重新定义在晚期前列腺癌激素敏感的疾病

文摘

前列腺癌是美国男性最常见的癌症。几十年来,医疗的基础治疗晚期前列腺癌激素治疗,旨在降低睾丸激素水平,被称为雄激素剥夺疗法(ADT)。hormone-resistant前列腺癌的发展(现在称为castration-resistant前列腺癌:CRPC)仍然成功的长期管理的关键障碍的前列腺癌。新医学治疗前列腺癌的发展添加了激素治疗医疗设备。这些新的治疗药物不仅提供一个生存受益,也显示在转移性CRPC潜力逆转激素抵抗,从而重新定义激素敏感的疾病。

1。背景

前列腺癌是第二个最常见的诊断癌症和第六届全球男性死亡的主要原因(1]。2011年,据估计,将有240890个新例前列腺癌,估计有33720人死亡在美国由于前列腺癌(2]。各种主要的治疗方法治疗局限性前列腺癌的存在包括手术、体外放射治疗,近距离放射疗法、冷冻手术和高强度聚焦超声(HIFU)。然而,对于转移性前列腺癌,最初的治疗一直被荷尔蒙疗法。ADT为平均2 - 3年有效,激素治疗失败时,化疗提供了生存和缓和利益,代价是相当大的副作用。ADT已独立作为一个兼职与其他治疗方法如化疗、辐射和手术3]。

2。在前列腺癌雄激素剥夺疗法的历史

激素治疗一直是前列腺癌治疗的一个组成部分。1811年,苏格兰外科医生约翰·亨特(1728 - 1793)观察前列腺增长之间的关系和睾丸功能第一次在他的教科书实际观察前列腺疾病的治疗(4]。路易斯·奥古斯特·梅西埃(1811 - 1882)法国首次演出睾丸切除术治疗前列腺肿大(1857年4]。1941年,哈金斯第一次使用雌激素治疗转移性前列腺癌,这导致了1966年的诺贝尔奖,代表的第一个成功的系统性治疗癌症(5]。

类似于乳腺癌,前列腺癌是一种激素驱动坚实的恶性肿瘤。雄激素是增长的主要驱动力为正常前列腺和前列腺癌细胞。castrate-resistant疾病的定义中至关重要的是识别潜在来源的雄激素和方法,旨在减少他们的水平。虽然我们一直集中在睾丸雄激素的生产,生产其他网站包括肾上腺和最近升值的瘤内雄激素生产来源。通常90 - 95%的循环睾丸激素是由睾丸间质细胞产生的睾丸。另一个5 - 10%的系统性睾酮是合成了肾上腺(6]。而生产的主要来源是由睾丸雄激素在前列腺癌去势之前,它已经被欣赏传统定义CRPC经常由瘤内雄激素生产和从弱肾上腺雄激素前体合成睾酮7,8]。

考虑到多个源和雄激素生物合成途径中的相关产品,在前列腺癌激素治疗是通过多种机制实现的几种不同类型的代理(表1)。

虽然在今天的有限使用,雌激素系统最初用于治疗前列腺癌几十年前。超越代理只是为了引起睾酮水平降低,锯齿等人在2009年报道,己烯雌酚(DES)是一个合理的选择病人抢救治疗CRPC以前多烯紫杉醇化疗治疗,建议直接抗癌效果和较大的“敏感”荷尔蒙治疗窗口(9]。外科睾丸切除术仍是一个可行的选择来实现雄激素剥夺这一天(10]。医疗阉割可以通过使用促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂如戈舍瑞林,leuprolide,和醋酸histrelin诱导抗雄激素通过持续的过度刺激激性腺素释放素受体水平的差别和随后对这些基因(11,12]。GnRH拮抗剂如degarelix也会打乱雄激素生产和是一个最近的除了我们的医疗治疗方案(13]。抗雄激素,如bicalutamide nilutamide, flutamide块雄激素直接雄激素受体的影响,虽然雄激素受体的封锁是不完整的和部分激动剂属性是观察这些代理(14]。相比之下,MDV3100是新一代抗雄激素的雄激素受体的亲和力和没有已知的受体激动剂的效果15]。酮康唑是一种非特异性的细胞色素P450 enzyme-mediated雄激素生物合成抑制剂(16]。糖皮质激素强的松等被用来作为缓和剂和可能通过抑制ACTH分泌,从而减少肾上腺雄激素生产(17)(图1)。

常见的副作用在治疗前列腺癌激素治疗包括潮热,体重增加,男性女乳症,骨质疏松症(18]。另外雌激素心血管副作用包括血凝块(19),也有证据表明增加心血管风险与促性腺激素在此设置(20.]。酮康唑的副作用包括肝脏转氨酶升高和胃肠不适21]。

