十年的FGF受体研究膀胱癌:过去、现在和未来的挑战

文摘

纤维母细胞生长因子(fgf)编排各种细胞功能通过绑定到他们的跨膜受体酪氨酸- (FGFRs)和激活下游信号通路,包括RAS / MAPK、PLCγ1、PI3K和统计数据。在过去的十年里,它已成为明显,FGF信号改变在一个高比例的膀胱肿瘤。激活突变和/或超表达FGFR3在移行细胞肿瘤是常见的恶性潜力和较低的阶段和级移行细胞癌(UCs)和相关风险较低的发展和更好的生存在某些子组。FGFR1在加州大学不是突变,但过度频繁的在所有的成绩和阶段和近期的数据表明在移行细胞epithelial-mesenchymal过渡。在体外和在活的有机体内研究表明,FGFR抑制细胞毒性和/或抑制细胞生长的影响在FGFR-dependent膀胱癌细胞和FGFR-targeted代理目前正在调查在UC的治疗的临床研究。Urine-based测试检测常见FGFR3突变也正在开发用于监测的低级阶段肿瘤和普通人群筛选。总的来说,FGFRs作为治疗目标承诺,诊断和预后标记,为早期诊断和筛查工具和溃疡性结肠炎的临床管理。

1。移行细胞癌:临床管理和挑战

膀胱癌是一种常见的恶性肿瘤,估计超过70000个新病例,仅在美国每年14000人死亡1]。在西方国家,大约90%的膀胱肿瘤是移行细胞癌,鳞状细胞癌和腺癌的极少数情况下(2]。膀胱肿瘤进行分类使用TNM分类系统(3)根据其侵袭性(助教阶段:局限于膀胱上皮;T1:入侵固有层;T2:侵入肌层;T3:入侵肌下层;T4:传播到其他器官)及其分化状态(1973人评分系统:年级1、2、或3 (4];2004人评分系统:PUNLMP:乳头状移行细胞肿瘤的low-malignant潜力,低等级:高分化肿瘤,优质:低分化肿瘤(2])。在演讲中,绝大多数的移行细胞癌(加州大学)(~ 70%)是低级的肤浅与预后相对良性乳头状肿瘤。他们的常规治疗包括手术切除和膀胱内的化疗或免疫疗法(5]。主要挑战之一的管理这些肿瘤复发倾向,因此需要频繁和经常与膀胱镜检查和尿细胞学终身监测。这一点,再加上一个相对较长的预期寿命(5年生存率> 90%),使表面的膀胱癌最昂贵和耗时的恶性肿瘤治疗(6,7]。少数的浅表肿瘤(~ 15%)最终将发展成为入侵。尽管根治治疗、放射治疗和辅助或新辅助化疗、新诊断浸润性膀胱肿瘤和浅表肿瘤发展到入侵经常转移和5年生存率很差(< 40%)8]。

目前还没有验证预后分子生物标志物指导加州大学的临床管理。至关重要的治疗决策是基于风险表,包括肿瘤大小和数目,和以前的历史9),除了组织病理学标准,往往限制了国际米兰,intraobserver可变性和重现性相对较低10,11]。总的来说,加州大学管理将大大受益于快速有效的和非侵入性的方法筛查和监测,并可再生的和客观的分子生物标记物预测复发和进展的风险,以便更积极的治疗机制和强化监测可能集中在高风险患者。此外,新的治疗方法和相关需要预测生物标志物,用于单独或结合常规治疗,减少复发率和浅表肿瘤的进展,延长患者的生存和生活质量的侵袭性和转移性肿瘤。

2。纤维母细胞生长因子受体的结构和功能

在人类中,成纤维细胞生长因子是一个家庭组成18个生长因子(fgf)和4 (FHFs) FGF-homologous因素,其中许多起到至关重要的作用在两个正常的生理过程,如胚胎发生、发展、和伤口愈合,一系列的病理条件(12- - - - - -14]。fgf的影响是由一个四口之家纤维母细胞生长因子受体(FGFR1-4)。FGFRs与守恒的跨膜糖蛋白结构与两到三immunoglobulin-like域组成的细胞外部分(IgI-III),一个跨膜域和胞内酪氨酸-分裂域。IgI和IgII由短带负电serine-rich段,称为“酸盒子”,后跟一个heparin-binding域高亲和力的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs) [12,13]。IgI和酸盒子被认为是一个auto-inhibitory函数(15),而IgII和IgIII绑定到fgf与HSPGs协会。FGF绑定到单体的受体触发二聚作用,随后转磷酸酪氨酸残基的激酶结构域。这个启动涉及许多对接蛋白质磷酸化级联,导致下游信号通过各种途径,包括PLCγ1、RAS-MAPK和PI3K和统计数据16]。这些通路调节多种细胞功能,包括增殖、迁移和分化16]。

