从炎症前列腺癌:Inflammasomes的角色

文摘

炎症反应的研究吸引特定的关注由于炎症的作用,前列腺癌发展的多个阶段。然而,机械调节炎症煽动前列腺癌仍但一个个。关注类炎症监管机构被称为inflammasomes最近在癌症的发展引起了人们的关注。Inflammasomes multiprotein复杂,驱动一连串的促炎细胞因子调节各种细胞活动。Inflammasomes激活与感染、压力或危险信号,这是常见的前列腺内的事件。在这项研究中,我们审查的潜力inflammasomes理解炎症前列腺癌的作用。

1。介绍

前列腺癌是最常见的癌症和癌症相关死亡的第二大原因男性在美国(1]。在前列腺肿瘤的起始与多个因素,包括年龄、种族、饮食、遗传和环境(2]。此外,炎症还不可或缺的组件在前列腺疾病可能导致对肿瘤细胞生长的平衡。多年来,一直有激增理解炎症前列腺癌的作用。基于前列腺活检浸润淋巴细胞的存在,建议免疫细胞浸润数量可能有助于预测前列腺癌的结果。然而,一些其他的研究不一致的相关结果。在炎症的背景下,研究保持最小的炎性细胞因子的作用,可能通过监管inflammasome复杂(3,4]。因此,我们讨论inflammasome的潜在复杂背景下调节炎症前列腺癌。

2。前列腺癌和炎症

常见的前列腺疾病包括良性前列腺增生(BPH),前列腺炎(慢性炎症)和前列腺癌。前列腺是分成三个不同的区域(中央区域(CZ),过渡区(TZ),和外围区(PZ)),这是一个普遍的共识,BPH的网站发展TZ而前列腺炎主要发生在PZ和癌症。前列腺的CZ很少涉及癌(5]。良性前列腺增生和前列腺癌的主要病理症状的特点是广泛的前列腺腺体细胞增殖,而前列腺炎主要是一种炎症反应疾病。前列腺的疾病主要是进步与时代的发展,进而增加前列腺组织损伤的易感性或感染导致炎症反应(6- - - - - -8]。炎症与各种癌症类型有关,估计20%的癌症死亡与慢性感染和炎症的持久性(9- - - - - -11]。炎症可能引起致癌作用引起DNA损伤(遗传和表观遗传调节),促进细胞增殖和血管生成(12- - - - - -14]。

炎症在前列腺癌中的作用已经欣赏了很长一段时间。经典,炎症是描述了基于免疫浸润细胞的物理存在的自然反应的组织损伤或感染。虽然免疫细胞浸润前列腺癌标本中发现,免疫细胞渗透的意义(与前列腺肿瘤共存)和相关协会(保护或促进肿瘤)仍然是矛盾的。前列腺肿瘤活检组织病理分析的基础上,一些研究显示逆协会炎性浸润和前列腺癌。回顾性分析前列腺活检的减少(减少前列腺癌的Dutasteride事件)研究表明,炎症-活检的前列腺癌降低了后续的前列腺癌检测和降低前列腺癌的风险与基线炎症(15,16]。在芬兰的前列腺癌筛查试验,在男性前列腺活检组织学炎症最初升高血清前列腺特异性抗原(PSA)并不会增加前列腺癌的风险(17]。此外,在最初的前列腺活检组织学炎症发现负面与前列腺癌相关检测重复活检(18]。当我们考虑的侵略性前列腺癌在不同种族中,非裔美国人(AA)男人是在更高的风险和携带疾病咄咄逼人的负载。然而,临床前列腺炎表示逆协会AA男性前列腺癌,前列腺癌组织学炎症并没有相关差异(19,20.]。相反,在良性前列腺慢性炎症组织与高档前列腺癌。的前列腺活检组织学分析PCPT(前列腺癌预防试验)显示一个协会的高档疾病与炎症21]。总的来说,前列腺癌的诊断使用取样活检收集通过transrectal超声指导似乎忧虑与危险为25%或更多的男性“负面”活检显示前列腺癌在随后的活检几个月到一年。最近回顾总结了浸润的T细胞(CD4 +, CD8 +, Th17), B细胞,巨噬细胞,肥大细胞,免疫抑制细胞(T调节细胞和骨髓抑制细胞),和中性粒细胞与前列腺癌研究[22]。巨噬细胞的浸润和免疫抑制细胞被发现与前列腺癌发展呈正相关;然而,其他细胞类型的共存与前列腺肿瘤仍然是不确定的。因此,实际存在的类型和数量的免疫细胞浸润前列腺组织内可能发生显著的变化。事实上,炎症的影响可能会影响在个体层面,如个人的生活方式包括饮食习惯(饮食)。炎性浸润也可能取决于受伤的严重程度/受损组织。尽管如此,这些浸润淋巴细胞与宿主组织分泌大量的细胞因子/趋化因子,这招募免疫对肿瘤浸润和很容易决定细胞活动。细胞因子/趋化因子这些浸润淋巴细胞的遗产留下仍是神秘的。

