Biomarker-Based针对Androgen-Androgen受体的轴在晚期前列腺癌

文摘

最近管理晚期前列腺癌的治疗进展的成功的目标包括androgen-AR轴与几个新药在醋酸阿比特龙阉割抗前列腺癌包括和enzalutamide (MDV3100)。这转化进步从“板凳床侧”导致了一个扩大的小说和传统药物的选择现在可用在晚期前列腺癌治疗,在延长寿命有积极的临床影响和晚期前列腺癌患者的生活质量。为了进一步的临床效用这些药物,开发预测生物标志物指导个体治疗的选择仍然是一个持续的挑战。本文将总结发展中预测生物标志物的潜在病理生理学的基础上androgen-AR轴从晚期前列腺癌患者肿瘤组织以及遗传变异在病人的基因组。具体的例子理性的临床试验设计结合潜在预测生物标记这些途径将演示几个方面药理遗传学和药物基因组学预测生物标志物晚期前列腺癌治疗的发展。

1。介绍

前列腺癌(PCa)是美国男性癌症相关死亡的第二大原因,大约有33720人死亡(2011年1]。几乎所有PCa-related metastatic-stage疾病,患者死亡发生在最初的治疗是雄激素剥夺疗法(ADT) [2,3]。除了先进的转移性疾病阶段,ADT也被用于治疗局部晚期PCa和生化复发疾病后局部阶段的失败与根治性前列腺切除术治疗或放射治疗。据估计,超过230万的三分之一的男性PCa在美国在2007年获得ADT作为保健的一部分(4]。ADT因此构成重要的主成分分析患者的临床治疗。然而,尽管它为变量提供了有效的控制疾病的时期(5- - - - - -8在转移性PCa病人,ADT也会导致副作用包括骨质疏松、损失性性欲,糖尿病和冠状动脉疾病的风险增加,代谢综合征(9]。几个挑战因此留在利用ADT PCa。最重要的是缺乏验证生物标志物预测ADT治疗的反应或副作用的ADT可以被纳入设计临床试验,优化ADT治疗效果。由于ADT行为的生理基础是阻断雄激素的生产或动作,androgen-androgen受体(AR)轴函数的几个方面可以形成发展中关键因素预后和预测生物标志物的ADT反应和毒性。科学研究的发展和应用在所有肿瘤类型肿瘤标记物迅速进行。然而,在先进的PCa,不幸的是,这爆炸在生物标志物的研究兴趣并不总能转化为设计的研究正式评估生物标志物在临床实践的价值。此外,在一个更基本的层面上,所需的步骤在PCa发展预后和预测生物标记从一个有趣的实验观察到的临床价值和验证工具改善晚期癌症患者的治疗还没有被定义。

本文将评估潜在的机会androgen-AR基于axis的生物标志物的发展集中在体细胞基因组变化的基于“增大化现实”技术和组件androgen-AR轴。新兴的证据生殖系androgen-AR轴基因的变化及其对临床结果的影响发达PCa ADT的反应也将被讨论。最后,本文将潜在的临床设计模型和场景androgen-AR基于axis的生物标志物的合并到PCa治疗试验的设计使用小说和新兴代理针对生物学结合ADT androgen-AR轴。这些试验的最终目标是提高当前功效的药物用于治疗先进PCa。

2。生物学Androgen-AR轴

androgen-AR轴调节AR转录因子的活动,这是一个主调节器的前列腺血统。血统依赖假说是癌基因依赖假说的一个分支10),说明肿瘤恶化的活动主监管机构要求扮演关键组织生存发展和/或角色(11]。符合这些标准,基于“增大化现实”技术的信号是绝对要求的开发和体内平衡正常的前列腺组织,以及基于“增大化现实”技术的信号也是一个绝对要求PCa的开发和发展。垂体轴刺激睾丸睾酮生产的(图1)。睾丸激素是受循环性激素结合球蛋白、白蛋白和只有1 - 2%存在于自由,释放形式。游离睾酮扩散到靶细胞的前列腺癌、睾丸、肾上腺,皮肤,肌肉,骨骼,和脂肪组织是不可逆转换为更有效的生物活性代谢物,二氢睾酮(DHT) 5α还原酶在一些,但不是全部,组织类型(取决于类型I或II同工酶)的存在(12]。DHT和睾丸激素发挥其生物活性通过绑定到基于“增大化现实”技术,110 kDa配体依赖性转录因子核受体超家族的成员。AR基因位于X染色体位置Xq11-12;因此,雄性有一个单一的基因复制。AR轨迹长度大约是180 kb,和模块化的AR蛋白体现模块化组织的外显子在这个位点(图1)。基于“增大化现实”技术的外显子编码整个538氨基酸AR NH2-terminal域(元),每个编码外显子2和3的两个锌指89氨基酸构成DNA结合域(DBD)和外显子4 - 8编码292个氨基酸COOH-terminal域(CTD) [13]。基于“增大化现实”技术的被忽视的热带病是结构灵活(14,15),包含两个转录激活域称为transactivation单元(τ)1和TAU5。此外,转录激活函数二(AF-2)是一个良好的转录激活域的基于“增大化现实”技术的连续油管形成浅疏水槽在小黑裙结合睾酮和双氢睾酮(DHT)。活跃AF-2作为对接网站NR-box主题特征的基于“增大化现实”技术辅活化因子如SRC-1、2和3 (16]。