亲和力为特定fgf受体之间的不同(17,18)和添加一个进一步的复杂性,FGFRs受到可变剪接,生成亚型与不同的配体结合特异性细胞谱系。例如,FGFR3的两种亚型,表示“b”和“c”是由相互排斥的外显子8和9外显子剪接,影响IgIII [19]。FGFR3b表达在上皮细胞和只有FGF1具有较高的亲和力。FGFR3c间充质来源的细胞中表达,亲和力,FGF1 FGF2, FGF4和其他fgf [17,19]。同样,另一种FGFR1同种型,FGFR1表示β与增加亲和力,缺乏IgI域和FGF1和肝素FGFR1相比α,已被描述20.]。分泌亚型FGFRs也被报道的21,22]。

五分之一FGF受体被描述(23]。FGFR5是同源的其他四个受体细胞外部分,但缺乏酪氨酸-域,取而代之的是一个短序列问题。FGFR5因此被认为是一个诱饵受体,可以通过绑定和抑制信号隔离fgf [24]。

3所示。异常的FGF信号在移行细胞恶性肿瘤

3.1。FGFR3改变移行细胞肿瘤

3.1.1。激活突变

体的激活突变FGFR3十年前首次被描述在加州大学(25,26]。后续更大规模的研究证实FGFR3突变发生在约50%的上下尿路肿瘤和这些集群在三个不同的热点外显子7,10和15 (27- - - - - -32)(图1)。最常见的突变的外显子7和10 S249C (~ 61%), Y375C (~ 19%), R248C(~ 8%),和G372C(~ 6%),与他人发生频率很低(< 2%)。突变的外显子7和10创建一个半胱氨酸或近端细胞外谷氨酸残基受体的区域。异常残基形成二硫或相邻的单体之间的氢键受体,有利于ligand-independent二聚,transactivation,信号(33- - - - - -35]。外显子的突变15是罕见的,2%左右的频率,他们都涉及到赖氨酸残留在652位置,突变对谷氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸和蛋氨酸。他们认为诱导激酶结构域的构象变化导致ligand-independent受体活化和信号(36]。他们也被证明改变FGFR3细胞定位,诱导异常信号从内质网(37]。

FGFR3突变是频繁的良性皮肤肿瘤(43)和已报告在宫颈癌(低频率25和多发性骨髓瘤44),但没有在其他固体癌症45,46),建议的修复作用。有趣的是,不同的相对频率FGFR3突变是依赖于肿瘤类型,多发性骨髓瘤主要显示酪氨酸-域的变化(44),膀胱和宫颈肿瘤主要表现出突变的细胞外区域。此外,尽管S249C是迄今为止最常见的变异在膀胱(图1)和宫颈肿瘤(25),相邻的密码子的突变(R248C)是最常见的变化中发现良性皮肤肿瘤(43]。目前不清楚,频率和组织特异性FGFR3突变是由暴露在特定致癌物质或其功能意义。吸烟的角色和职业暴露于多环芳烃在确定的频率和类型FGFR3突变在加州大学已经排除47,48]。然而,有限的热点密码子的受体使这一个困难的目标研究从流行病学的角度来看,小的影响这些曝光的可能性不能排除,没有更大的研究。我们最近显示出独立的配体之间的相关性,信号激活,表型不同的后果FGFR3表示泌尿道上皮细胞在正常和突变频率在加州大学,暗示的光谱FGFR3膀胱肿瘤的突变可能与选择他们的力量49]。我们也强调cell-type-dependent表型和特定信号的后果FGFR3突变可能解释的差异之间的相对频率肿瘤类型(49]。

移行细胞转换期间,FGFR3突变发生的早期,因为它们是在平坦的移行细胞增生,肿瘤出现前的病变(50]。此外,FGFR3突变是非常常见的在最良性膀胱病变(低潜在恶性肿瘤和移行细胞乳头瘤)和低级阶段肿瘤(PUNLMP;标签1),达到频率超过80%在这些子组(27,28,39]。这个证据指向一个整体“良性”效应FGFR3突变的膀胱。有趣的是,所有的体细胞突变报告到目前为止在加州大学以前在骨骼发育不良综合征,称为遗传突变的重要作用FGFR3在调节软骨细胞增殖和分化51]。

