管理高风险局限性前列腺癌

文摘

传统上,高风险的局限性前列腺癌患者是一群极具挑战性管理由于显著的治疗失败的可能性和前列腺癌特异的死亡率(PCSM)。多个大型的结果,前瞻性随机试验表明,高风险特点的男性多通道的方式治疗早期诊断的时候提高了整体的生存。进步在当地治疗如dose-escalated放疗结合雄激素抑制和postprostatectomy辅助放疗也证明这个子集的患者受益。然而,治疗增强化疗的主要治疗方案可能有助于实现最佳的疾病控制。

1。介绍

前列腺癌是最常见的和非皮肤性恶性肿瘤是第二个在美国男性癌症相关死亡的主要原因(1]。2010年,据估计,217730人新诊断和32050人死于前列腺癌(2]。简单的说,大约在6美国人将面临一生中前列腺癌的诊断。前列腺癌表现出广泛的临床行为,从微观、分化良好型的无痛性肿瘤积极有重大潜在的恶性肿瘤复发和转移。大多数前列腺癌局部在诊断时可能会继续强调筛查和改善早期检测的技术。

从历史上看,局限性前列腺癌患者分类主要基于临床分期和他们是否被认为是手术候选人。因此,“本地化”一词通常指t1 - t2阶段的疾病管理与当地治疗(手术、放疗)或积极监测。“局部晚期疾病称为阶段T3-T4疾病被认为是不实用的。然而,更好地了解前列腺癌的自然历史和进步都可用的治疗方案的质量和数量允许临床医生开发更复杂的风险分层体系(表1)。

目前前列腺癌患者的危险分层基于局部区域(表治疗后复发的可能性2)。研究了各种预处理参数作为一个潜在的预后因素来帮助确定病人的子集,具体地说,在高风险的治疗失败的病人更有可能。前列腺特异性抗原(PSA)是最广泛研究的参数(PSA速度,PSA倍增时间),但仍然是一个争议的来源,特别对于筛查高危患者的效用。虽然PSA可以提供一般信息的侵略性的肿瘤或治疗反应病人的疾病,其预测价值仍然相对较低。PSA的预处理和格里森评分结合临床分期为更好地预测病人的结果。在4133年的多机构研究前列腺癌患者,术前血清PSA水平结合格里森评分及临床阶段能够更准确地预测荚膜渗透,精囊和盆腔淋巴结的参与(3]。之前的一些研究已经证实,PSA > 10 ng / mL和/或格里森评分> 7导致5年复发率约70%的风险。此外,男性具有高风险的特征表示的风险明显高于复发转移性疾病和prostate-cancer-related死亡率(4- - - - - -10]。

最近欧洲的多机构研究Spahn等人强调了需要进一步定义高危人群为了向每个病人提供最适当的治疗。在这项研究中,712名高危患者PSA > 20 ng / mL行根治性前列腺切除术后的双边盆腔淋巴结清扫后在1987年和2005年之间。患者分层为四子组数的基础上额外的风险因素存在(没有,活检格里森评分≥8,临床阶段3 - 4,或两者)来评估风险因素预测治疗失败和PCSM的改善。活检格里森评分是最强的进展和死亡率的预测。在高危患者中PSA > 20 ng / mL,那些格里森评分< 8年期PCSM的5%,而那些格里森评分≥8 PCSM为35%。重要的是,该研究报告说,男性PSA > 20 ng / mL,格里森评分< 8 PCSM的最小的风险和可能代表一个特定的子群的高危患者应考虑外科手术(11]。

同样,回顾性研究Walz等人报道,风险因素的数量(T3疾病,格里森≥8 D中保高危人群,PSA≥20 ng / mL)出现影响5年生化复发风险postradical前列腺切除术。有利的病理学和复发后手术治疗依赖于标准用于定义高危疾病以及危险因素的聚集在每个病人12]。完全,这表明,仍有许多了解高危疾病,这种风险的进一步描述集团为了优化治疗是必要的。

