表观遗传改变膀胱癌和他们潜在的临床意义

文摘

移行细胞癌(加州大学),最常见的类型的膀胱癌,是最昂贵的一种恶性肿瘤治疗由于其高复发。的特征与UC透露相关的基因改变的存在两个相互排斥的分子途径以及不同的基因异常导致侵入性和非侵入性肿瘤的形成。在这里,我们专注于加州大学中的表观遗传改变,包括一个表观遗传领域的存在缺陷在膀胱肿瘤。明显hypomethylation模式被发现在非侵入性肿瘤,而广泛的甲基化在侵入性肿瘤被发现,表明这两个通路引起两种肿瘤epigenetically也有所不同。因为某些表观遗传变化先于组织病理学变化,他们可以作为优秀的标志发展的诊断,预后和监测工具。此外,其动态特性和可逆性与药理干预为治疗开辟新的和令人兴奋的途径。与加州大学相关的表观遗传异常会使它成为一个很好的目标表观遗传治疗,目前批准一些血液恶性肿瘤的治疗。未来的研究需要解决有效性和潜在的毒性问题,才能实现为一个实体肿瘤的治疗策略。

1。介绍

膀胱癌是最常见的诊断恶性肿瘤之一,在美国,估计有73510个新病例和14880例死亡(2012年1]。在世界范围内,膀胱癌是第七最常见恶性肿瘤2]。膀胱癌的风险因素与发展包括抽烟,暴露在化学物质,如芳香胺,慢性膀胱炎,遗传素质和年龄3,4]。在美国,超过90%的膀胱肿瘤诊断为移行细胞癌(加州大学),5%的鳞状细胞癌(SCC),和2%,腺癌5]。在国家,慢性尿路感染埃及血吸虫是普遍的,大多数膀胱癌鳞状细胞癌(6]。由于发病率低的鳞状细胞癌在美国以及其他西方国家,本文主要侧重于加州大学。所有新诊断UC的情况下,约80%是侵入性乳头状肿瘤,局限于膀胱上皮(CIS, Ta)或固有层(T1)。剩下的20%的肿瘤是肌肉入侵(T2-T4)和通常被根治7]。尽管大多数的无创性UCs可以成功地治疗经尿道膀胱肿瘤(TURBT), 70%的患者将遭受的初始治疗后肿瘤复发和10 - 20%的复发性肿瘤将成为入侵。特定的基因改变描述UCs;例如,非侵入性肿瘤显示频繁突变成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3)突变;而侵入性肿瘤通常显示TP53突变。非侵入性肿瘤浸润性肿瘤的进一步发展需要后续的突变TP53(图1)[4,8]。复发的高速率和无法预测哪些肿瘤进展需要频繁和入侵初始治疗后临床管理。

目前,膀胱癌诊断和监测的黄金标准是膀胱镜检查,这是一种侵入性和昂贵的方法,允许直接可视化的膀胱。非侵入性方法也可以,但他们中的大多数缺乏敏感性。尿细胞学是应用最广泛的无损检测方法在尿液和癌细胞的存在往往是结合使用膀胱镜检查。然而,这种方法在检测显示表现不佳低度恶性肿瘤(5,9]。此外,尿细胞学的准确性是危及interobserver可变性(5]。当前推荐post-TURBT为肿瘤复发监测方案包括膀胱镜检查和空心尿细胞学每三个月之后两年和一年一次(10]。这导致每年22亿美元的开支,使膀胱癌症治疗(最贵的恶性肿瘤之一4,11,12]。近年来,已致力于肿瘤生物标记物的发现代表肿瘤性质克服膀胱镜检查的局限性和细胞学。尽管在这一领域已经取得了一些进展和一些生物标记显示相当大的临床价值,他们中的大多数缺乏敏感性和/或特异性(13]。到目前为止,没有生物标志物测定是孤立存在的检测和监控疾病。因此,背后的分子机制的说明所示膀胱肿瘤复发的高速率将有助于开发更准确和有效的无创性诊断策略,疾病的预后和监测。