unliganded状态,基于“增大化现实”技术的主要居住在前列腺上皮细胞和基质细胞的胞质间,在一个稳定的复杂与热休克蛋白(休克)。DHT绑定到基于“增大化现实”技术会导致更高的基于“增大化现实”技术的稳定性、更大的生物活性,比睾酮和低离解。在配体活化,改变发生在AR-Hsp的组成和构造复杂,导致核易位(17]。在细胞核中,基于“增大化现实”技术的结合为二聚体雄激素反应元素(战神)在目标基因的启动子和增强子区域如前列腺特异抗原(PSA)和导致mrna转录(图1)。肿瘤回归诱导化学与LHRH类似物或由睾丸切除术手术,最初降低了细胞内双氢睾酮的浓度(17)导致抑制增殖和凋亡增加androgen-dependent PCa的死亡细胞。

3所示。ADT和预测生物标志物的临床效果

ADT的临床疗效先进PCa异构和范围从几个星期到几年,总体中位数时间为18到30个月(5- - - - - -8]。大约10%(范围6% - -14%)先进的PCa ADT患者疾病进展有一个非常短的时间,持续几星期到几个月。ADT监控反应,血清PSA已被广泛使用。不幸的是血清PSA水平尚未证明临床有效性对预测响应ADT [18- - - - - -20.PSA),也许是因为没有充分反映肿瘤生物学中观察到PCa的异质性。血清PSA之外,其他临床和肿瘤因素(如格里森评分),被评为预测ADT反应时间(21,22),但结果是不确定的。缺乏预测标记这个设置是一个主要的未满足的需求管理的先进的PCa。的确,确定短期治疗反应可以让传统ADT治疗结合的可能性更激进的chemohormonal组合或新兴的使用和新药物瞄准androgen-AR轴(abiraterone tak - 700, CYP17A1抑制剂阻断雄激素合成,或MDV3100,新一代抗雄激素)增强的结果(23)和疾病进展到castrate-resistant状态延长时间。阉割的PCa (CRPC)通常是致命的,而睾酮消耗仍然是一个挑战标准治疗晚期激素敏感的疾病,“castration-recurrent”阶段仍进一步激素依赖、敏感操作。许多分子和细胞的变化已经被证明文章“阉割”促进正在进行的基于“增大化现实”技术的游戏活动期间ADT(详细审查24- - - - - -28])。概述在下面几节中,这些变化是由于体细胞AR基因的改变,或组件的基于“增大化现实”技术的途径,因此可能有预测价值在临床设置。同样,nonsomatic继承(生殖系)一个人的激素生物合成和代谢的变化pathway-associated基因也可能导致异质性的阉割和postcastration设置。目前,有一个敏锐的和广泛的持续的科学探究,关注这两个方面。

4所示。体改变AR在PCa细胞通路的基因影响基于“增大化现实”技术的活动

在PCa基因组中体细胞的知识改变继续快速扩张。许多早期的研究奠定了广泛的基础,在肿瘤DNA拷贝数的收益与损失评估使用低分辨率比较基因组杂交(CGH)发现或制造阵列。41发表PCa全息相结合的分析方法研究,代表872个体肿瘤,显示多个基因组区域,显示频繁损益在PCa基因组29日]。后续报告采用高分辨率的拷贝数分析(> 100万探针)提供了详细的概略焦基因组的收益与损失在整个基因组的局部主成分分析以及转移CRPC [30.,31日]。最重要的是,通过询问每个病人基因组景观在多个转移,这些和其他的研究表明,转移性疾病在本质上是单克隆和可以追溯到一个共同的起源(30.,32,33]。最近,外显子组测序已经完成临床标本和PCa异种移植代表局部疾病和CRPC,揭示体细胞的光谱变化的蛋白质编码基因,及其在PCa过程假定的角色(s) (34- - - - - -36]。最后,全基因组paired-end重测序人类7日已经完成初级PCas和配对正常同行(37]。本研究表明PCa的突变频率相对较低为0.9每megabase还大量copy-neutral重组透露,不会被传统的全息方法。在主成分分析的情况下,这些基因组研究特定的临床重要性,因为RNA表达谱不区分低收入和高风险的疾病(36]。然而,不同的PCa高危人群出现当拷贝数的收益与损失评估(36]。基于这些重要的研究,预计这些知识的个人PCa基因的核苷酸序列和染色体结构将导致更好的治疗决策和整体ADT必须启动时病人管理。