3.1.2。超表达和可变剪接

超表达野生型FGFR3的t (4;14)易位,这地方FGFR3监管本区域附近的轨迹,是常见的多发性骨髓瘤(44]。这种重组并没有被描述在膀胱癌。然而一些报告检查FGFR3在膀胱癌蛋白表达,描述增加肿瘤的比例很高,尤其是在低级和阶段子组(32,40,52- - - - - -54]。最近的两个调查检验突变状态和蛋白表达之间的相关性,显示,高达85%的突变的肿瘤也有增加蛋白质含量(32,40]。过度的FGFR3也检测到野生型肿瘤的40%左右,这是在入侵的情况下更为普遍。总的来说,大约80%的非侵入性和54%的外来加州大学已经FGFR3特异表达通过突变,过度或两32]。因此,FGFR3在表面和侵入性疾病中扮演着重要角色。然而,尽管表面的肿瘤往往表现出激活突变的FGFR3,往往伴随着蛋白质upregulation,侵入性肿瘤通常显示出野生型FGFR3的upregulation。在这个阶段,尚不清楚这种差异反映了野生型和突变体受体下游信号微分的后果或不同的分子途径通过这些肿瘤发展。在加州大学的分子机制推动FGFR3蛋白质过度也在很大程度上仍然未知,但最近的一项研究表明,FGFR3表达式在泌尿道上皮细胞是由两个小分子核糖核酸(mir - 99 a / 100),在加州大学往往表达下调,尤其是低级和阶段肿瘤(55]。

过表达FGFR3可能促进肿瘤发展ligand-dependent或独立的机制。FGF含量往往增加膀胱癌患者的尿液中,肿瘤组织(56,57]。平行的超表达FGF FGFRs可能因此导致调节FGF信号。也推测超表达野生型受体可能支持ligand-independent二聚和信号由于身体上的接近FGFR3单体在细胞表面。超表达FGFR3会特别有害如果伴随着转向其它亚型不同FGF关联概要文件,这将使肿瘤细胞激活FGF信号以响应更多的基质。一个开关从上皮FGFR3b间充质FGFR3c同种型,与更广泛的配体的亲和力被描述在膀胱癌细胞株(38]。然而,随着FGFR3c 76年小组没有发现膀胱癌(25),FGFR3的角色在UC同种型开关在活的有机体内尚不清楚。FGFR3的不同机制异常激活膀胱癌在图进行了总结2。

3.2。FGFR1改变移行细胞肿瘤

在许多恶性肿瘤FGFR1已经涉及作为癌基因的表达或基因排列改变与正常组织(58- - - - - -63年]。在前列腺癌和乳腺癌小鼠模型,FGFR1激活通过加速发展为恶性肿瘤(诱导监管系统64年- - - - - -67年]。此外,FGFR1的生存信号被证明有助于乳腺癌细胞系,指示FGFR1作为潜在的治疗目标63年]。更多,最近,它已经表明,FGFR1在膀胱癌(68年]。有趣的是,FGFR1表达增加在非侵入性和侵袭性肿瘤。FGFR3拼接的变化观察到加州大学细胞系(38),FGFR1拼接是检查。这显示FGFR1比率的改变α和β拼接变异,增加表达的β同种型,缺乏IgI域。表达的增加这种拼接变异与肿瘤分期和成绩显著相关,导致增加灵敏度FGF1和增强下游信号(69年]。总体上,这些研究证明FGFR1通过过度或改变拼接,可能扮演一个关键的角色在膀胱肿瘤发展和/或发展。

3.3。其他FGFRs

相比FGFR3 FGFR1、FGFR2似乎保护或在膀胱癌肿瘤抑制作用。其表达下调在加州大学和低水平与预后差相关(70年]。此外,FGFR2表达,在加州大学细胞株与减少扩散在体外和减少在裸鼠致瘤性71年]。没有可用的证据关于FGFR4和FGFR5在加州大学。

3.4。在泌尿道上皮细胞表型的影响调节FGF信号

很少有研究调查的影响FGFR失调在正常和恶性细胞移行细胞。击倒的FGFR3信号或抑制FGFR3-mutant UC细胞系MGHU3 (Y375C), 97 - 7 (S249C)和UMUC14 (S249C)是伴随着减少细胞增殖和/或锚地依赖的增长在体外总之,虽然具有不同的功效72年- - - - - -75年]。致瘤的潜在在活的有机体内也减少了(72年,74年]。类似的效果出现在加州大学细胞系RT112 RT4,这FGFR3没有过表达可检测的点突变(74年]。这些结果表明,加州大学,FGFR3-mutant和野生型,FGFR3“癌基因依赖”。相比之下,击倒FGFR1-overexpressing FGFR1的入侵UC细胞系UMUC3并不影响扩散在体外尽管明确影响锚固独立成长和致瘤性在活的有机体内(68年]。