一些研究表明组织炎症的发生率在良性前列腺增生和前列腺活检(癌变或非癌变)高,与增生性炎症萎缩(PIA)、前列腺炎、前列腺上皮内瘤(PIN,低或高质量),和前列腺癌。最近,有人建议,PIA发生与炎症和被认为是通过销前列腺癌的前兆。然而,调查1367年的形态学水平前列腺活检显示轻度销在超过90%的情况下来自正常,nonatrophic腺体和更频繁地在核心活检与缺失或轻度炎症的负担。患病率之间的反比关系到此结束低级销和PIA每个病人病变的程度,不支持销的发展从PIA (23]。然而,低级销的诊断是高度主观的,许多高档销现在认为反映导管否则侵袭性癌症的扩散。事实上,大多数出版研究不遵循任何特定地区前列腺癌或前列腺病变纵向逻辑用于起诉宫颈癌上皮内瘤作为宫颈癌的前兆。另一项研究确定PIA的发生率在30%的前列腺活检;然而,与前列腺癌仍然很低,无关紧要的24]。因为它可能不确定支持PIA作为前列腺癌的前兆,免疫浸润和促炎细胞因子/趋化因子最终帮助发展中肿瘤细胞接受immunoediting导致癌症的发展。因此,组织学炎症浸润淋巴细胞的存在单独测量的前列腺活检可能不会有助于预测前列腺癌发展的风险。即使是健康的前列腺组织发现含有免疫细胞浸润(25]。促炎细胞因子和趋化因子的影响是同样重要的是在促进肿瘤微环境导致前列腺肿瘤的发展。

3所示。Inflammasomes作为潜在的目标前列腺炎症

炎症和前列腺癌的发展过程中,NF的角色κB被赞赏。核因子NFκB相关联的upregulation肿瘤促进细胞因子il - 6和TNF -等α(26,27]。然而,NFκB是一个无处不在的转录因子,提出了一个挑战作为一个潜在的目标来控制炎症反应肿瘤生长研究。确定一个潜在的目标的炎症,许多研究提出了炎性细胞因子和趋化因子的作用在前列腺癌(28- - - - - -31日]。临床上,il - 1的测量β地震,il - 6和MIC-1 / GDF-15与癌的风险,建立了癌症的预后。而il - 6在前列腺癌中的作用是有据可查,研究血清的地震在癌症的诊断工具是有限的。一群149名患者的研究表明,血清的地震水平明显高于在局部晚期前列腺癌比健康控制和良性前列腺增生(32]。地震-结合蛋白的表达(地震- BP)显著调节大量疾病患者,血清和高水平的地震-英国石油公司与格里森评分(33]。同样,MIC-1 / GDF15受炎性细胞因子和临床证据支持血清MIC-1 / GDF-15的概念,结合PSA,可能改善前列腺癌特异性检测(34,35]。它已经表明,il - 1β和地震-发挥免疫抑制作用和支持促进肿瘤微环境(36,37]。因此,识别监管者炎症反应的细胞因子/趋化因子的分子目标癌症恶化可能会提供一个机会来进一步理解炎症前列腺癌的作用。