激素治疗时可以产生显著的临床反应最初用于治疗晚期前列腺癌。不幸的是,前列腺癌患者成为抗雄激素剥夺后平均2 - 3年与进步的疾病,尽管阉割的睾丸激素水平(22,23]。假设,尽管雄激素水平降低,抵抗机制之一是雄性激素的生产增长通过瘤内和extragonadal通路。其他激素抵抗机制包括upregulation雄激素受体的增加对雄激素敏感雄激素受体,和雄激素受体本身的突变24,25]。

3所示。当前激素治疗的进步

从历史上看,血清睾酮水平的< 50毫微克/分升(< 1.74 nmol / L)被用作基准评估激素治疗的效率,与抑制达到的水平与手术阉割(26]。随后,疾病进展取得阉割后的血清睾酮水平已被用作CRPC的定义。多年来,临床医生缺乏严格证明治疗激素后选择治疗前列腺癌castration-resistant疾病的发展,只有多烯紫杉醇化疗提供一个明确的生存利益在此设置27,28]。然而,引进一些新的激素制剂挑战CRPC的传统定义。

CYP17酶是细胞色素P450酶家族的成员介导的生物合成脱氢表雄酮、雄烯二酮,睾酮的前体。以前,非选择性抑制剂酮康唑等CYP17已经使用在前列腺癌的治疗29日]。醋酸阿比特龙相反,开发选择性和不可逆抑制CYP17酶(17羟化酶和C17 20-lyase) [30.]和展示了重要的抗肿瘤活动对前列腺癌在I / II期临床试验31日,32]。阿比特龙相似,tak - 700 (Orteronel)是一种临床实验CYP17抑制剂,可能提供一个更精确的目标只C17 CYP17生物合成途径的抑制,20-lyase [33]。tak - 700的临床试验目前正在进行的(34]。托托- 001 (Galeterone)是另一个有前景的临床实验的CYP17抑制剂,目前正在评估I / II期临床试验(ARMOR1:雄激素受体调制优化响应1)(35]。独特,托托- 001不仅是一种选择性CYP17 (17α羟化酶和C17 20-lyase)醋酸阿比特龙抑制剂类似于但也是一个雄激素受体调制器(36]。这些新的选择性CYP17酶抑制剂代表一个重要的基础研究到临床应用的发展,应对的必要性和特定抑制剂extra-gonadal雄激素生产更有效。

在具有里程碑意义的三期临床试验从2011年开始,德博诺醋酸阿比特龙等人报道,独自强的松+强的松相比产生了一种改进的中值总体存活率从10.4到14.8个月病人转移性前列腺癌hormonal-resistant多烯紫杉醇化疗后()。循环血清睾酮水平降低到1 - 2毫微克/分升水平阿比特龙与acetate-much低于先前的标准用于定义CRPC 50毫微克/分升。阿比特龙,在这个试验+强的松还显示显著改善,PSA进展(10.2个月和6.6个月;),影像学无进展生存(PFS)(5.6个月和3.6个月;)和PSA反应率(分别为29.1%和5.5%;)相比,强的松。阿比特龙的副作用主要可控和盐皮质激素水平升高有关,包括高血压、液体潴留,低钾血37]。

而雄激素受体信号仍然CRPC增长的一个重要途径,当前可用的抗雄激素一直未能完全阻断雄激素受体信号(38]。在另一个领域基础研究到临床应用的发展,新一代抗雄激素(MDV3100)现在在临床开发和令人鼓舞的结果。与现有的抗雄激素,MDV3100没有兴奋剂活动是一个纯粹的雄激素受体拮抗剂。从当前的抗雄激素的分化更有效地阻断雄激素受体核易位和共激活剂的招聘中的复杂(39]。多中心,I / II期研究涉及140名患者从2010年开始,谢尔等人报道,MDV3100显示抗肿瘤转移CRPC患者活动,包括减少50%或更多的血清前列腺特异性抗原78年,140名(56%)患者的反应在软组织13 59例(22%)病人,稳定骨病61年109名(56%)患者和转换从不利于良好的循环肿瘤细胞计数在51例(49%)患者的2540]。副作用包括疲劳,通常解决与剂量减少40)和扣押在高剂量(41]。第三阶段研究的功效MDV3100前后多烯紫杉醇化疗在男性CRPC正在进行中(34,42]。

