。角表现出更强的抗氧化活性比galangin [102年]。它阻碍了氧化破裂多形核中性粒细胞和相关生产超氧化物阴离子、过氧化氢、和次氯酸(HOCl)激活白细胞;此外,它会抑制脂质过氧化活性(110年]。

抗炎作用。角是一个强有力的,特定的NF -抑制剂κB-dependent转录活动以及环氧酶(COX-1和cox - 2)和脂氧合酶活性110年- - - - - -112年]。此外,抑制角伊诺,TNF -α,il - 1β,il - 6生产(110年,111年]。

Antifibrotic属性。角变弱TGF -β介导胶原蛋白合成,抑制peroxynitrite-augmented TGF -β1版本,抵消TGF -β全身的成纤维细胞分化成myofibroblasts,并发胶原的形成;它能部分逆转myofibroblasts成纤维母细胞和扭转胶原蛋白形成112年,113年]。

白杨素

抗氧化性能。它能抑制黄嘌呤氧化酶的活动,负责超氧化物阴离子生产;它还能抑制NADPH-oxidase的释放和中性粒细胞的氧化破裂105年]。

抗炎作用。它能抑制NF -κB和伊诺酶活性和环氧合酶- 2 (COX)和il - 1β基因表达,显著抑制释放不,TNF -α和相关增加PAI-1 [114年,115年]。

Antifibrotic属性。它抑制了TGF -β纤连蛋白表达;它还能抑制PDGF的profibrotic活动116年,117年]。

松属素。松属素具有高氧自由基的抗氧化能力和亚硝酸盐清除能力,抑制黄嘌呤氧化酶活性,通常引发超氧化物自由基的生成;它还能抑制脂质过氧化作用118年,119年]。

抗炎作用。它能抑制TNF -的生产α,il - 1βil - 6,伊诺和cox - 2表达(120年]。

Antifibrotic属性。它能抑制TGF -β和MMP-2 MMP-9表达式(121年]。

Pinobanksin

抗氧化能力。它能抑制黄嘌呤氧化酶的活动,负责生产超氧化物自由基;它还可以抑制脂质过氧化作用[118年,119年]。Pinobanksin还具有抗增殖和proapoptotic活动(122年]。

芹黄素。芹黄素是一种抗氧化剂;它能抑制黄嘌呤氧化酶活性ROS和过氧化氢生产负责。

抗炎活性。它可以防止中性粒细胞迁移向炎症部位;它能抑制血小板聚集,阻碍环氧合酶(COX)通路;它还能抑制促炎细胞因子(il - 1的生产β肿瘤坏死因子-α,通过抑制il - 6和引发)的激活因子NF -κB (123年- - - - - -125年]。

Antifibrotic属性。它能抑制TGF -的表达β1和PDGF,因此阻止胶原蛋白生产;芹黄素还能抑制成纤维细胞分化成myofibroblasts [125年]。