最近,一个新兴阶级的inflammasomes炎症被认为是主监管机构。Inflammasomes是一群由NLR multimeric蛋白质蛋白质,一个凋亡speck-like蛋白质包含carboxyterminal卡(ASC)和procaspase-138,39]。组装inflammasomes复杂的激活caspase-1导致促炎细胞因子il - 1的分泌和成熟β地震,导致各种各样的生物效应与感染有关,炎症,和其他疾病过程40- - - - - -42]。此外,在晚期癌症细胞自发分泌il - 1β本质上,它可以激活pro-IL-1吗β和催化功能caspase-1 [43]。基于caspase-1激活,四个inflammasomes包括NLRP1 NLRP3 NLRC4, DNA传感器AIM2黑色素瘤(缺席)已经被描述4,38]。NLRP3是研究最多的之一inflammasomes和感官对损伤或感染病原体和危险信号响应(44,45]。众所周知,各种刺激如尿液回流,尿酸晶体、细菌或真菌导致受伤或感染是常见的元素在前列腺内。因此,这种刺激可能导致激活inflammasome-medicated促炎细胞因子在前列腺肿瘤发展开车。与大鼠的前列腺炎症模型,增加协会inflammasome蛋白质表明inflammasome复杂的激活可能产生炎症状态类似于人类(良性前列腺增生46,47]。本研究表明,化学诱导慢性炎症使用卡拉胶悬导致增加il - 1β和caspase-1蛋白质与增加NRLP1前列腺。与绿原酸治疗后(中国草药产品),有显著减少在NLRP1和il - 1β蛋白质表明inflammasome介导炎症调节。也称AIM2 inflammasome起着基本的作用在人类前列腺疾病的发展48]。AIM2干扰素(IFN)诱导蛋白质,这是既定的前列腺癌中表达下调。干扰素治疗前列腺癌细胞系显示增加AIM2激活inflammasome复杂导致il - 1的生产β和地震。此外,il - 1β支持骨骼殖民和转移性前列腺癌的细胞49,50]。事实上,il - 1是炎症的主要监管机构,和针对il - 1调节各种疾病的病理生理学的主要目标与自身免疫和autoinflammatory症状。有三个主要代理商针对il - 1: anakinra canakinumab, rilonacept;然而,anakinra, il - 1受体拮抗剂,il - 1的活性α和il - 1β在诊所,是使用最广泛的代理(51]。除了il - 1的目标,anakinra降低il - 6的水平,最常见的一种细胞因子与前列腺癌的进展和转移有关。对il - 1的具体目标α,单克隆抗体MABp1已经测试了几个I和II期临床研究。MABp1目标和il - 1的结合α,防止il - 1α介导肿瘤的生长、转移和侵袭性。在一个开放的标签,剂量升级研究的第一阶段中,MABp1转移性疾病患者不同的肿瘤类型显示no-dose限制毒性和良好的耐受性与观察到的疾病控制52]。抗体MABp1展示积极的晚期症状患者结直肠癌的结果在第三阶段,双盲,安慰剂对照研究53]。因为成熟的il - 1乳沟βcaspase-1促成的活跃,很有可能,通过瞄准inflammasome复杂,炎症反应事件可以操纵的角色在前列腺肿瘤微环境。

尽管inflammasomes的抗癌活性的作用还没有完全理解,建议老鼠缺乏NLRP3肿瘤负荷较低和抑制肿瘤转移的54]。NLRP3缺陷诱发NK细胞渗透和增加生产CCL5和CXCL9趋化因子。草酸高的饮食的老鼠表现出肾功能衰竭由于NLRP3-mediated增加炎症(55]。然而,研究在化学诱导结肠炎模型表明,小鼠缺乏NLRP3极易受肿瘤形成与严重的炎症(56]。的重要性inflammasomes引用综述了各种疾病包括致癌作用和抗肿瘤的活动与矛盾的观察(57- - - - - -61年]。我们在这个领域进展inflammasome研究关于癌症的研究,很可能inflammasomes可能针对具体疾病的作用。因此,要检查inflammasomes调节前列腺炎症的贡献,有必要适当描述和识别inflammasomes复杂的角色定位调节前列腺肿瘤微环境。

4所示。的角度来看

Inflammasome-associated在前列腺癌的研究仍无特征,在开始阶段。不管他们的发散作用在肿瘤生长的研究中,很明显,inflammasomes调节炎性细胞因子,从而调节炎症的过程中。自促炎细胞因子可以作为燃料的发展在前列腺肿瘤细胞,肿瘤的促进作用的促炎细胞因子/趋化因子可能显著降低了理解inflammasomes的机械的监管。保持视图炎症前列腺癌的重要性,调查inflammasomes的角色可能会打开一个新的治疗方向目标错综复杂的炎症通路。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是由美国国立卫生研究院的支持部分(R21CA169453;R21CA179733-01A1 Dev卡兰)和图中心授予P20 GM103641。

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