我们初步研究腰-骶神经重建恢复脊柱裂的排尿和排便功能:3年经验

文摘

客观的。与创建一个报告我们的经验skin-central紧张system-bladder反射弧与硬膜内的腰骶电动机根microanastomosis恢复脊柱裂患者的膀胱或肠道功能。方法。尿/肠变化从基线到三年评估问卷,排尿日记、尿动态(UDS)和肾功能的研究。治疗反应是定义为中投公司一次/天,稳定肾功能,排泄效率> 50%,没有恶化的运动机能。结果。13科目(9女性,平均年龄8年),3空心少量基线,一个废弃的200 cc(排泄效率32%),4/13正常内部报道,2/13是凳子的大陆。术后,所有瞬态下肢无力;一个发达永久性足下垂。三年来,肾功能保持稳定和平均最大cystometric容量(MCC)增加()。10返回在3年,7是治疗反应和9 antimuscarinics停止,但大多数仍然泄露的尿液。只有2/8与基线神经源性逼尿肌过度活跃(NDO)还有NDO,所有与合规3 H < 10毫升/厘米₂O规范化,7/10的人认为他们的大便正常,5/10是大陆的凳子上,和8/10将再次接受手术。结论。腰-骶神经重建可以改善脊柱裂患者的消除。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册NCT00378664。

1。介绍

的概念加入健康的神经受伤神经改善功能并不新鲜。1828年,Flourens显示的远端神经以及可能使功能与另一个神经的近端(1]。随后,兰利和他的同事证明了胆碱能自主神经节前可以连接横纹肌(2]。1907年,Kilvington提出神经源性膀胱可能被躯体神经经过神经移植改善功能。他甚至尝试这在一个病人,但不成功3]。

在过去的一个世纪,许多研究已经在动物和人类进行评估可能的功能使用somatic-autonomic膀胱神经移植神经交叉结合的后果。1967年,Carlsson Sundin报道一位4岁的脊柱裂患者进行胸外扩改道的腹侧(电动机)根S1-S2腹根。八个月后的复苏,反射排尿和膀胱的感觉出现4]。尽管以前的兴趣神经重路由reinnervate神经性膀胱功能障碍,是小和高戴克进一步追求这个概念(5]。研究首次在动物完成,确认膀胱可以经过神经移植的躯体神经和反射排尿可能发生(5,6]。紧跟着的是一些早期的临床与人类成功脊柱裂(7]。

我们进行了第一次北美试点试验来评估神经重路由对泌尿系统的影响和脊柱裂肠功能。的主要目的是探索过程的安全,其次,评估临床结果超过3年。我们曾报道一年第一个9登记患者的结果。本文的目的是描述我们的经验和三年的成果在所有13个病人执行的程序作为我们的探索性试验研究的一部分在美国。

2。材料和方法

2.1。研究设计和样本

前测后测设计使用便利样本。这项研究获得的机构审查委员会批准后,知情同意/同意从潜在的主题和/或他们的父母。男性和女性,年龄6岁及以上,脊柱裂(脊髓脊膜突出或lipomeningocele)和神经性膀胱功能障碍在尿动态研究(UDS)证实,使用清洁间歇导管(CIC)膀胱管理和正常肾超声,包子,肌酐是登记。患者vesicoureteric回流二年级、狭窄或膀胱容量毫升被排除在外。基线神经影像学、神经系统检查,神经生理测试和电脑UDS进行。Uroflow post-void测量残余和预期手术区域的皮肤刺激皮片测试反射逼尿肌收缩并不试图在前9例基线,但评估了过去四个科目。问卷开发评估尿功能的变化因为没有合适的工具用于脊柱裂儿童在文献中被发现。肠功能评估的问卷开发用于脊髓受伤的病人(伯伍德肠问卷)8]。排尿日记和全球反应评估(草地;病人治疗7分制以来利率变化“明显恶化”“明显更好”)也被用于评估结果。