最新的指南定义高危局限性前列腺癌患者临床分期T3疾病,格里森评分8 - 10或PSA水平> 20 ng / mL(表3)。此外,美国国家综合癌症网络(机构)定义非常高风险(局部晚期)患者的临床分期T3b和T4疾病没有证据表明节点或转移性参与13- - - - - -17]。本文的目的和治疗管理的讨论,高风险和非常高风险的子组都将被认为是在一起。虽然不存在共识关于病人的最佳治疗这个子集,很明显,一个多学科和多通道的治疗方法是正确地管理高风险局限性前列腺癌的关键。本文将聚焦于当前治疗方法以及治疗对高危患者选择在地平线上。

2。理由多通道的方法治疗高危前列腺癌

传统上,单一形态方案治疗高危患者导致可怜的治疗反应和高失败率(18]。这些可怜的临床结果观察(不分主处理类型,一个手术入路与根治性前列腺切除术(RP)或放射疗法外线束放射治疗(EBRT)或近距离放射疗法。一项由Pisansky et al ., 500年评估疾病复发患者临床局限性前列腺癌治疗放疗。总RT剂量依赖于肿瘤阶段:T1收到中等剂量的64 Gy(范围60 - 70.7 Gy);T2 64.8 Gy(范围,50 - 70.2 Gy);T3-4 66.3 Gy(范围55.8 - -70.4 Gy)。在高危患者中,24%在5年内不复发概率以及临床和生化复发的发生率更高的报道相比,低和中间风险同行(19]。此外,2005年的一项多机构审查Soloway和罗奇进一步划定需要改进现有的治疗干预。高危患者接受单药治疗与治疗目的与RP, EBRT或近距离放射疗法有高水平的临床和生化进展在5年(> 50%)。重要的是,这篇文章也提到了增加辅助治疗的重要性和多通道的方法以提高控制高风险局部疾病(20.]。

3所示。当前对高危前列腺癌的管理的建议

3.1。在高危前列腺癌放疗的治疗选项

技术进步在现有治疗方法和本地和激素疗法的结合导致了相当大的进展疾病控制和生存的结果。放疗一直并将继续是一个关键组成部分的治疗前列腺癌和很多的努力一直致力于提高其治疗效果与新技术提供辐射。三维适形放射治疗的出现(比较)和调强放射治疗(IMRT)允许放射肿瘤学家实现安全剂量升级同时限制局部组织毒性与EBRT相关的经典,如泌尿和肠道并发症。几个独立的研究已经证实,剂量升级与改进的生化结果除了降低电磁辐射晚副作用的风险(21- - - - - -25]。一个关键的随机对照试验,库班河等人在安德森癌症中心服务来验证剂量高达75 - 80 Gy容许剂量升级为高危人群。在301名患者参加这项长期研究中,患者的不良预后特征的子集(PSA在诊断> 10 ng / mL)得到最大的利益剂量的78 Gy - 70 Gy相比,在生化和临床失败26]。此外,随着剂量增加,准确和精确的交付的辐射利用技术,如图像引导放射治疗(IGRT)变得更加重要,避免正常组织毒性。IGRT也应该被认为是为了弥补目标体积肿瘤缩小的变化。

最近,两个volumetric-modulated弧疗法(VMAT)和螺旋tomotherapy技术被评估为小说提供放射治疗的方法。一些初步研究评估治疗的剂量测定的可行性与VMAT广泛的前列腺癌,包括局部,局部晚期和术后疾病(27,28]。患者的回顾性研究292 VMAT方法77.4 Gy的剂量与桡骨,7-field IMRT技术使用相同的规划数据集和轮廓。据报道,VMAT治疗导致的低剂量交付关键结构如阴茎灯泡、膀胱、和股头,特别是在高剂量的地区类似剂量交付目标卷强度相比。这些结果表明进一步评价VMAT为了减少radiotherapy-related急性和慢性毒性(29日]。类似剂量测定的研究评估螺旋tomotherapy的能力提高剂量整合和正常组织相比节约IMRT展示了整体改善关键器官保留以及实现更好的剂量交付的同质性(30.]。值得注意的是,提高精度和剂量放射治疗管理的升级目标卷已经导致同步集成提高放射治疗的发展,提供了不同剂量每一部分利益不同的目标区域。因此,整个盆腔放疗,历来是一个有争议的问题,现在是一个有效的治疗考虑node-positive或高危患者因为高剂量可以送到一个焦点目标卷,同时使用低剂量的RT的骨盆可促进局部区域控制和地址micrometastatic疾病(31日]。