2。基因突变与侵入性和非侵入性移行细胞癌有关

许多类型的浸润性癌,包括结肠癌(14),来自非侵入性癌通过突变的积累。然而,开创性的工作由我们组已经证明了这样一个发展连续在加州大学并不存在。有大量的证据存在的两个相互排斥的分子途径,导致膀胱致癌作用,不同的基因改变负责非侵入性和侵袭性肿瘤的形成,导致不同的临床行为(15]。非侵入性肿瘤通常由组织增生和显示突变出现在纤维母细胞生长因子受体3 (FGFR3) [16,17),这是参与细胞分化和血管生成18]。这种肿瘤患者通常不会显示疾病进展,但经历频繁复发(8,19]。侵袭性肿瘤被认为组织发育不良,经常港突变产生的TP53(15,20.),一个重要的肿瘤抑制基因启动细胞循环逮捕在DNA损伤(21]。这些肿瘤与高死亡率(积极和相关8]。这两个通路不发生顺序和只在很少见的情况下,当一个后续p53突变是后天获得的,非侵入性肿瘤可以发展为侵袭性肿瘤(15]。与加州大学相关的基因改变相对良好定义为比较表观遗传改变。因此,本文主要着重于加州大学中的表观遗传畸变。

3所示。表观遗传景观及其放松管制的移行细胞癌

实验胚胎学包括的可遗传的基因表达的变化不是由底层的DNA序列的变化引起的22]。这些表观遗传变化包括DNA甲基化、组蛋白修饰和核小体定位(15,22- - - - - -24]。三层的表观遗传调控、DNA甲基化是第一个被识别并是最广泛的研究。它包括共价添加甲基胞嘧啶残基的5′位置的上下文中CpG二核苷酸。CpG位点的分布是不对称的,非随机的整个基因组,高频的CpG网站推广者(CpG岛)附近发生和重复的元素25,26]。大多数promoter-associated CpG岛通常没有甲基化在正常情况下,除了印迹基因(25,27]。DNA甲基化在基因启动子修改DNA可访问性转录因子或帮助招募silencing-associated蛋白质,导致基因沉默(28,29日]。

组蛋白的N-termini接受各种各样的转译后的修改,包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化以及sumoylation产生转录宽容或耐火染色质构象根据类型和位置的修改23,30.]。例如,trimethylation赖氨酸4组蛋白3 (H3K4me3)浓缩在转录活跃基因的启动子31日),而trimethylation H3K9和H3K27与基因启动子转录活性(23]。组蛋白修饰酶的平衡活动添加或删除特定的修改对正常细胞生理学(至关重要32]。此外,特定的组蛋白变体的存在监管区域中也扮演了重要的角色在控制基因表达通过影响核小体的稳定占用(33),促进或阻止转录起始点的绑定的转录机械(34,35]。

除了基因异常,表观遗传变化也扮演重要的角色在癌症的起始和进展。全球表观遗传景观的破坏,导致异常的基因表达和功能,是人类癌症的一个特点27,36]。癌症methylome高度破坏,甲基化和肿瘤抑制基因异常的沉默,和hypomethylation重复序列,转座子,致癌基因,导致肿瘤发生增加染色体不稳定和激活异常记录(36- - - - - -38]。大量证据显示,加州大学细胞的表观基因组显示深刻改变DNA甲基化,组蛋白修饰和核小体定位。在这种背景下,一些著名的肿瘤抑制基因,包括背景,CDH13,INK4A,RASSF1A基因,APC,东盟地区论坛,一种,DAPK(39- - - - - -41),已报告在加州大学经常hypermethylated和沉默,导致管制细胞增殖(42]。除了全球hypomethylation重复的元素,如长点缀的核元素(1号线)43],我们小组完成的工作已经证明了,一个特定的1号线位于mesenchymal-epithelial转换因子(遇到)致癌基因(L1-MET)是hypomethylated和转录活跃在加州大学,伴随着nucleosome-depleted区域的存在(NDR)上游的转录起始站点(TSS),活动组蛋白标记,H2A组蛋白变体。Z (44]。最近的高通量技术的进步促进了识别不同的DNA甲基化,基因表达,和组蛋白修饰与肿瘤相关资料,包括加州大学(45- - - - - -48]。这些技术将帮助建立一个全面的理解改变表观基因组中患病的状态,随后可以识别潜在的药物靶点和生物标志物的诊断和预后的目的。