这些大规模的基因研究也强化了PCa的AR基因的重要性,尤其是在疾病进展CRPC表型。例如,直接改变基于“增大化现实”技术的不主要发生在PCa但发生在转移病例的58%。集成的外显子组序列、基因组拷贝数和基因表达数据表明更广泛的基于“增大化现实”技术的途径是改变56%的初级PCa和100%的转移。因此,直接改变AR和更广泛的改变影响androgen-AR轴是最频繁的事件发生在PCa的开发和发展。

4.1。AR基因扩增和拷贝数获得新颖的预测生物标志物ADT的回应

一种机制认为AR蛋白表达增加是AR基因的扩增。例如,早期的研究,分析了AR基因扩增和AR蛋白表达水平之间的关系在匹配androgen-dependent和CRPC肿瘤显示80%的肿瘤也获得放大的AR基因表现出更高的基于“增大化现实”技术的蛋白质表达水平(38]。从历史上看,AR基因扩增一直在评估PCa细胞系和组织使用荧光原位杂交(鱼)。这些FISH-based研究表明,AR基因扩增发生在20 - 33%的速度在CRPC [30.,38- - - - - -41在主要PCa[]但罕见31日,38]。缺乏AR基因拷贝数改变主要PCa是证实由低收入和高分辨率的基因组数据从多个研究[29日,31日,36]。然而,鱼可能提供了一个人为压低的估计的患病率在CRPC AR基因扩增。例如,高分辨率的拷贝数分析58 CRPC转移14快速解剖对象使用Affymetrix SNP6.0平台确定AR基因拷贝数增加13/14(93%)的科目(30.]。然而,高层次的AR基因扩增(基于“增大化现实”技术拷贝数> 4)只有5/14例(36%)受试者中观察到,它匹配之前FISH-based估计AR放大的患病率。这表明,鱼可能无法识别基于“增大化现实”技术的扩增子的焦点在自然界中,这是最近的一项研究中证明相比CGH-based AR基因拷贝数AR鱼信号在细胞来源于CRPC组织(33]。值得注意的是,本研究使用了fluorescence-activated细胞排序(流式细胞仪)异构细胞的数量由CRPC活检基于DNA的内容。这使得分离的非整倍体和二倍体肿瘤细胞种群的基因畸变和评估已经模糊混合瘤细胞数量。在一个病人,多个切片的8年时间内获得了时间点,当病人表现出疾病进展和切换AR-targeted疗法。这是特别有用的,因为它表明,细胞群与单一肿瘤内存在不同程度的基于“增大化现实”技术的放大和这些人群出现睾丸切除术与bicalutamide[做出不同反应33]。这种异质性也被观察到循环肿瘤细胞(ctc)。例如,一项研究,开展基于“增大化现实”技术的鱼在ctc CRPC患者发现高层AR放大38%的样品分析(42]。然而,ctc的类似的研究报道,100%的患者CRPC ()基于“增大化现实”技术的放大的证据至少在一个ctc的ctc源自一个病人之间有相当大的异质性(43]。总体而言,这些研究清楚地表明,AR基因扩增和/或拷贝数获得PCa过程期间频繁和重要事件。AR拷贝数变化仅限于CRPC而不似乎主要发生在主成分分析,表明这些事件与抵抗ADT的发展直接相关。