3.2。雄激素剥夺疗法(ADT)结合放疗

可以说,联合治疗与辐射和长期雄激素剥夺疗法(ADT)最重要的一个修改现代前列腺癌的临床实践。组合方法的基本原理是,添加ADT被认为肿瘤进展缓慢通过消除驱动癌症的激素刺激细胞增殖(32]。此外,体内动物模型表明,ADT和放疗的综合效应增加整体细胞杀死和减少残存的癌细胞的生长速度33,34]。一些代理,如促黄体激素释放激素(LHRH)类似物及非甾体类抗雄激素被用来利用的敏感性前列腺癌激素抑制。值得注意的是,手术(双边睾丸切除术)和医疗阉割的雄性激素的功效和使用多个方法封锁不授予一个附加的好处nonmetastatic患者(35]。

一些前瞻性研究表明,放射治疗和长期的结合雄激素抑制改善疾病控制和生存,而男性单独治疗或不良的危险因素。未来的三期临床试验,EORTC 22863,招收了415名男性随机单独放射治疗或放疗+三年的LHRH类似(戈舍瑞林)评估长期局部晚期患者的ADT累加效应。研究报告增加无病和联合治疗组的总体存活率。此外,10年期的结果本研究没有发现增加心血管毒性除了生存受益(36- - - - - -38]。2009年,Widmark等人的前瞻性随机研究涉及875名高危患者(T3阶段,PSA < 70 ng / mL)接受ADT单一疗法为3个月(总雄激素封锁,随后flutamide 250毫克)或与放疗还演示了ADT的生存受益最少还可以接受的副作用增加联合治疗组(39]。类似的发现为D中保等人,2008年报告的整体生存利益高危患者接受联合治疗,尽管较短的ADT治疗比上述研究[40]。

ADT的最佳时间是一个有争议的话题,和几个研究已经检查是否ADT的长期副作用大于临床医学方面的好处。据悉,副作用的发生率与ADT治疗的持续时间。长期并发症ADT都是真正的和严重的,从骨质疏松症与病理骨折的风险,代谢功能障碍包括糖尿病以及心血管疾病的发展潜力与致命的心肌梗死(41,42]。2009年,Bolla等人报道的结果预期EORTC 22961试验随机化与T2c-T4 885人,N0疾病,为了评估短期ADT(6个月)是否能够达到相同的生存利益,曾被报道与长期ADT(≥2年),同时减少暴露在激素治疗。5年总体死亡率是短期和长期的ADT的19.0%和15.2%,分别;表明短期ADT结合放疗不如对总生存期(43]。此外,RTOG 9202年,大型III期试验的1554名患者T2c-T4 non-metastatic高危疾病,报道称,长期与放射治疗优于ADT短期ADT关于无病生存,远处转移的风险,地方发展和生化失败的发生率;然而,观察整体存活率的病例中没有区别。这项研究的批评霍维茨和他的同事们是,它没有足够的动力来评估整体的生存。在子集分析337例格里森评分8 - 10在总生存期的长期利益ADT队列(44]。加拿大多中心三期临床试验研究和长期新辅助ADT结合放射治疗发现,增加新辅助ADT的持续时间从3到8个月授予一个重要的无病生存利益在高危患者中5年无瘤生存率具有(42%比71%)[45]。ADT的持续时间则明确了影响患者生存,排序(佐剂、并发、新辅助)当ADT管理与放疗似乎并不影响结果在高危前列腺癌的男性46- - - - - -48]。

总之,当前的护理标准高风险和局部晚期疾病EBRT结合长期ADT;具体来说,比较或IMRT放疗技术的75 - 80 Gy结合长期ADT新辅助,并发或辅助设置大约2 - 3年。一般来说,高风险患者通常不被认为是和近距离放射疗法治疗;然而,某些临床场景可能需要使用近距离放射疗法提高结合EBRT,短期ADT的考虑(49]。此外,手术方法可能会考虑选择的高危病人,虽然,这是一个看似不那么受欢迎的方法相比,由于入侵自然EBRT以及不同并发症的手术姿势;包括围手术期死亡率、长期性功能障碍和尿失禁。此外,高术后放射治疗的可能性可能会使患者需要手术和放射治疗的毒性。