促雄性激素轴起着关键作用。促性腺激素受体激动剂被用来实现几十年来医学阉割的前列腺癌。激性腺素释放素受体受体激动剂,与原最近批准degarelix充当直接GnRH拮抗剂,抑制LH的释放没有iniital雄激素耀斑和潜在的症状恶化指出促性腺激素受体受体激动剂(43]。GnRH拮抗剂如degarelix也有一个更快的行动开始用更少的延迟阉割的抑制睾酮水平比促性腺激素受体激动剂(44]。在三期临床试验从2008年开始,克洛茨等人报道,一年治疗后leuprolide时期相比,degarelix并不次于leuprolide保持较低的睾丸激素水平。此外,degarelix实现睾丸激素和PSA抑制更快比leuprolide不需要抗雄激素补充,防止初始临床耀斑。degarelix可控的副作用包括冲洗、注射部位疼痛、体重增加,增加血清转氨酶水平(45]。leuprolide相比,重要的是要强调,degarelix可能提供更好的抑制血清碱性磷酸酶(S-ALP)水平和更长期的控制骨骼转移(46]。此外,尽管degarelix激性腺素释放素受体和leuprolide都采取行动的报告回应degarelix与leuprolide前抗促性腺激素治疗后出现(47),也可能使我们CRPC的传统定义。

4所示。讨论

第三阶段、里程碑式的发现醋酸阿比特龙的德波诺等人的研究已经引起了质疑我们CRPC的传统定义。此前,I / II期临床试验演示的醋酸阿比特龙CYP17抑制剂的临床活动CRPC [31日,32]。这第三阶段研究表明一个明确的生存受益于额外的荷尔蒙操纵在一个人口以前称为激素难治性前列腺癌。显然,简单地定义CRPC进行性疾病,血清睾酮水平的不到50毫微克/分升不再是足够的。德波诺等人的发现是一致的与其他调查显示持续的androgen-related化疗后设置的活动。展望未来,荷尔蒙前列腺癌的定义需要结合使用强有力的醋酸阿比特龙CYP17酶抑制剂如。因此,系统性的睾丸激素水平要低得多,除了传统的50毫微克/分升基准和接近1 - 2毫微克/分升一级,必须有针对性的实现“完整”雄激素剥夺。新的调查药剂如tak - 700和托托- 001代表着这类添加剂CYP17抑制剂,目前正在临床试验在CRPC [33,35]。此外,使用新一代抗雄激素,如MDV3100,还必须集成到我们的荷尔蒙前列腺癌的定义。与这种药物可用的临床试验数据,尽管早期的和有限的,建议大量活动传统上定义CRPC人口(48]。

是令人兴奋的想象未来的额外的临床获益的早些时候使用强有力的CYP17酶抑制剂在疾病治疗的过程中或与醋酸阿比特龙的联合治疗和其他MDV3100等新的代理。作为一般原则,选择性压力从癌症治疗一般疾病产生耐药菌株越来越积极的功能。目前,我们没有很好地理解表型的晚期前列腺癌,早期治疗后可能会出现更强有力的醋酸阿比特龙如MDV3100和激素疗法。前列腺癌表型的许多悬而未决的问题仍然会出现早期使用后CYP17抑制的健壮性、毒性、疾病进展的速度,和细胞毒性化疗的反应。

约翰亨特以来第一次描述了睾丸和前列腺癌之间的联系在200多年前,激素治疗仍是晚期前列腺癌治疗的支柱之一。在最初反应后,转移性前列腺癌通常成为标准抗雄激素剥夺疗法。改善生存在这个设置已经证明在最近的临床试验涉及新药剂如醋酸阿比特龙CYP17抑制剂和抗雄激素MDV3100,表明CRPC仍然激素驱动甚至与多烯紫杉醇化疗治疗后,挑战我们的荷尔蒙疾病的传统定义。尽管生存III期研究的好处是增量非常先进CRPC病人,一个阈值显然已经在定义和交叉治疗晚期前列腺癌。

如此多的新代理对晚期前列腺癌,个别患者特征可能成为非常重要的选择和监测治疗。Degarelix的优势在先前的促性腺激素受体激动剂可能增量对于大多数CRPC病人,但睾丸激素下降越快可能是非常重要的那些至关重要的转移或痛苦的病变如脊柱转移或几乎完全尿路梗阻。同样,“完整”的结合雄激素剥夺阿比特龙与连同所需的安全药物小剂量糖皮质激素可能引起更多的骨骼疾病通过恶化的骨质疏松症。男人与既存的骨密度损失在此设置可能需要仔细监测骨矿物质密度和早期的磷酸盐的使用。在这个相同的光,一种强有力的抗雄激素的副作用,这本身不会循环雄激素水平较低,可能成为一个重要的考虑如果与代理等单一疗法成为接受。此外,就像乳腺癌是基于分类和治疗激素受体特性的今天,我们认为,晚期前列腺癌可能有一天也会基于分子治疗评估。随着越来越多的了解晚期前列腺癌的分子特征,它将必须开发更多个性化的对个别患者激素治疗。综上所述,前进的主要挑战之一将是个性化的应用这些新代理在那些CRPC先进,现在我们有更多的激素制剂处理与不同的副作用和行动机制。

信息披露

t·w。Flaig收到安进的谢礼,赛诺菲-安万特咨询,已收到来自Veridex研究供应。

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