两个相互排斥的分子途径形成的非侵入性和侵袭性肿瘤也不同epigenetically除了基因。全基因组分析的DNA甲基化模式在非侵入式和侵入性移行细胞肿瘤显示明显hypomethylation模式只有在非侵入性肿瘤和广泛的甲基化侵袭性肿瘤,建议他们通过产生不同的表观遗传途径(46]。当进行了DNA甲基化和基因表达之间的相关性,观察对大多数基因成反比关系,突出的功能意义异常的DNA甲基化和基因启动子的hypomethylation肿瘤。许多hypomethylated位点与非侵入性肿瘤是non-CpG岛独特的修复基因的启动子。独特的hypomethylation模式出现在非侵入性肿瘤可能解释这些肿瘤的失败成为入侵(46]。

4所示。表观遗传领域的缺陷

高复发率膀胱癌的临床问题,强调医生和科学家需要阐明其潜在机制。字段的存在缺陷,一个区域的组织倾向于接受致癌性转化,已假定负责如此高的复发率(49]。这个概念被首次引入屠杀et al .,发现异常组织上皮细胞组成的多克隆起源周围口腔鳞状细胞癌(50]。从那时起一片缺陷,被基因改变,被发现在肿瘤引起的各种组织,包括上层aerodigestive束(51)、肺(52),食管(53],阴户[54],子宫颈[55),结肠(56)、皮肤(57),和膀胱58,59]。

除了遗传缺陷,表观遗传领域的缺陷也被发现在各种类型的癌症,包括胃(60,61年),肝脏(62年),结肠(63年- - - - - -65年)、肺(66年],乳腺癌[67年)、肾(68年),食管(69年]。使用Illumina公司GoldenGate试验比较原发性肿瘤,正常组织在0.5厘米增量远离肿瘤在多个方向,从无癌膀胱和尿道上皮,我们组发现cancer-bearing膀胱有广泛的表观遗传领域的缺陷46]。在大量的甲基化位点(169探测跨越155个独特的基因区域)是改变不仅在正常移行细胞肿瘤,还采取了至少5厘米距离对应的原发性肿瘤,大部分的基因座,等ZO2,MYOD1,CDH13,被hypermethylated异常(46]。在169位点,145位点表现出增加的趋势在侵入性肿瘤和41个位点甲基化非侵入性肿瘤,表明甲基化可能构成大部分膀胱上皮中表观遗传缺陷。此外,我们还观察到hypomethylation L1-MET的异位表达主要肿瘤和组织学检查周围正常组织44]。综合来看,这些研究都表明,独特hypermethylated或hypomethylated位点中发现膀胱肿瘤和周围组织可作为生物标记物,可以用来开发诊断,预后和/或监视工具。

现场缺陷中发现肿瘤膀胱可以通过克隆传播扩张或广义表观遗传领域的缺陷。克隆扩张需要积累的过程异常的DNA甲基化在一个细胞,其次是扩张的整个膀胱上皮细胞群,导致后续转换。分析模式的x染色体失活,这是保持在克隆扩张,在样本2女性患者表明广泛的表观遗传领域的缺陷在加州大学不可能简单地归咎于克隆扩张。相反,表观遗传的改变发生在许多独立很可能整个膀胱上皮细胞,从而促使他们接受[致癌性转化46]。尿道上皮是均匀接触致癌物质,导致表观遗传改变,最初没有关联的组织学变化。这是合理的,在加州大学的开始,没有“正常”膀胱上皮现在和这可能提供一个解释TURBT后其高复发率。的表观基因组改变正常尿道上皮可能允许一个更宽松的环境新转化细胞的生长。

5。使用DNA甲基化的标志诊断、预后和监测

自膀胱癌无症状可能持续到一个相对较晚的阶段,理想的临床管理将由早期检测,准确预测疾病进展,和频繁的监测。然而,与许多其他类型的癌症,没有标准和有效的无创性早期检测的策略(70年]。目前,常规组织病理学评估用于肿瘤的分类等级和舞台也被用来预测肿瘤的潜在行为。这样的组织病理学评价不准确的预测行为的异质性肿瘤,导致肿瘤患者临床结果的显著差异(类似的阶段71年]。因此,患者接受频繁和长期监测在最初的治疗。有一种强烈的需要发展经济上可行的,非侵入性的方法具有高敏感性和特异性诊断、预后和监视的加州大学。更好地理解来自加州大学的遗传和表观遗传的角度产生和发展极大地促进了持续的努力来创建这些新化验。