3.3。手术作为高危前列腺癌的治疗选择

(即放疗等技术。,laparoscopic, robotic) continues to improve, some of the issues with surgical management for high-risk patients are no longer valid. For example, with the advent of robotic surgery some experienced urologists now consider stage T3a prostate cancer as an operable disease. Men with clinically localized tumors without fixation that can be completely excised may be candidates for radical prostatectomy (RP) with pelvic lymph node dissection if they have a reasonable life expectancy. Lau et al., reported a post-RP overall survival of 67% at 10 years among patients with adverse prognostic features (Gleason score ≥ 8), suggesting that radical prostatectomy may be a viable alternative for patients who are not candidates for radiotherapy or whom prefer surgery [50]。

此外,最近的两项研究表明,手术治疗的高危人群可能会导致更好的临床和生存的结果。Zelefsky et al ., 2010年回顾性研究报道,高危患者进行RP的风险降低转移进展和PCSM相比,患者接受放射(≥81 Gy) (51]。T3高危疾病被定义为临床阶段,格里森评分8 - 10,或PSA > 20 ng / mL;在这个子群与双边RP患者淋巴切除术8年下降7.8%转移发展相比对待RT(危险比0.35)。此外,2010年的一项回顾性分析Abdollah等人研究了RP患者的生存结果,RT,或观察1988年和2006年之间,指出有利的存活率在大多数病人接受RP (52]。在高危患者(T2c和/或格里森评分8 - 10),病人≤69岁接受RP派生最大的生存受益(PCSM 5.8 -7.2%)相比,那些接受RT或观察(PCSM 9.9 -11.3%和21.5 -21.9%,职责)。然而,患者年龄超过70岁,治疗RT有关PCSM较低(12.2 -21.1%)相比,这些治疗RP或观察(PCSM = 12.2 -21.1%, 18.5 - -19.8%,职责)。

仍需要相当数量的患者术后放疗根治性前列腺切除术后对某些病理高风险的特性。最近,三个独立的研究已经证明,辅助放疗根治性前列腺切除术后提高了疾病控制(生化无进展生存),整体存活率和汤普森等人明显对高危患者根治性前列腺切除术后(53- - - - - -56]。此外,上述Spahn等人的研究和Walz等人证明,与高危男性疾病没有统一接受根治性前列腺切除术后可怜的结果。的确,有病人在这种风险组的子集,得出一个比较从手术中获益,因此RP应该保持一个真正的考虑治疗(11,12,57]。

4所示。化疗和前列腺癌

4.1。使用化疗Castration-Refractory前列腺癌

尽管长期ADT +放射治疗是目前标准治疗高危患者,仍有很多高危前列腺恶性肿瘤复发。重要的是,这些高危前列腺肿瘤的比例将成为耐火荷尔蒙疗法,病人在患复发或转移性疾病的风险36,58,59]。策略来提高治疗的疗效和改善生存结果研究,特别强调系统性化疗等治疗。Castration-refractory转移性前列腺癌患者的第一组病人化疗的疗效的评估。9182年CALBG研究了米托蒽醌和氢化可的松和氢化可的松。虽然没有生存利益报道的242人中castration-refractory疾病,延误疾病进展和观察治疗失败时间。此外,本研究还证实这个方案之前报道的缓和的好处在加拿大一个小型随机试验60,61年]。9182年CALBG研究产生兴趣探索其他化疗药物在这个人口。

两个潜在的第三阶段试验对男性前列腺癌转移性castration-refractory帮助建立多烯紫杉醇和强的松作为首选化疗方案。SWOG 9916年前瞻性试验随机化与castration-refractory疾病,674人相比生存结果和毒性资料进行比较,多西他赛+ estramustine与米托蒽醌。docetaxel-containing方案展示的整体存活率显著增加近两个月;然而,也有增加的副作用,包括粒细胞减少性发热和心血管事件(62年]。随后,据报道,增加estramustine多烯紫杉醇可以增加副作用没有提高效率(63年]。第二个关键的研究是327年税收试验相比,多西他赛和米托蒽醌;强的松也是管理方案。重要的是,estramustine docetaxel-containing方案和多西他赛的不是一个组件被在每周或每三周计划。患者多烯紫杉醇每三周手臂演示了一种改进的平均生存2.5个月减少了24%的死亡风险(64年]。10年期更新本研究报道继续生存利益在每三周多烯紫杉醇的手臂65年]。