2.2。描述的过程

我们试图让患者相似的特点,肖和他的同事报道(7]。肖博士提供援助,我们队的泌尿科医生,以确保一致性和他的技术,和一个儿科神经外科医生,最近招募机构加入了团队在过去四例。受试者接受单方面腹腰改道的根通过有限椎板切除术骶神经根。以前描述的过程已经[9]。简而言之,针电极肌电图(EMG)在下肢插入连续术中神经生理学监控。有限椎板切除术进行的第一个完整的棘状突起。神经根,表现出最低的可再生的肌肌电图与术中被选为供体神经刺激做出的反应。供体神经前根的识别,和企图分裂供体神经纵向保持完整的一部分,减少脚的可能性下降。捐赠者的远端树桩前根是网状的残端S3脊神经前根。

2.3。结果定义

患者术后密切随访三年临床和功能检查和调查问卷。治疗的临床反应(成功)被定义为排泄uroflow至少有50%的效率,使用中投每天一次(如记录在排尿日记)与稳定的肾超声,包子,肌酐,没有恶化的运动功能基线。二次结果包括一个新的神经通路引起排尿的证据,证明了可再生的(至少两个)逼尿肌收缩在同一UDS至少10厘米/逼尿肌压力上升(pdet)在执行(挠)手术皮片皮肤的刺激。其他次要结果膀胱合规(正常合规的变化mL /厘米),神经源性逼尿肌过度活跃(NDO)和整体问卷尿和肠功能的变化。鉴于这种小病人群,主要进行了描述性统计。重复测量分析完成了最大cystometric容量的变化随着时间的推移(MCC)。世纪挑战帐户集团包括了作为因变量以时间为自变量的一般线性模型调整每个病人重复观测。

3所示。结果

13例(9个女性和四个男性)登记。平均年龄是八岁(范围6 - 37年),多数()过于活跃的神经性膀胱功能障碍;两个是不够的。都是流动的;八不需要辅助设备,一个需要踝足矫正法(AFO)和五个护腿(两个也用拐杖)。八个病人脊髓缺陷出生时关闭,三个有子宫内关闭,和两个没有皮肤的缺陷和没有关闭。6个病人经历了先前的绳detethering手术。

围手术期期间,两个患者增加了伤口引流,解决容易定位,但两人疑似脑脊髓液(CSF)泄漏需要另一个手术在术后25 - 37天。12个患者瞬态下肢无力解决的12个月里,和一个子宫内关闭她的缺陷发展永久性的脚手术后下降。肾脏超音波和血清肌酐所有的病人在研究中保持稳定。

在三年里,三个病人(包括一个永久脚下降)没有换取随访和被认为是nonresponders基于缺乏积极回应在两年的访问。剩下的10个主题,虽然只有四个可以空白基线,八10在三年(表无效1)。然而,使用治疗成功的定义、神经重路由是成功的只有7个13(54%),从一个只有空洞效率为47%。这个病人是一个“应答”两年但脊髓栓系由三年开发了一个访问,只是空洞效率为47%。据坊间传言,这个病人继续跟随在我们的中心,现在是无效的接受再发行后50%的效率。虽然八排泄在三年,只有四个八个病人报告说,他们的尿流强劲,除了一个使用并发启动排尿(一挠手术皮片启动无效)。其他nonresponders两三个子宫内关闭,我们一个成年人(37岁),脚下滑的一个主题,另一个7岁。

Pre -术后变化在整个样本中描述表1。统计上显著的增加最大cystometric能力(MCC)被认为随着时间的推移,()。在基线,八13有神经源性逼尿肌过度活跃(NDO),但是通过三年只有2/8的基线NDO还有NDO(一个病人,没有空洞和收紧)。通过三年,所有十个受试者能够停止使用antimuscarinics除了一个非空患者持久NDO。三四个患者基线的合规mL /厘米规范化,第四个没有回复记者访问,但三年规范化两年(表吗2)。两个病人与正常合规在基线合规mL /厘米在三年。其中一个被发现脊髓栓系在他们三年的访问有症状恶化的膀胱功能和下肢痉挛状态。这个病人被排泄50%的效率在2年,但脊髓栓系由他开发了一个三年的访问。脊髓栓系,他再发行继续在我们的中心是临床,据报道再次排尿类似于他的2年的研究结果。其他的三年UDS在住处附近的外部机构。这个病人有一个活跃的泌尿道感染的为期三年的研究访问和UDS被推迟,这可能影响计算合规。尽管八13演示了可再生的、持续的逼尿肌收缩与皮肤的刺激在12个月里,通过三年只有两个仍有可再生的收缩。有趣的是,这两个病人仍有可再生的逼尿肌收缩使用并发启动排尿但是另一个病人没有明显的反射仍然使用皮肤刺激启动排尿在三年。