我们公司最近开始阐明特定FGFR1表型差异和FGFR3在泌尿道上皮细胞活化。当突变FGFR3在正常的泌尿道上皮细胞中,观察微妙的表型变化。细胞增殖率较高和减少细胞凋亡在支流文化,表明激活FGFR3信号可以帮助克服信息接触抑制细胞癌变前的移行细胞和支持膀胱增生性病变的形成49]。这些表型是兼容的假设FGFR3突变造成早期肿瘤的发展过程中。FGFR1超表达和激活,相比之下,有一个更深远的影响正常的泌尿道上皮细胞增殖和生存,即使在subconfluent培养条件(68年]。正如预期的那样,既不突变FGFR3或调节FGFR1独自充分给予正常的泌尿道上皮细胞完全转化表型,如anchorage-independent增长或形成肿瘤的能力在裸小鼠49,68年]。

然而,我们最近的数据表明,激活过表达FGFR1在膀胱癌细胞系足以引起一个上皮间充质转变(EMT) [76年]。EMT发达的72小时。最初压力迅速增加,肌动蛋白纤维发生,其次是增加细胞大小、形态改变和增加迁移和入侵。利用定点诱变和小分子抑制剂,这是表明,结合激活增殖作用的蛋白激酶(MAPK)和磷脂酶Cγ(PLC)γ这个EMT)通路调节。发现cox - 2表达阵列分析作为主要调节转录后FGFR1激活,这导致增加细胞内前列腺素E₂水平,促进迁移。这表明FGFR1的时机和细胞环境失调可能是至关重要的在确定其表型的影响和可能影响表面或浸润性膀胱肿瘤的发展。

有趣的是,尽管驾驶不同的表型,信号通路激活FGFR1 FGFR3在正常和恶性细胞都是相似的,包括FRS2, PLCγ1和ERK1/2 [49,68年]。这些观察暗示上下文相关的下游信号通路的效应和交互与其他分子事件需要阐明完全理解观察到的表型差异。

4所示。临床应用

的潜在应用FGFRs在膀胱癌的早期诊断和临床管理图进行了总结3。

4.1。监测和筛查

的突变FGFR3在多达80%的小学助教肿瘤,特点是高复发率,检测吗FGFR3突变尿液作为非侵入性和便宜的方法是目前正在研究监测的肤浅FGFR3mutation-positive膀胱肿瘤。一个测试检测11个常见了FGFR3多重聚合酶链反应扩增突变的三个热点地区紧随其后快照突变分析(77年]。当应用于尿液样本集中在基本以24小时为周期,这个测试能够检测所有突变肿瘤无论大小(78年]。然而,整体灵敏度是80%左右,因为它是有限的,大约五分之一的患者FGFR3突变主要肿瘤有FGFR3野生型复发(78年,79年]。

检测FGFR3突变的尿液也可以用于一般人群筛查旨在早期检测原发性肿瘤。初步结果表明,突变的联合测试FGFR3, PIK3CA和拉可以检测到75%的原发性肿瘤,包括pTa-T1G1-2肿瘤的88%,但只有36%的高档和阶段恶性肿瘤79年]。添加其他标记被认为是提高入侵检测的肿瘤(80年,81年]。

4.2。预后

FGFR3突变状态作为复发的预后标记已被调查,发展和生存。一项小型研究包括53 pTaG1-2肿瘤显示,野生型FGFR3是预测疾病的复发41]。相比之下,在随后的大764浅表肿瘤的研究FGFR3突变是较高的复发的预测在标签1而不是TaG3 T1或肿瘤(28]。在这个调查中,标签2肿瘤显示高重复率的趋势,但没有达到统计学意义。虽然之间的关联FGFR3突变和风险的进程中没有检测到这一群人,在发展速度很小(28),其他的研究表明负相关(30.,31日,82年]。一个国际前瞻性研究表明,包括221肤浅的肿瘤FGFR3地位不是与复发有关,而是预测疾病进展的一些亚组(pT1和高档的恶性肿瘤)(30.]。逆相关性FGFR3变异和发展pT1肿瘤也证实在随后的调查(83年]。一项多中心研究由230表面肿瘤建议添加FGFR3突变状态和ki - 67积极性当前组织病理学进展标准改进的预测在大约7%的患者(84年]。此外,提出了更好的存活率患者肌肉窝藏一个侵入性肿瘤FGFR3突变(31日]。在最近的一项研究中,FGFR3突变状况是预测的进展,复发,结果只有当结合9第22位LOH状态(85年),但这是在一个相对比较小的样本集,包括只有29FGFR3突变的肿瘤。总体而言,需要进一步的研究来证实的效用FGFR3突变患者分层作为分子标记与当前预后标准。