4.2。AR基因突变预测生物标志物的ADT响应和Post-ADT疗法

AR基因突变是治疗抵抗的机制在CRPC的子集。这方面综述了PCa生物学广泛[44,45),和一个数据库存在的最新的纲要AR基因突变在人类疾病(46]。基于“增大化现实”技术的流行突变CRPC中发现不同的研究范围从一个高端低端10% 100% (47- - - - - -54]。重要的是,这项研究发现AR变异在100%的CRPC样本测序相当于20个独立完整的基于“增大化现实”技术的每个标本mrna,这将提供多种细胞类型的抽样和AR基因复制在这个阶段的疾病。这项研究还限制分析CRPC标本病人已经接受bicalutamide和/或flutamide,这可能提供更强大的选择压力出现嵌AR点突变的肿瘤细胞。点突变的基于“增大化现实”技术的广泛的小黑裙被审问,大多数(79%)似乎局限于三个离散的区域只占8%的基于“增大化现实”技术的编码序列(55]。功能研究几个AR的小黑裙的突变提供了一个机械的解释ADT阻力在某些肿瘤。例如,聚集在AR签名序列突变氨基酸(701 - 730)已被证明改变AR-ligand的特异性相互作用,允许不适当等替代甾类配体激活肾上腺雄激素,糖皮质激素和孕激素(56- - - - - -58]。地区毗邻AF-2领域中突变氨基酸(874 - 910)提供一个类似的属性改变配体特异性的基于“增大化现实”技术(59]。其中一个突变,T877A LNCaP细胞系中存在,以及人类CRPC hydroxyflutamide抗雄激素治疗后。T877A AR可以激活肾上腺雄激素,雌二醇、孕酮,以及hydroxyflutamide醋酸环丙孕酮(60]。最后基于“增大化现实”技术的展示区域集群之间的突变在PCa DBD和AR的小黑裙(670 - 678)氨基酸。功能的基于“增大化现实”技术的突变体的研究展现出一个整体增强transactivation DHT,以及其他甾体和非甾体类配体61年]。相对较少的研究评估基于“增大化现实”技术的被忽视的热带病的突变,但是这些已经证明突变在这个地区是复发性和随机分布50,54,62年,63年]。虽然有更多的功能数据来说明基于“增大化现实”技术的小黑裙突变可以支持抵抗AR-targeted疗法,基于“增大化现实”技术的被忽视的热带病突变的机制可能驱动电阻已经开始出现。例如,一个基于“增大化现实”技术E231G突变体中发现转基因前列腺腺癌(流浪汉)的PCa模型被证明是致癌当从前列腺特异性表达启动子(64年]。E255K突变,毗邻地区,与E3泛素连接酶芯片,展示了增强AR蛋白稳定存在和没有配体(54]。最后,反复W435L突变被发现在6个人,将AR WxxLF图案的转录激活单元(τ)5 LxxLF主题域。此域名已被证明是重要的分子内相互作用的基于“增大化现实”技术的N -和C -终端域(65年[]和androgen-independent转录活动66年]。W435L AR的功能分析表明,这种突变加强c交互和增强的基于“增大化现实”技术在某些cell-line-dependent方式启动子转录活性。尽管如此丰富的功能知识,同样重要的是要注意,许多基于“增大化现实”技术的突变已报告在临床PCa不出现任何功能影响有限的分析(67年]。因此,它仍然是一个挑战,以评估treatment-dependent AR基因的突变善意的司机抵抗AR-targeted疗法。

4.3。假定的角色AR基因重组生物标志物的回应Post-ADT疗法

COOH-truncated改变拼接和合成,结构上活跃的基于“增大化现实”技术的变异蛋白已经成为一个重要的机制,PCa抵抗AR-targeted疗法(68年- - - - - -72年]。最近,焦点重组AR基因与拼接的改变有利于合成这些基于“增大化现实”技术的剪接变体。CRPC 22 rv1细胞系来源于CWR22肿瘤异种移植,阉割后复发。这些细胞表达两种AR-derived mRNA只会出现下一个场景,AR基因结构已经改变了。完整的基于“增大化现实”技术的mRNA表达这些细胞包含一个基于“增大化现实”技术的外显子3的副本,和AR 1/2/3/2b mRNA包含一个上游外显子2 b拼接下游外显子3 (68年,73年]。随后基因拷贝数分析和克隆break-fusion连接证明了22 rv1 AR轨迹包含一个基因内35 kb串联重复(73年]。这个重复的基因组片段港口或者拼接的所有神秘的外显子在这个模型中,导致各种截断,持续活跃的基于“增大化现实”技术的变异物种(73年]。这代表AR基因重组的第一份报告与拼接CRPC变化有关。后续基因结构分析的额外CRPC模型证实了这一新的概念通过识别8.5 kb删除基于“增大化现实”技术的外显子5、6、7的3′末端AR基因在LuCaP 86.2异种移植(74年]。这种异种移植模型表达高水平的exon-skipped AR v567es变体,和删除这些外显子的基因组提供了一个强有力的理由这表达式模式71年]。同样,第一个目标paired-end整个180 kb的AR基因测序的CWR-R1发现50 kb基因内删除内AR基因内区1 (74年]。重要的是,这种删除标记细胞内异构CWR-R1细胞群,有一个androgen-independent生长表型和增强综合能力截断AR-V7或AR3变体(74年]。