文献综述。古巴泌尿科医师(Lemourt et al ., 1998)是第一作者发表一篇研究蜂胶治疗PD的使用,因为它们被意外发现,蜂胶能治愈这种疾病:他们已经注意到,一位病人患有帕金森病治疗propoleum(蜂胶)油由于贾第虫病报告“自发”改善他的阴茎弯曲;因此他们开始管理蜂胶几个PD患者,随后发布各种研究报道优秀的临床结果(126年- - - - - -129年]。在他们的研究中,他们分析了蜂胶的影响在34 PD患者,6个月后评估两种不同剂量的蜂胶(300和900毫克)在两个各自组(每个由17个病人),得出的结论是,患者每天900毫克/高级临床结果;此外,临床改善和斑块体积减少发生在这组(128年]。在另一项研究中,同一作者研究了蜂胶对PD的影响在三个治疗组(组1)propoleum每天900毫克/超过6个月(10例);(组2)10激光会议每2个月超过6个月(8例);(组3)propoleum 900毫克/日+ 10激光会议每2个月(10例)。最好的结果的曲率还原得到的患者只有蜂胶(意味着阴茎弯曲的改进:−10.8°);病人的蜂胶+激光组、曲率改善略低(−10.3°);只有少数患者激光组称为改进(−8.0°)而进展在曲率剩下的这组病人,平均增加了12.6°;斑块体积,减少意味着US-measured 2.3毫米(只有蜂胶组)和12.16毫米(蜂胶+激光组);激光组超声结果没有可比性由于低的患者数量相比其他组(129年]。另一项研究蜂胶是用于治疗PD发表Favilla et al。(2014);作者使用蜂胶结合其他抗氧化剂和维拉帕米在初始阶段PD患者,特别是评估的有效性将intralesional注射维拉帕米(10毫克每周12周)和口服抗氧化剂(B组)与维拉帕米注入单一疗法(A组)。口服抗氧化疗法包括平板电脑/日报(3个月)后组合公式:蜂胶100毫克,蓝莓花青素80毫克,para-aminobenzoic酸100毫克,Muira Puama 25毫克,大豆异黄酮50毫克,Persea美国50毫克,维生素E 36毫克,达米阿那25毫克(61年]。虽然没有显著差异观察两组之间平均斑块大小变化(A组与B组=−0.38立方厘米与−0.29立方厘米)和平均阴茎弯曲的改进(−10.86°和−11.97°),统计上显著的结果在B组在性功能方面(子域15-question国际勃起功能指数,IIEF),性交满意度(IIEF子域名),整体满意度(IIEF子域名),和疼痛视觉模拟评分(血管)[/61年]。我们发表了五个控制研究中,我们使用蜂胶与其他物质有关,总是以优异,统计上显著的结果;最近的一个研究中详细讨论以上pentoxifylline,和其他人在越桔(在接下来的段落62年,89年,130年- - - - - -132年]。

2.4.6。越桔(Vaccinium myrtillusl .)

越桔也被称为“欧洲野生蓝莓”和“欧洲越橘。“越桔生长在森林中,通常在山区在北美和欧洲北部和中部。它含有大量的黄酮类化合物,包括花青素色素给水果它的颜色。飞燕草色素花青素越桔中包含花青色素,矮牵牛配基,二甲花翠素,和peonidin;花青色素存在于更高的浓度比其他花青素(平均金额0.053μg / mL);少花翠素和矮牵牛配基的2.5倍,而二甲花翠素和peonidin出现在非常低的浓度(平均0.011 - -0.012μg / mL) (133年]。虽然在越桔花青素是最占优势的物质,它含有多种酚类化合物,包括槲皮素、单宁、鞣花单宁、黄酮醇,如儿茶素,表儿茶素、儿茶素,和儿茶素(只在生后两个水果),和少量的维生素C [134年,135年]。因为它含有槲皮素(上面提到的在讨论蜂胶)越桔抗氧化,抗炎,antifibrotic属性(105年- - - - - -109年]。由于其花青素含量高,越桔有强大的抗氧化作用对超氧化物阴离子,氢氧自由基和过氧亚硝基136年]。花青素,特别是花翠素,迅速与延长氧化反应的产物一氧化氮自由基(RNS) [137年]。花青素还减少NF -的水平κB,肿瘤坏死因子-α,MCP-1调节的迁移和浸润monocytes-macrophages [138年]。此外,飞燕草色素和花青色素抑制cox - 2和增加以挪士的蛋白质含量;伊诺的差别花青色素也能够引起对这些139年- - - - - -141年]。花青素还可以抑制磷酸二酯酶(PDE) (142年]。越橘(由于高花青素含量)也有antifibrotic行动,抑制TGF -β全身的胶原蛋白生产(109年]。越橘中包含的儿茶素抑制PDGF和FGF;此外儿茶素显示抗增殖和proapoptotic活动(143年]。