检测癌症特异性的遗传和表观遗传改变的能力从尿道上皮细胞分离,可以发现在废弃的尿液样本,支持使用这些生物标记发展的非侵入性膀胱癌的方法检测和进展(40,72年- - - - - -75年]。最有前途的几个基因生物标记的蛋白质或表达水平调节的病变,包括核基质蛋白22 (NMP-22),端粒酶,和膀胱癌核基质蛋白4 (BLCA-4),已报告有前途的值(73年]。然而,他们遭受类似的限制作为低品位的尿液cytology-low敏感性肿瘤。尽管一些标记被用来补充膀胱镜检查和尿细胞学,没有人一直利用独立(73年]。检测基因突变的DNA从尿液中提取沉积物是另一种筛选方法,和突变的纤维母细胞生长因子3 (FGFR3)基因,它经常发生在浅表膀胱肿瘤,通过这种方法可以很容易地确定,提供更大的敏感性比细胞学检测TA肿瘤(76年]。

更好地理解角色的表观遗传学在肿瘤发生发展开辟了新的途径创新的诊断和预后的生物标志物。因为他们的早发性膀胱肿瘤发生和存在癌前病变和组织周围的主要肿瘤(字段缺陷),DNA甲基化变化的候选生物标志物(46,74年]。与肿瘤有关DNA甲基化的改变将会很容易被发现在体液,如血液(77年和尿液72年,78年]。我们已经表明,DNA分离尿液和膀胱癌的主要肿瘤患者表现出类似的甲基化概要文件,显示在许多凋亡基因甲基化,包括DAPK,BCL2,和叔。这些位点没有甲基化在尿液标本健康对照组(72年等),这表明肿瘤特异性甲基化标记有可能作为诊断工具使用非侵入性样品采购方法。许多研究已经确定了一些额外的甲基化标记适合urine-based检测,包括扭曲的组合和NID2 [79年)和钙的结合好,RASSF1A基因(80年]。科斯塔和合作者报道早期敏感性94%,特异性100% Ta和低级的加州大学在评估小组3基因的DNA甲基化的变化:GDF15,TMEFF2,和VIM(74年]。看看和合作者建立详细的映射methylome膀胱癌和识别四个新的DNA甲基化标记:HOXA9,ZNF154,POU4F2,和加工(75年]。这是感兴趣的基因的甲基化状态显示nontumor特定的DNA甲基化模式可能用于评估预后和复发的风险。这一类包括基因异常甲基化在组织学上膀胱周围正常组织的主要肿瘤,如ZO2,MYOD1,和CDH13(46]。

检测全球甲基化模式的技术进步推动了肿瘤methylomes的特性,从而提供新的机会找到更好、更敏感的生物标志物。虽然在这方面的努力正在进行中,需要更多的研究来将这些研究结果转化为临床设置。

6。移行细胞癌和表观遗传治疗方法

虽然表观遗传修饰是遗传,其动态特性和可逆性药理干预使他们出色的抗癌治疗的目标。在过去的几十年里,各种药物旨在针对不同类型的观察癌症表观遗传学改变,包括DNA甲基化和组蛋白修饰,已经开发出来,重新激活异常沉默的目标基因。除了遗传异常,加州大学也是由进步的表观基因组的改变,导致染色质包装和异常的基因表达的变化(46]。表观遗传变异在加州大学已经阐明,其意义已经证明,使得表观遗传治疗UC合适的候选人。由于表观遗传缺陷在加州大学的存在,表观遗传治疗也可以防止复发,表观遗传畸变发生在组织学正常组织TURBT后剩下的。