这些类型的焦点,中等规模的重组不容易检测到低分辨率遗留技术,如鱼或全息阵列。然而,高分辨率基因组拷贝数分析使用平台如Affymetrix SNP6.0将确定焦点(< 50 kb)拷贝数收益和/或损失数据分析时一个适当breakpoint-finding算法。事实上,再分析的全基因组SNP6.0数据转移CRPC和初级主成分分析表明,复杂的模式拷贝数增加和/或损失发生在AR基因的长度,只在CRPC [73年]。这个基于数组的发现进一步证实了目标multiplex-ligation-dependent探针测定(MLPA)方法与DNA来自CRPC细胞系,异种移植,临床标本(74年]。发现有趣的是,复杂的基于“增大化现实”技术的基因结构与这些SNP6.0和MLPA方法经常伴随着整个AR基因拷贝数增加,表明放大基于“增大化现实”技术的“等位基因”可能重组,与整体功能作为一个更大的AR表达物种多样性CRPC细胞除了增加表达的野生型AR水平。的确,鼠标AR-V4 (mAR-V4)同种型最近发现在Myc-CaP细胞系来自拼接的神秘exon-located 1所示Mbp上游从一个放大AR轨迹(72年]。到目前为止,重排断点只映射和细胞特征,xenograft-based PCa模型进展(73年,74年]。因此,需要进一步调查了解这个新类的AR基因的改变发挥作用在支持抵抗AR-targeted疗法在临床疾病的能力。

4.4。体细胞基因改变Androgen-AR轴

最早的体细胞改变发生在androgen-AR通路之间融合5′基因组监管等元素TMPRSS2和Ets转录因子家族的成员75年]。在这种情况下,这些融合带来Ets转录因子的表达,如ERG或ETV1直接转录控制下的基于“增大化现实”技术,有效地创建一个全新的雄激素调节基因和组件的androgen-AR轴。ERG水平下降由于ADT-mediated AR镇压也许可以解释一些growth-inhibitory PCa (ADT的影响76年]。此外,ERG表达fusion-positive CRPC肿瘤达到的水平与未经处理的fusion-positive PCa相似,表明异常的基于“增大化现实”技术的重新激活驱动ERG reexpression当肿瘤抗药性ADT [76年]。最近,一种新型基因雄激素调节之间的融合C15orf21启动子和Myc基因转录因子被发现患者积极PCa (77年]。的MYC基因频率放大在PCa (36,可想而知,强劲的AR-mediated活动C15orf21启动子可以推动Myc表达类似的高水平Myc基因扩增。

除了基因融合允许Ets家族成员(也许还有其他因素如Myc)成为新的下游组件的androgen-AR轴,传统的基于“增大化现实”技术的上游监管者转录活动也被证明在PCa细胞进行体细胞变化。例如,HSD17B2基因拷贝数的损失,而HSD17B3基因拷贝数增加了CRPC标本(78年]。这些基因编码hydroxysteroid (17 beta) dehydrogenase-2和3酶,负责催化转换之间的睾丸激素和雄激素越活跃,雄烯二酮(79年]。获得的HSD17B3和/或损失HSD17B2将有利于CRPC睾酮生产组织,从而增加基于“增大化现实”技术的激活水平。此外,8号染色体问题显示广泛的拷贝数增加17%的PCa和放大1.9%的初级PCa和转移CRPC [24.3 - -60%36,78年]。而这些收益通常包括整个q-arm 8号染色体的80年),8个问题地区港口包括多个基因NCOA2编码,基于“增大化现实”技术共激活剂SRC-2 / TIF2。从力学上看,NCOA2放大与SRC-2 / TIF2 mRNA的表达水平增加(36]。这是很重要的,因为多个研究记录SRC-2 / TIF2信使rna和蛋白质过度CRPC [16]。这些研究进一步证明,增加蛋白质含量的共激活剂会导致AR hyperactivation和敏感的阉割的雄性激素水平的基于“增大化现实”技术36,81年]。值得注意的是,在NCOA2基因也已被证明能够港体细胞点突变,改变蛋白质序列预测临床PCa标本(36]。也同样,基于“增大化现实”技术共激活剂p300港口体细胞突变点的一个子集PCa (36]。过度的p300与androgen-independent AR目标基因的激活白细胞介素- 6 (82年,83年]。此外,基于“增大化现实”技术的辅阻遏物NRIP1/ RIP140和AR辅阻遏物NCOR2/ SMRT已被证明港体细胞突变PCa (36]。在这些突变的精确影响基于“增大化现实”技术的活动,或PCa的响应性细胞ADT尚未建立,可想而知,多个体细胞AR基因的改变以及其上游监管者和下游目标可以累积或协同效应,最终破坏AR-targeted疗法的疗效。