4.3。FGFR-Targeted治疗膀胱癌

FGFR3和FGFR1改变大部分表面的肿瘤和良好的浸润性肿瘤的比例,他们表示非常诱人的治疗目标。正如在段落3.4所讨论的,在体外和在活的有机体内研究使用核或shRNA击倒或特定抗体阻断FGFRs活动表明,一些UC FGFR3-dependent细胞系。

许多FGFR-targeted治疗药物检测在膀胱癌细胞系在体外和在活的有机体内。PD173074选择性FGFR-inhibitor,功能与ATP结合竞争和抑制自身磷酸化(86年]。TKI258和SU5402全面的个人形FGFRs和VEGFR抑制剂的目标(87年,88年]。这三个化合物是细胞毒性和/或细胞抑制剂在一系列FGFR3——或者FGFR1-dependent膀胱癌细胞系在体外并减少FGFR磷酸化和下游信号、和PD173074 TKI258显示最大的影响(89年,90年]。PD173074对正常膀胱细胞没有毒性,这表明一个有用的治疗窗的存在,而TKI258有一些不利影响,或许是由于其更广泛的目标范围(90年]。PD173074也测试了在活的有机体内在异种移植获得UMUC14、MGHU3 RT112, SW780细胞和抑制生长和诱导肿瘤回归显示,尽管增长恢复后停药(89年,90年]。值得注意的是,应对相关PD173074似乎FGFR表达式和依赖的程度,而不是突变状态。一些FGFR3突变细胞系(J82, 94 - 10)不如FGFR3-overexpressing敏感细胞株(RT112, RT4 SW780)和其他FGFR3突变细胞系(UMUC14 MGHU3 97 - 7)。同样,在FGFR1-overexpressing细胞系、治疗JMSU1但不是UMUC3 PD173074是有效的,尽管类似水平的FGFR1表达式(68年]。这可能是由于这一事实UMUC3细胞也有一个KRAS2突变,激活下游通路一样FGFR信号。或者,可能FGFR-dependence可能赋予一个初始对膀胱癌细胞的生存优势,可能后来被其他致癌事件取代。因此有可能提前“易感性窗口”中与代理FGFR抑制剂作为单个肿瘤是可以治疗的。总的来说,在活的有机体内和在体外研究证实,FGFR抑制剂可能是治疗膀胱癌的临床意义,也提出一些至关重要的问题,特别是FGFR依赖预测的要求生物标记对治疗的反应也可与其他药物联合治疗的必要性,由于可能在治疗后复发和/或阻力撤军。临床研究目前正在与几个FGFR抑制剂(91年)希望阐明这些问题。

FGFR-blocking抗体代表另一种小分子抑制剂的使用方法。最近推出人性化和完全人工合成抗体用于治疗目的和现在的几个优点包括低毒性、高目标特异性,容易组织渗透,以及结合抗毒素或radionucleotides特定针对恶性肿瘤细胞(92年]。结果到目前为止有前途。例如,单链阵线反对FGFR3共轭gelonin毒素是阻止核扩散和诱导细胞凋亡的FGFR3-overexpressing RT112和RT4细胞行在活的有机体内和在体外(93年]。

下游FGFR的目标信号的说明膀胱肿瘤也可能给治疗开辟新的途径。例如,发现FGFR1可能驱动EMT通过cox - 2激活(76年]表明cox - 2抑制可能特别有利于FGFR1-dependent侵入性肿瘤。临床试验利用cox - 2抑制剂是目前在进步,这将是有趣的临床结果是否与FGFR1表达和激活水平。

5。结论

在过去的十年中,它已成为明显FGFRs在加州大学的发展起着关键的作用,作为治疗目标承诺,筛查工具,和诊断和预后的生物标志物。未来的挑战包括下游信号的详细说明,精炼FGFR-based筛查和预后测试,识别标记选择病人最有可能受益于FGFR-targeted疗法和发展策略来克服在治疗后复发退出或产生耐药性。有很大的希望在不久的将来研究的结果的角色FGFRs在加州大学将翻译成这些肿瘤的临床管理。

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