4.2。化疗的作用高风险的管理本地化的疾病

这些研究在转移性castration-refractory患者早期使用奠定基础多烯紫杉醇和其他代理的主要治疗高危和局部晚期前列腺癌患者(表4)。使用化疗的原理和其他辅助设置的系统性代理micrometastatic疾病以及androgen-resistant克隆会遇到细胞毒性治疗前(17]。随着放疗技术允许增加剂量升级,化疗可以发挥更重要的协同作用,机体肿瘤细胞在主站点,同时解决micrometastatic疾病。具体来说,多西他赛,机体细胞毒性antimicrotubule剂已被广泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌和肺癌nonsmall-cell [66年- - - - - -68年]。它施加直接的细胞毒性效应,逮捕细胞在有丝分裂期,从而防止细胞分裂。此外,通过稳定的细胞在有丝分裂期,细胞周期的对辐射敏感的阶段,多烯紫杉醇能够加强辐射的影响(69年- - - - - -71年]。

关键的第三阶段的多中心研究罗森塔尔等人强调了可能出现的严重毒性multichemotherapy多通道方案。共有397名高危non-metastatic病人(PSA 20 - 100 ng / mL,格里森评分≥7或阶段>T2,格里森评分8和PSA < 100 ng / mL)参加RTOG 99 - 02年,被随机分配一个ADT +放疗辅助紫杉醇的四个周期,estramustine和口头依托泊苷(三通)组,或独自一个ADT +放疗组。2000年开业后,审判被关闭后4年由于过剩的血栓栓塞事件和严重的毒性,尤其是在辅助化疗的手臂。关于短期毒性,71%(136/192)的患者在辅助t + ADT和放疗组报道3级或更大的毒性与放疗和ADT组只有37%。有显著增加血液和胃肠道毒性但不是泌尿生殖毒性。此外,长期并发症,3例脊髓发育不良/急性骨髓性白血病指出[14]。后续潜在的三期临床试验,RTOG 05-21,旨在评估时更少的有毒的辅助化疗方案的疗效与ADT和放疗相结合。这个正在进行的研究比较高危患者接受ADT (LHRH受体激动剂和口服抗雄激素)和辐射(比较或放射有或没有辅助多烯紫杉醇化疗。入学标准包括:(1)格里森评分≥9,PSA≤150 ng / mL和任何疾病(2)格里森评分8 T阶段,PSA < 20 ng / mL, T2阶段疾病或更高版本(3)格里森评分7 - 8,PSA 20 - 150 ng / mL,任何T台(15]。这项试验的结果肯定会有助于阐明角色为高危患者的化疗辅助设置。

Kumar等人进行了第一阶段试验的并发每周多烯紫杉醇与比较,以辨别最大耐受剂量(MTD)的每周多烯紫杉醇对不利的局限性前列腺癌患者。22患者进入并发多烯紫杉醇和比较方案符合入选标准:(1)(2)T1b-T2 T3-T4疾病疾病和格里森评分≥8或疾病(3)T1c-T2格里森评分5 - 7和PSA≥10。每周多烯紫杉醇的MTD决心是20毫克/米²结合比较,一般来说,这种疗法被认为是耐受性良好,没有过多或令人反感的毒性。其他相关研究的发现包括三年级腹泻的副作用是dose-limiting毒性;然而,没有指出[血液副作用72年]。另一个小阶段我研究涉及并发多烯紫杉醇和放疗支持Kumar的发现与机体方案允许的毒性。的AGUSG登月或I / II期未来的审判是一个延续Kumar et al。与多西他赛和比较早的。在这项研究中,并发强度与之前确定了MTD每周多烯紫杉醇在20毫克/米²。二十T3疾病高危患者至少阶段,格里森评分8 - 10和PSA > 10 ng / mL为放化疗协议。一般来说,并发强度与多烯紫杉醇每周方案是良好的耐受性与接受的毒性。此外,85%的病人是免费的生化复发的平均11.7个月的跟踪。值得注意的是,没有3或4级毒性报道和最常见的毒性是2级疲劳(40%),2级腹泻(40%),和2级尿频(35%)73年]。这两个提到的研究强调了新兴的角色,并发taxane-based化疗可能在高危前列腺癌的管理。