加州大学是一个很好的候选人表观遗传治疗由于高度干扰表观基因组的存在,这可以通过表观遗传的干预恢复代理。启动子甲基化伴随着组蛋白修饰可以促进异染色质的形成通常是在加州大学。DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)和/或组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACi)可以用来扭转这样的异常,恢复异常的沉默基因的表达。除了有治疗价值,表观遗传治疗也有预防的患者经历了TURBT价值,使得大面积epigenetically改变组织。我们的实验室已经证明ZO2甲基化在肿瘤和邻近的正常组织,激活在5-Aza-2-deoxcytidine (5-Aza-CdR)治疗膀胱癌细胞株(小组46]。治疗DNMTi也有可能逆转高档肿瘤的侵袭性通过创建一个类似的表观遗传特征的低度恶性肿瘤。正如上面所讨论的,非侵入性肿瘤显示一个独特的hypomethylation模式附近的tss这也许可以解释他们的失败收购一个侵入性表型。

7所示。DNA甲基转移酶抑制剂

广泛在加州大学启动子甲基化,尤其是在侵入性肿瘤(40,41,46)表明,恢复正常的表观基因组DNA hypomethylating通过使用代理将临床有益。许多这些代理核苷类似物,得到纳入DNA和隔离DNA甲基转移酶(DNMTs),导致DNMTs枯竭和全球hypomethylation在随后的细胞分裂81年]。

两个DNA甲基化抑制剂,5-Azacytidine (5-Aza-CR;Vidaza)和5-Aza-2-deoxycytidine (5-Aza-CdR;Decitabine),食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗骨髓恶性肿瘤(81年]。都是胞嘧啶类似物中纳入复制DNA胞嘧啶的地方,导致可遗传的全球脱甲基作用[32,82年]。此外,5-Aza-CR也纳入RNA,从而防止致癌蛋白的翻译(83年,84年]。

尽管他们有前景的结果在治疗髓系恶性血液病,5-Aza-CdR和5-Aza-CR有限的疗效在治疗实体肿瘤因其等离子体不稳定性、细胞毒性和潜在诱变属性(85年- - - - - -87年]。5-Aza-CR的不稳定和5-Aza-CdR归因于水解和脱氨基作用,临床应用提出一个挑战。为了解决这个问题,几个胞嘧啶核苷类似物通过改进稳定性和有效性已经开发出来。Zebularine,缺乏一个氨基嘧啶环的四工位,减少化学不稳定比5-Aza类似物和细胞毒性。研究表明,它依靠异常沉默肿瘤抑制基因在乳腺癌细胞系(88年)和抑制息肉形成女性最小值老鼠(89年]。另一种方法用于提高药物稳定性是生成高活性化合物。这种类型的一个例子模拟件,包含5-azacytosine环的二核苷酸少容易脱氨基作用和细胞毒性。件已被证明诱导p16表达减少DNA甲基化在人类异种移植(90年]。

在过去的几年里,巨大的努力已经投入到扩大的应用5-Aza-CdR 5-Aza-CR实体肿瘤的治疗。临床前阶段我审判5-Aza-CR是皮下注射与天然入侵UC 19狗表现出良好的肿瘤反应。72%的狗展示了部分缓解或稳定的疾病,值得人类这种治疗的应用前景[91年]。

8。组蛋白脱乙酰酶抑制剂

另一层的表观遗传调控包括组蛋白的转译后的修改,在基因表达中发挥着重要的作用通过改变染色质结构(92年]。组蛋白修饰的类型和位置决定染色质构象。一定的修改,比如H3K4me3和H3K9乙酰化作用,与常染色质,使DNA转录机械更易于访问。其他修改,如H3K9me3 H3K27me3,与异染色质DNA,使更多的浓缩和更少的可以转录机械(93年,94年]。胞嘧啶甲基化与H3K9me3增加和减少H3乙酰化和H3K4me3基因启动子,导致染色质凝聚和随后的转录沉默(95年,96年]。组蛋白修饰的水平是由组蛋白修饰酶的添加或删除特定组蛋白标志着促进或阻碍基因表达。这些酶之间的平衡来维持正常的生理条件是必要的。癌细胞缺乏这种平衡,因为他们通常过多表达组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC),结果在全球减少组蛋白乙酰化作用[97年]。