5。生殖系变异在Androgen-AR轴ADT和响应的基因

从人类基因组计划的可用性的信息引起了兴趣对一个角色宿主基因组的变化预测化疗药物反应。一个新生,但非常有前途的类的预测标记主机(生殖系)基因变异及其与化疗药物反应和毒性;一些成功的例子包括硫代嘌呤甲基转移酶thiopurine毒性,UGT1A1伊立替康的毒性,CYP2D6和三苯氧胺疗效ERCC1或问题/问题-I105V和铂的反应和生存84年,85年]。在PCa,早期研究发现协会从几个基因单核苷酸多态性(snp)与反应时间ADT激素代谢,包括CYP19A1,HSD3B1,HSD17B4(85年),而TRMT11(86年),以及基因雄激素包括运输SLCO2B1和SLCO1B3(87年]。有趣的是,疾病的遗传变异对临床结果的影响和治疗在肿瘤基因组中与体细胞突变可能取决于患者群体的地理起源。例如,生殖系在雌激素和雄激素受体结合位点变异汉族患者群体似乎影响接受ADT晚期前列腺癌患者的临床结果。在一项研究中,变异BNC2(rs16934641)影响疾病进展为ADT患者激素敏感的疾病,而在另一个相关的雌激素受体结合位点基因变异TACC2(rs3763763)与前列腺癌相关的特定的死亡率,和第三个相关基因的变化ALPK1(rs2051778)TACC2(rs3763763)与全因死亡率在晚期疾病(88年]。同样,雄激素受体结合部位的基因的变化ARRDC3(rs2939244);FLT1(rs9508016)。SKAP1(rs6504145)在汉族人群中影响前列腺癌检测特定死亡率在晚期前列腺癌的人群,和变化FBXO32(rs7830622)和FLT1(rs9508016)似乎影响全因死亡率在晚期前列腺癌89年]。另一方面迄今为止,没有继承的基于“增大化现实”技术的变化,雌激素receptor-1 (ESR1),或雌激素受体2 (ESR2)与前列腺癌有关的基因被发现攻击性或雄激素剥夺的功效在高加索人群(90年]。这些对候选基因遗传变异/通路处于一个发展阶段,仍然需要临床和功能验证独立的患者群体,最终前瞻性临床试验验证。然而,这些发现支持一个角色基于主机的使用预测和预后标记遗传变异在前列腺癌在未来。

6。获得的生物标志物的挑战Androgen-AR轴CRPC

面临的两大挑战实现个体化治疗的长期目标在当前先进的PCa阶段包括缺乏配套的潜在的癌组织和缺乏功能性异种移植模型从病人肿瘤样本。与此同时,新一代测序技术的快速进步和可用性已经允许快速和全面的基因组变化的特征。在肿瘤药物开发和选择从而专注于特定的基因和基因的异常路径的识别。这些新一代测序技术可以为整个肿瘤基因组的分析特别有用的改变与反应相关基因和基因通路或抵抗标准激素和化疗干预,但尚未取得临床影响。在先进的PCa阶段,识别关键需求存在的异构体细胞变化描述这个阶段“制药”,这种疾病阶段是不可避免的死亡。识别、功能验证、和临床应用途径负责恶性表型和药物反应在这个阶段基于病人的肿瘤的基因组地位更有可能导致促进长寿的生活质量。然而,这将包括先进的高通量分析PCa阶段肿瘤通过下一代测序、基因表达(RNA-seq)和CpG甲基化,其次是一个集成的分子特征分析与治疗反应相关。评估生殖系androgen-AR轴基因的变异是相对简单的,因为生殖系DNA可以从血液中获得。相比之下,评估体细胞基因androgen-AR轴是更具挑战性,因为这需要直接采样的肿瘤组织或tumor-derived细胞。另一个挑战是疾病异质性,特别是在转移性设置,因为不同的肿瘤细胞的数量可能会有不同的反应ADT的某些形式。 Therefore, to obtain a clear picture of the somatic alteration landscape, it would be very informative to sample various tumor cell populations prior to therapy and also assess which of these populations persist during/after therapy. In the immediate future, prior to developing a systematic and prospectively annotated clinical database of tumor samples obtained from this stage, one possible way to sample the overall tumor landscape is through CTC capture.

CTC可以提供细胞的分子组成种群的快照驾驶疾病的进展在给定的时间。一旦确定,可以分析ctc和可以提供的信息可以直接治疗适当目标个体病人的治疗决定。一些分子标记可能会影响未来疗法已发现在ctc,包括MYC放大,TMPRSS2ets基因融合,PTEN删除、her - 2 / NEU,表皮生长因子受体,胰岛素样生长因子(36,42,43,91年,92年]。