表3包含基线和三年数据为每个单独的主题。所有13个病人的尿失禁基线。三年的跟踪,患者在10只有十之一是干燥的,其余的持久应力性尿失禁。五个十报道至少有一些改善在草地上整个泌尿功能但是五报告没有变化,即使三个被认为是治疗反应。改善肠道功能也见过。在基线,只有四个13被认为是他们的大便正常,两个13是凳子的大陆。在三年,七10认为他们的大便正常,五10的凳子上,大陆五10报道在草地上整体改善肠道功能。除了一个持续下降,患者没有识别和长期并发症8 10个主题表示,他们将再次接受手术。

4所示。讨论

这个试点试验代表第一个北美研究腰-骶神经重建恢复脊柱裂的膀胱和肠道功能。我们所有的患者术前回廊。即使这是必须保证一个健壮的捐赠者腰骶丛神经重新路由,执行这个过程在走动的病人带来增加风险。大部分患者术后有短暂的缺点但是回到基线功能的一年。然而,一个主题发展持久的脚的质量下降,影响她的移动,不幸的是,她也没有任何改善肠道或膀胱功能。尽管的原因是不确定的,这和其他两个子宫内关闭的缺陷没有取得治疗成功,它是由外科医生感到有更多的疤痕,使手术更加困难。因此,子宫内关闭之前成为排除随着审判的进行。永久脚下降以来最重要的过程风险识别,至关重要的是,这个手术病人考虑见多识广的潜在风险。

七13个学科被认为是临床急救员三年,但另一个也可能被视为一个应答器根据他两年的数据和随后的临床跟踪detethering过程后三年。三个病人在三年没有回适当考虑nonresponders基于他们早些时候访问,表明没有实质性的临床改善。其他nonresponders 37岁和7岁;然而nonresponse的原因尚不清楚,由于小样本大小不允许检查预测治疗反应。总的来说,剩下的孩子确实有临床肠和膀胱功能显著改善。

目前尚不清楚MCC的增加导致重路由,身体发育,或解决NDO。感觉的变化是很难客观地评估;然而,正如我们之前报道(9),改善患者能够正确识别一个完整的膀胱和空虚在尿动态测试的需要。同时,即使我们没有评估尿道括约肌神经支配/活动,没有临床证据术后detrusor-sphincter协同失调和肾功能保持稳定。一些科目更比膀胱功能改善肠道功能,这可能积极影响他们的整体满意度与过程。大便失禁解决三个大便失禁患者的基线和三四个病人,不考虑他们的肠胃正常基线报告标准化三年。只有一个病人是干燥的,所以应力性尿失禁还仍然是一个问题对于大多数患者中投即使,总的来说,NDO已经解决。

了解临床意义上能够展示cutaneous-to-bladder反射的UDS是很困难的。一年下来,八13受试者可再生的反射。即使发现反射提供了一些证据,膀胱已经经过神经移植,它的存在并不总是同意的临床反应。通过三年,这个反射只是证明在两个病人然而大多数(包括两个)可以空白有效地使用某种程度的并发。理解这个反射的出现和明显的抑制时间是具有挑战性的。要么膀胱不再是由躯体神经的支配,这似乎不太可能考虑到临床改善,或反射变得压抑。也许随着时间的推移有排尿中心在大脑中重新配置和孩子学会独立虚空大脑抑制反射如厕训练。是迷人的执行功能性磁共振成像(fMRI)之前和之后的大脑神经重路由,看看发生在刺激的反应相比,患者恢复感觉和空白没有反射刺激。有趣也会检查皮肤的刺激膀胱和直肠的活动,改善人们之间的关系感觉和出现/ skin-bladder反射消失。