超过15 HDAC抑制剂目前正在临床前或临床研究治疗血液恶性肿瘤和实体瘤,包括加州大学(98年]。他们共同作用机理的螯合锌^{2 +}离子,HDAC的酶活性是至关重要的99年]。到目前为止,只有2 HDACIs已经被FDA批准用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤,Vorinostat,也称为suberoylanilide异羟肟酸(萨哈)和Romidepsin94年,One hundred.]。HDACi显示伟大的临床疗效,单抗癌治疗只对某些血液恶性肿瘤(101年]。尽管许多显示潜力巨大实体肿瘤在临床前设置,他们通常会产生低反应在临床设置(97年,102年]。在这种HDACi,萨哈显示适度的功效与加州大学在第一阶段试验(103年,104年]。到目前为止,HDACi已经证明了有限的抗肿瘤活性在加州大学和其他实体肿瘤作为一个单一的代理;然而,他们已经被病人耐受良好105年]。在活的有机体内研究表明,组合治疗HDACi和adenovirus-mediated基因疗法仅比任何一个更有效,导致upregulation柯萨奇病毒和腺病毒受体(CAR)的基因,这是必不可少的腺病毒在靶细胞的吸收106年- - - - - -108年]。这样的研究建议的潜在好处HDACi结合其他治疗药物来达到更好的治疗UC患者的治疗价值。

9。联合治疗

加州大学的表观基因组高度破坏,异常的基因沉默通过收购DNA甲基化或压抑的组蛋白标记H3K27 trimethylation(图2)。这些机制的存在表明DNMTi和HDACi可能导致更高的治疗效果。添加剂和协同效应已报告的结合这两个类的表观遗传代理先进的血液恶性肿瘤和实体瘤患者(32,102年]。然而,结合表观遗传疗法的临床使用率仍处于早期阶段,需要更多的工作来阐明背后的机制增加临床疗效的顺序DNMTi HDACi总局为了达到一个更大的协同效应。

发现异常的表观遗传变异的重要作用在肿瘤发生等的可逆性变化引发了极大的兴趣在表观遗传治疗在癌症治疗中的应用的主要目标恢复异常沉默基因。此外,表观遗传治疗也可以提高癌症生殖系抗原的表达,是基因仅表达在生殖细胞和多种癌症,包括加州大学(109年,110年]。激活这些基因会增加肿瘤细胞的可能性将被被抗原反应性CD8 (+) T细胞(111年]。表观遗传治疗可以提高癌症生殖系抗原的表达,疫苗也正在积极追求的目标。因此,结合表观遗传与癌症治疗生殖系抗原疫苗疗法可能有助于增强免疫疗法的治疗价值110年]。

尽管它巨大的希望,表观遗传治疗UC的治疗中的应用和其他类型的实体肿瘤还处在婴儿阶段。之前的一些问题,需要解决这种治疗方法实现包括两fda批准的DNMTi稳定性差和甲基化DNMTi治疗后的复发。

10。结论和未来的发展方向

加州大学是一种疾病的表观基因组中断,因为它是一种疾病的基因突变。在这里,我们总结了表观遗传异常与加州大学,重点是DNA甲基化。一个后生字段的存在缺陷,大量基因的DNA甲基化改变不仅在原发肿瘤周围正常组织,但也提供了一个合理的解释,溃疡性结肠炎复发的高速率。因为某些表观遗传变化先于疾病病理学,他们有可能成为优秀的生物标志物的诊断,预后和监控。尽管大量的高度特定的标记,遗传和表观遗传,已经被确认,他们患有低灵敏度。的能力来检测甲基化的变化容易获得尿样开门敏感和特定的非侵入性的方法发展的早期检测和监控的加州大学。除了作为生物标志物,表观遗传变化也是优秀的治疗靶点。表观遗传治疗,如DNMTi HDACi,旨在恢复患病的表观基因组的重新激活沉默基因异常的正常状态。当他们取得了可喜的成果在临床前和临床设置,其功效仍局限于几个血液恶性肿瘤。表观遗传疗法也激活癌症生殖系抗原,可被免疫系统,和,因此,他们可能会提高癌症的治疗价值生殖系抗原疫苗。 Future work, including obtaining a greater understanding of the mechanisms of DNMTi and HDACi, is necessary to determine the extent of their utility in treating solid tumors. With the aid of readily available genome-wide DNA methylation and expression analyses and our rapidly accumulating knowledge regarding epigenetic regulation, the translation of these findings from the bench to the bedside in the near future is an obtainable goal.

承认

作者感谢克劳迪娅Andreu-Vieyra博士有用的讨论和批判阅读本文。

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