CTC分析依赖于检测技术用于识别它们。CellSearch一直被视为标准的技术,使用磁选基于上皮细胞粘附分子(EpCAM) antibody-coupled铁磁流体,和基于数学形态学标准和严格的细胞角蛋白的表达,DAPI和排除CD45染色(92年,93年]。更新的化验,如FACS-based方法,增加检测的灵敏度CTC。CTC被流式细胞仪的方法已被证明前列腺特异性mrna表达如PSA, AR, TMPRSS2,建议增加灵敏度不代价降低特异性(93年]。然而,一般来说,基因组研究CTC具有挑战性,因为当前的平台是专为CTC浓缩与CTC净化。因此,捕获的细胞材料包括所有EpCAM阳性细胞。结果,细胞遗传学技术,如鱼是当前CTC的标准进行基因组分析,因为这允许为特定审讯EpCAM-positive细胞基因异常的满足仪CTC的标准。任何DNA或RNA纯化CTC浓缩后将极其异类,因为它将来自所有EpCAM-positive细胞,而不仅仅是CTC。然而,基于“增大化现实”技术的突变已发现通过rt - pcr分析成功的RNA纯化CTC浓缩后,57%的个人研究显示至少1突变形式的基于“增大化现实”技术94年]。

然而承诺的分子分析,ctc可能不能反映整个分子环境解释CRPC的进步。基质上皮宿主组织的交互和条件可能不会充分评估在CTC分子分析。获得转移组织样本为分子分析提供了更丰富的材料。样品通常包括基质和上皮元素,更好地反映微环境,允许转移性植入物的成长和扩张。然而,转移性材料的可用性是有限的今天因为一些临床迹象显示存在抽样的转移病灶。抽样需要侵入性程序与重要的发病率有关,通常由针采样得到的组织。这导致小型样品,经常没有足够的病理诊断,如果任何数量有限的可用来收集冰冻组织。而缓冲福尔马林兼容分子测试成为标准的固着在大多数病理学实验室,还有大的变异性有关时间和总时间固定,这可能会影响某些分子技术。此外,由于绝大多数转移PCa包括骨、抽样组织经常需要脱钙作用过程适当的评估。常规脱钙作用涉及到治疗与甲酸的组织,导致重要的DNA降解,因此呈现样品不适合进行分子生物学检测。 De Jong et al. have recently described a protocol for molecular genetic testing of decalcified formalin-fixed, paraffin-embedded tissue, with promising results [95年]。

组织抽样的另一个限制是活检样本的异质性以及变量存在基质或正常组织,它可以是一个混杂因素进行基因组分析。根据tumoral与nontumoral细胞的比率,分子检验的结果可能产生不良的结果。特别具有挑战性的存在丰富的血液、坏死,炎症反应在示例,可能掩盖了肿瘤细胞的DNA。细胞浓缩技术,如显微解剖和激光捕获显微解剖分子分析可以提高样品质量,但劳动密集型。

也可以单独不同的克隆细胞群内个体活组织检查,这可能是有用的对于识别应对特定的细胞类型的治疗干预措施。例如,最近的一项研究使用流cytometry-based DNA内容措施收集二倍体和非整倍性肿瘤细胞的数量由PCa活检标本,紧随其后的是使用全息阵列(基因组分析33]。在这项研究中,三个纵向样本可以从一个单一的PCa病人经历了各种形式的8年时间内AR-targeted疗法。CRPC出现后,显示的非整倍体和二倍体肿瘤细胞的数量都基于“增大化现实”技术的放大,但截然不同的模式。值得注意的是,非整倍体的肿瘤细胞群,显示最高的基于“增大化现实”技术的拷贝数,与bicalutamide(治疗后消失33]。这清楚地表明,克隆演化随时间发生在肿瘤细胞对治疗的反应,用不同的模式躯体变化的基于“增大化现实”技术的途径可能显示变量对不同模式的ADT的反应。

7所示。预测生物标志物和临床试验设计

知识CRPC可能导致患者的预测生物标志物识别小说途径早期的失败,这可能会导致新的治疗靶点。例如,更积极的治疗策略可以用于病人注定有一个有限的时期ADT的临床反应。相比之下,生物标志物与患者长期应对ADT可以接受间歇性而不是通常的连续ADT接触,避免慢性ADT的许多毒性管理,包括骨质疏松症、性性欲丧失,糖尿病和冠状动脉疾病的风险增加,代谢综合征。事实上,间歇ADT的功效是一系列连续的ADT [96年但不是广泛用于治疗PCa患者。因此,未来的预测生物标志物的临床影响ADT响应将包括一个通知和合理开发的药物及其结合ADT治疗先进PCa。最终,这应加强临床护理通过移动向个性化的医学领域,改善响应时间的优势和限制的副作用。