文献综述。六个控制研究越桔是用于结合PD治疗(见上面PTX和蜂胶部分)。统计上显著的结果治疗后被发现在所有这些研究[61年,62年,89年,130年- - - - - -132年]。特别是,在我们2013年的研究中,欧洲蓝莓管理41名患者(A组)18个月,160毫克/日+阴茎perilesional注射维拉帕米10毫克(每月两次6个月然后曾经为12个月,每月总共24注射)+电离子透入疗法与维拉帕米5毫克每日+蜂胶600毫克/日+维生素E 600毫克/日+局部双氯芬酸4% /每天。对照组(B组)是由41名患者没有接受治疗的132年]。经过18个月的治疗,斑块破碎发生在100.0%的病人在B组(A组,没有);相反,在B组斑块大小总是增加;在A组,平均斑块大小减少−73.6%,在B组,意味着增加斑块大小= + 118.7% ();在A组中,改善阴茎弯曲发生在81.5%的病例与B组只有8.1%;在A组,意思是减少阴茎弯曲角−16.74°,在B组−4.0°()[132年]。在不做,阴茎弯曲改进只有少数情况下= 3/41例(8.1%);实际上,在这些情况下,疾病进展与斑块大小的增加导致建筑结构的变化导致了矛盾的阴茎弯曲的改善。

3所示。讨论和结论

可以从引用的数量聚集在我们的文章中,大量研究表明PD发病机理的基本氧化应激所扮演的角色,和一些研究描述了各种抗氧化剂在PD治疗的成功使用。氧化应激是不可或缺的一部分疾病,影响其发展;在帕金森病的早期阶段,炎性浸润细胞开始产生大量的活性氧和促炎和profibrotic细胞因子,与顺向激活转录因子NF -κB导致伊诺生产和后续释放一氧化氮自由基浓度高。下一个化学反应级联导致生产大量的活性氮物种,特别是过氧硝酸盐,可以通过脂质过氧化反应和DNA损伤细胞和组织碎片。如上所述,炎性细胞因子和NF -κB-induced伊诺的表达导致生产过剩的一氧化氮自由基,反应超氧化物阴离子产生过氧亚硝基生产(34]。氧化应激,此外,是一个重要的因素可能在PD出现勃起功能障碍,hyperproduction超氧化物阴离子和过氧亚硝基提一个有关海绵体肌肉松弛,减少一氧化氮浓度可导致长期的内皮损伤;超氧化物阴离子也直接血管收缩效应(44,144年]。伊诺浓度高的存在已被证明在男人的海绵组织PD (34]。伊诺的确切作用是长不清楚,作者认为一个防护,antifibrotic角色(39,145年]。相反,其他作者证明了伊诺抑制和过氧硝酸盐清除抑制炎症反应的进化和胶原诱导疾病的正常146年,147年]。此外,许多研究中列出我们的文献综述证明伊诺抑制治疗后抗氧化剂(PD患者)有antifibrotic影响,导致显著的临床改善(60- - - - - -62年,71年,72年,82年- - - - - -89年,95年,128年- - - - - -132年]。

自ROS损伤发生在疾病的早期阶段,治疗与抗氧化剂只是表示在PD的初始阶段和不稳定阶段。出于同样的原因,抗氧化治疗应立即开始在疾病的早期诊断。因此,一个“观察等待行为”是不合理的的第一次PD的诊断。

虽然保守疗法常用于PD的早期阶段包括口头物质(Potaba,三苯氧胺、秋水仙素和维生素E), intralesional治疗(维拉帕米,干扰素、类固醇和最近胶原酶histolyticum-Xiaflex梭状芽胞杆菌),和当地的物理治疗(电离子透入疗法、体外冲击波therapy-ESWT和阴茎extender),新兴的重要结果与本文中引用的抗氧化剂治疗建议这些药物(antifibrotic和抗炎)干预在几个水平与疾病的致病的机制(表2);今天联合治疗是一种有效的治疗策略,能够治愈早期PD,产生更好的结果比传统的用一个单一的物质。联合治疗成果的良好的临床实践也证实了基本在PD氧化应激所扮演的角色。然而,还需要进一步的前瞻性随机安慰剂对照研究来评估新兴抗氧化剂治疗的疗效。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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