礼宾部主管等人进行了一项前瞻性I / II期研究的两周一次的紫杉醇和并发放疗以确定最大耐受剂量的紫杉醇androgen-ablated局部晚期前列腺癌。紫杉醇,紫杉烷分子,也有类似的作用机制多烯紫杉醇,导致细胞的积累在G2 / M期细胞毒性以及机体的影响(80年,81年]。本研究涉及22患者T2-T4肿瘤格里森评分> 7和/或PSA水平> 10 ng / mL TxN1和/或病理分期。患者接受了比较剂量范围从63 - 73.8 Gy。这是得出结论,并发两周一次的紫杉醇与比较是可行的联合紫杉醇和比较的MTD 73.8 Gy。4名患者开发三年级腹泻,三个剂量的66.6 Gy和一个MTD的73.8 Gy。关于病人的结果,21日的22名患者(95%)还活着和6 22(27%)患者生化复发性疾病中28个月的跟踪74年]。相比,重要的是,上述研究涉及并发与紫杉醇放射治疗,病人在这个实验中也得到了ADT除了同步放化疗和毒性并不高昂。

检查在新辅助化疗的疗效设置结合ADT和放疗正变得越来越感兴趣的一个领域。侯赛因等人的安全评价新辅助化疗紫杉醇和estramustine独自在21高危患者癌症定义为临床阶段T2b或更高版本,PSA > 15 ng / mL和/或8 - 10的格里森评分。诱导化疗与多西他赛和estramustine一耐受良好和高危人群的可行方案。病人做经验3和4级毒性嗜中性白血球减少症的形式在9个病人和在两个患者深静脉血栓形成。此外,这种疗法的疗效相比ADT尚不清楚及其使用与其他形式并不是评估(75年]。然而,在日本一项前瞻性随机研究的安全性和有效性评估新辅助ADT + estramustine磷酸(EMP)结合比较中间和高危患者的前列腺癌。共有39名患者被随机分配到新辅助ADT单独组或新辅助ADT EMP组,两组收到比较总剂量70 Gy。四年生化复发存活率为61%在接受联合化疗和雄激素消融相比,他们只接受新辅助ADT的49%。此外,没有严重的毒性报告主要作者得出的组合与EMP ADT新辅助设置似乎比新辅助ADT孤单。然而,两种方案都未能阻止生化失败,因此建议额外的辅助治疗,特别是高危人群的预处理PSA > 20 ng / mL (76年]。

最近,化疗的作用与根治性前列腺切除术也被检查。类似RTOG 99 - 02年,停止由于限制性毒性,SWOG 9921年随机III期试验,过早地关闭了化疗+ ADT臂由于急性骨髓性白血病的发展。在这项研究中,983名患者被随机分配接受高风险的特性佐剂ADT有或没有米托蒽醌postradical前列腺切除术中设置。本研究强调前瞻性试验的重要性,评估患者的潜在安全问题。在这种特殊情况下,继发性恶性肿瘤的风险与mitoxantrone-containing相关辅助化疗方案是一个意想不到的问题77年]。重要的是,在2011年Dorff扮演等人报道的初步数据SWOG S9921研究的潜在影响未来的前瞻性试验设计。在481高危患者(格里森≥8,术前PSA > 15 ng / mL或两者)接收ADT-alone RP后,生化无故障的估计5年生存率为92.5%,5年总体生存率是95.9%。根据辅助ADT post-RP有利的结果,这项研究强调了困难证明的化疗可以改进现有治疗疾病复发和PCSM的极低的利率(78年]。值得注意的是,癌症和白血病B组已经启动了一项正在进行的三期临床试验(CALGB 90203)在高危患者随机化和新辅助治疗estramustine和多西他赛单靠手术或手术(79年]。

5。地平线上的新方法

需要提高高危疾病管理促使小说的发展代理商,其中一些可能会在未来真正的竞争者影响疾病的结果。初步研究castration-refractory病有用为了描述这些潜在的治疗药物的疗效和安全性。