我们现在使用的例子新兴预测相关生物标志物androgen-AR轴作为分层的基础转移PCa biomarker-based临床试验的患者人群。与预后相关生物标志物与临床结果不管ADT,预测生物标志物提供了关于ADT治疗效果的信息(97年]。传统模式识别生物标志物研究的相关或平移组件是事后的,因此可能不足够为决心,验证,或应用程序的ADT的预测生物标志物。相反,生物标志物状态必须被纳入设计认为确定的前瞻性临床试验,验证,或应用ADT的预测生物标志物。许多biomarker-based近年来提出了临床试验的设计。其中一些专门讨论了使用基因签名在发展新的治疗方法在临床试验98年,99年]。我们将讨论一些关于他们的潜力决定申请验证,或在androgen-AR轴应用基因型变异基因(生殖系肿瘤和体细胞/)作为生物标志物应对ADT的前瞻性临床试验。主要终点被定义为时间从起始ADT系统进程或生化发展的一系列PSA的增加。

7.1。浓缩的设计

浓缩设计适用于建立预测生物标志物与广泛公认的证据(One hundred.]。它需要筛选生物标志物状态接受ADT之前所有的病人,但只有一部分患者积极的生物标记状态,定义为一个特定的基因功能,被认为受益于ADT,将随机获得控制和实验ADT。其余的病人可以接受控制疗法或off-study移动(图2)。两级自适应权责发生制设计进一步扩展浓缩设计临时分析是用来确定限制或扩大病人权责发生制对某些生物标志物的地位。例如,阈值sample-enrichment方法(101年)只招收患者积极的生物标志物和随机排列成在第一阶段控制和实验ADT,然后扩大招收所有病人在第二阶段如果临时分析是统计学意义;另一种方法(102年]可能招收患者无论生物标志物地位和随机排列成在第一阶段控制和实验ADT,然后限制只招收患者阳性生物标志物如果临时分析是统计学上并不显著。

7.2。标记策略设计

标记的策略设计和分层标志设计都是biomarker-based临床试验设计,可以用来验证基于“增大化现实”技术的体细胞突变或生殖系snp ADT的预测生物标志物(s)。标记策略设计(103年)随机排列所有病人ADT为概略介绍战略群组和nonmarker-based战略群组。概略介绍战略群组,患者接受ADT基于生物标志物的地位,也就是说,病人积极的生物标志物接收患者实验ADT和消极的生物标志物接收控制疗法(图3)。治疗的确定的分配是基于假设患者积极的生物标记实验ADT将更有可能受益。nonbiomarker-based战略群组,病人会随机得到控制和实验ADT。分层标志设计(103年)(也称为marker-by-treatment设计)分层患者基于生物标志物的状态,然后将病人分成控制和随机化实验ADT在每个层(图4)。

7.3。自适应的签名设计

自适应签名设计(104年)统一的开发和验证预测生物标记为一个两阶段的临床试验。而从这些体细胞突变基因签名可以生成分类器的基于“增大化现实”技术或生殖系snp在第一阶段,为患者前瞻性应用到积极的和消极的生物标志物状态随机化之前他们控制和实验ADT在第二阶段,类似于marker-stratified设计。与前面的设计只有一个生物标志物评估一次,多个生殖系或体细胞变异androgen-AR通路基因可以被认为是通过减少到一个二进制患者分层分类器。

7.4。自适应随机化设计

自适应随机化设计(105年,106年)biomarker-based设计打算提供最佳治疗病人。例如,生殖系或体细胞变异androgen-AR通路基因可能被纳入回归模型和response-adaptive随机化用于分配一个当前最优治疗每个传入病人根据自己的生物标志物的地位。此外,两个以上实验ADT治疗控制,可以考虑在这些自适应随机化设计。在这种情况下,预测生物标志物的影响可以通过测试检验回归模型中的生物标志物和治疗之间的交互。

8。结论和未来的挑战

最新进展的晚期前列腺癌的医疗管理包括成功的小说翻译和发展目标的不同组件的代理androgen-AR轴。这种进步已经相当长的时间考虑到新药剂治疗晚期前列腺癌仍然坚持基本原则建立的开创性工作哈金斯和霍奇斯2,3]。尽管这种进步很明显,不是所有的病人的反应同样当小说最初标准ADT或药物治疗针对androgen-AR轴。底层个体肿瘤生物学的差异或继承主机变化或也许可以解释一些药物反应和可变性的也可以提供潜在的预测生物标记,可以在未来临床应用。我们建议这些试验应该测试小说的标准不断发展的ADT药物组合治疗的晚期前列腺癌,与提高科学在前列腺癌治疗的目标。目前的一个主要障碍是缺乏临床和功能验证标记最终临床试验使用biomarker-based临床试验的设计。然而,潜在的血清肾上腺雄激素水平的标记对口服酮康唑(107年)和瘤内雄激素水平作为醋酸阿比特龙反应的标记(108年)提供有吸引力的潜在价值的插图使用雄激素轴组件作为激素干预措施的预测生物标志物。最终,实现临床需要不断发现的潜在标记物,临床和功能验证,最终临床试验使用biomarker-based临床试验的设计。

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