有几个重要的限制试点试验。首先,没有对照组。比较对象和一群相似的年龄和膀胱和肠道功能障碍患者接受最大的临床护理将加强调查结果。然而,由于骨髓增生异常病变在童年,是动态的控制将是容易生长的负面影响脊髓栓系综合症,或可发生在大约三分之一的患者(10]。另一个潜在的缺陷是,正如一些人极度建议,结果可能与巧合绳detethering在过程比神经重路由。本研究的结果的可能性导致单独从detethering是有限的,原因有两个。首先,因为所有患者稳定电机、膀胱和肠功能注册没有临床脊髓栓系存在的证据。其次,改善UDS参数和/或临床结果出现早在4周(11)5个月(12detethering后],但在六个月尿失禁的病人恶化的报道数量(9)在12个月之前看到一些改善。这延迟的改进不符合预期的detethering后表明,也许随着时间的推移,再生和神经再生。尽管试图确定适当的神经根同时最小化绳的解剖结构,一些巧合detethering可能发生,但它对结果的影响是很难确定的。

几个重要的见解中获得这个试点试验,将有利于未来的研究。首先,这个过程从来没有对病人进行子宫内关闭他们的缺陷。由于没有经验来指导我们在处理前出现显著的解剖挑战我们后来增加了子宫内关闭作为排除标准。第二,尽管成功的结果从神经改变旅程,未来症状绳拘束可以发生在脊柱裂。这是在一个两岁的孩子是一个临床应答,但在第三年,发达症状绳拘束与下肢痉挛状态和膀胱和肠功能的恶化。如果需要detethering,当务之急是神经外科医生修复拘束标识和备件之前的重路由吻合恢复膀胱和肠功能。我们还没有得到可靠的数据在尿道括约肌的活动。未来的研究应该客观地评估尿道和肛门括约肌神经支配与针EMG为了获得证据的神经再生。视频尿动态也会有助于更好地了解膀胱颈括约肌在排泄活动以及评估反胃。同时,前9患者我们不尝试uroflow基线或测试,看看皮肤刺激预期手术手术前皮刀将引起逼尿肌收缩。 Future studies of nerve rerouting should include these assessments at baseline, as well as urethral sphincter EMG, pad weights, anal manometry, and objective measurements bladder sensation. In the near future we plan to incorporate some of these measures into an extended follow-up study of our cohort of 13 subjects that had nerve rerouting at our institution.

与任何程序是很重要的平衡风险与收益。这是一个非常复杂的患者人群终生挑战。一些患者对尿潴留、尿失禁、尿路感染、社会问题,便秘,大便失禁,流动性问题,或所有的这些的组合。哪些问题需要改善的过程被认为是成功?除了成功的定义是高度个性化的从病人的角度来看,我们在临床成功,因为绝对的标准化的定义这些函数在这个病人不是一个现实的目标。在美国,神经源性膀胱和肠道可以安全地使用间歇控制导管插入术,antimuscarinics,增加,肠道方案。因此,改善生活质量和最小的风险可以被认为是一个成功的结果。然而,在欠发达国家,断断续续的导管插入术和antimuscarinics并不容易获得,神经性膀胱功能障碍会导致肾衰竭和死亡。成功的定义在这些国家可能是完全不同的和更少的生活质量和生存。

5。结论

这飞行员试验表明,脊柱裂患者膀胱和肠道功能腰-骶神经重建后可以改善。进行进一步的研究是很重要的雇佣经验教训从这个试验和仔细获得同意之前的患者提供这个过程。病人和他们的家属需要预先知道人不能预测谁将积极回应,永久的脚有潜力下降,影响移动。尽管需要更多的数据来完全理解这个过程的影响,神经重路由有潜力改变神经性膀胱功能障碍患者是如何管理的。

缩写

UDS:	尿动态研究
NDO:	神经源性逼尿肌过度活跃
世纪挑战集团:	最大cystometric能力
中投公司:	清洁间歇导管插入术
肌电图:	肌电描记术
掌握:	全球反应的评估
AFO:	踝足矫正法。

信息披露

肯尼斯·m·彼得斯是美敦力公司的顾问对未来技术。本杰明·j .做腰带的人是美敦力公司的顾问和直观。所有其他作者没有披露。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

承认

作者要感谢c·g·肖博士对他的专业知识,指导和培训他们的手术团队。提供研究支持慈善事业(Ministrelli泌尿外科研究和教育项目(MPURE)]。

引用

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