Sipuleucel-T (APC8015),癌症疫苗,是一个活跃的细胞免疫疗法,刺激前列腺癌特异的t细胞免疫反应对前列腺酸性磷酸酶(PAP),大约有95%的前列腺癌细胞表达的抗原(82年- - - - - -84年]。具体来说,自体抗原递呈细胞(apc)收集通过leukapheresis接受体外刺激与PA2024 (PAP的重组融合蛋白和gm - csf)和随后注入到患者产生免疫原性的影响。据推测,T细胞之间的相互作用与PA2024-activated装甲运兵车质数的T细胞高度特定的杀肿瘤的活动(85年,86年]。2010多中心双盲,安慰剂对照研究Kantoff等人评估共有512例转移性去势抵抗疾病为了sipuleucel-T安慰剂的疗效进行比较。Sipuleucel-T显示延长总生存期相对减少了22%的死亡风险(危险比0.78)长期平均生存4.1个月,然而,在疾病进展的时间没有变化。没有过多的毒性观察,然而,增加发冷、发烧,头痛与注入sipuleucel-T [87年]。Sipuleucel-T 2010年4月被FDA批准用于治疗无症状或症状性转移性前列腺癌castration-refractory最小。早期发现与sipuleucel-T似乎是有前途的,但其疗效与化疗和潜在的使用在早期的设置,如高危前列腺癌尚未确定。

虽然前列腺癌患者往往最初从ADT那里获得益处,这些患者的比例将开发castration-refractory前列腺癌表现为疾病进展的尽管阉割的循环睾酮水平。持久性ligand-mediated雄激素受体信号牵连到extragonadal(前列腺、肾上腺瘤内)雄激素抵抗ADT的生产作为一个潜在的机制,而不是一个androgen-independent机制。通过抑制CYP17 Abiraterone乙酸抑制extragonadal雄激素生物合成(细胞色素p - 450 c17),一种酶,这种酶已被证明是在表达castration-refractory疾病。在最近的一次2011三期多中心试验,德博诺和他的同事们评价阿比特龙的功效在castration-refractory进展多烯紫杉醇治疗后患者。患者被随机分配接受强的松阿比特龙要么或安慰剂,平均随访时间12.8个月的1195年登记的病人。一个明确的生存利益在abiraterone-prednisone集团在死亡的风险降低35.4%相比安慰剂组(危险比0.65)转化为提高总生存期为3.9个月(14.8和13.9个月)。次要终点包括PSA进展,无进展生存和PSA反应率也喜欢阿比特龙患者谁收到了。值得注意的是,虽然两治疗组接受强的松治疗方案的一部分,steroid-related毒性和副作用更频繁的在病人接受雄激素生物合成抑制剂。然而,普遍的共识关于这项研究是醋酸阿比特龙,+强的松是有效地延长总生存期以最小的额外的毒性增加转移性castration-refractory前列腺癌患者化疗后进展(88年,89年]。

新疗法,MDV3100目标雄激素受体介导治疗抵抗阿比特龙的一个独特的作用机制。而激素受体对立的概念不是一个新概念,MDV3100以其极高的受体结合亲和力,能够诱导肿瘤细胞凋亡和纯粹的雄激素受体拮抗90年]。这些特性确保更有效的雄激素信号封锁相比其他代理bicalutamide等有一个相对较低的受体亲和力、可能出现在雄激素受体部分激动;耐火材料的潜在原因的疾病。虽然,这个代理远不如sipuleucel-T阿比特龙和临床试验,一个阶段1 - 2研究关于MDV3100谢尔等人产生了谨慎乐观。这个多中心剂量递增试验招收了140名患者疾病进展转移castration-refractory为了评估的安全性和耐受性MDV3100以及确立最大耐受剂量。确定最大耐受剂量240毫克/天,最主要的3 - 4年级治疗相关的毒性摄入量有关疲劳。值得注意的是,抗肿瘤效果欣赏剂量。这项研究有助于证实,持续的激素受体信号是名副其实的目标castration-refractory疾病和进一步的临床前和临床研究需要决定是否MDV3100才能真正影响前列腺癌患者的结果(91年]。

6。结论

虽然已经取得了相当大的进展治疗高危前列腺癌,有明确需要继续前瞻性随机临床试验来优化治疗。联合疗法包括放射治疗、雄激素剥夺疗法,手术和化疗有了不同的成功。重要的是,长期ADT的组合和化疗放疗和特别成功,可能有可能进一步改善的结果。随着我们继续欣赏多峰性治疗的添加剂和协同效应,我们还必须承认添加剂毒性的潜力。

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