个体化化疗对膀胱癌的进展

文摘

常用以铂为基础的化疗治疗局部晚期和转移性膀胱癌。然而,目前没有方法来预测化疗反应这种疾病。更好地了解膀胱癌的生物学已导致发展的分子生物标志物,有助于指导临床决策。这些生物标志物,有前途,尚未在前瞻性试验验证,不准备临床应用。烷化剂,铂药物杀死癌细胞主要通过诱导的DNA损伤。微剂量的方法是目前正在测试来确定化学抗性可以被测量platinum-induced DNA损伤使用高度敏感的加速器质谱技术。希望这些新兴策略将帮助铺平了道路在先进的个性化治疗膀胱癌。

1。介绍

膀胱移行细胞癌是第四届男性和9日在女性中最常见的癌症,全球发病率和死亡率的主要原因。在美国,大约有70530人被诊断出患有膀胱癌在2010年和14680年死于它1]。大多数发达国家的膀胱癌是移行细胞的起源(移行细胞),起源于上皮衬里。膀胱癌是大致分为侵入性或侵入性muscle-invasive和转移性癌症。非侵入式和侵入性亚型被认为来自不同的生物学途径(2]。约有70新诊断膀胱癌是侵入性的80%。非侵入性的初始治疗癌症是紧随其后的是一个完整的经尿道辅助治疗膀胱内的(3]。多达70%的非侵入性癌症复发,需要终身监测,将更先进的疾病进展(25%4,5]。

患者muscle-invasive, nonmetastatic疾病,与两国行根治性膀胱切除术后盆腔淋巴结清扫后仍然是最主要的治疗方法。手术后复发甚至可以频繁。例如,大约50%的患者深,甚至muscle-invasive疾病将开发转移性疾病手术后(6]。因此,系统以铂为基础的化疗,在新辅助或辅助设置,被认为是这种疾病的标准治疗的一个组成部分。转移性疾病通常是接受化疗,但中位数生存即使最好的化疗通常是只有约14个月(7]。

改善生存结果先进膀胱癌需要超越传统的病理评价阶段和等级等。分子生物标志物有可能更准确地判断预后,并将患者分配给适当的治疗。这样的生物标记已经被用于其他实体肿瘤,如乳腺癌、结肠癌和肺癌。例如,ERCC1基因的高表达是改善生存的预后和预测减少对铂类治疗非小细胞癌(NSCLC) (8]。许多有前途的生物标志物对膀胱癌正在评估,提供潜在的改善临床结果。作为我们了解膀胱癌的分子途径改善,更多的个性化治疗方法可以交付,可能更活跃,希望更少的有毒。在本文中,我们将回顾当前化疗治疗晚期疾病,突出生物标志物的潜在作用,评论膀胱癌症治疗的未来方向。

2。Muscle-Invasive膀胱癌的治疗

目前的标准治疗在美国muscle-invasive膀胱癌根治与双边盆腔淋巴结解剖。这些患者常常出现转移性疾病,尽管积极的手术治疗。在organ-confined pT2疾病,5年生存率为68%左右(9]。更深入地侵入性肿瘤患者五年存活率较低30 - 50% (10]。复发是由于神秘的存在微转移。

2.1。新辅助治疗

新辅助化疗在胆囊切除术的基本原理是将micrometastatic出席诊断疾病。它还帮助前台的肿瘤,增加潜在的肿瘤完全切除。此外,新辅助化疗允许通过完整的血管和交付的系统性治疗前可以更好地容忍病人手术而衰弱。有我的证据和两个随机试验支持新辅助化疗的使用(11,12]。最大的新辅助化疗的审判是由英国医学研究理事会/欧洲癌症研究和治疗组织。在这个三期临床试验,976名患者与高档T2-T4a N0-NX, M0膀胱癌被随机分配到三个新辅助化疗周期(巨细胞病毒:顺铂、甲氨蝶呤、长春花碱)或没有化疗(),其次是机构的选择与激进的治疗胆囊切除术和/或放射治疗(11]。在三年内,病理完全缓解(pCR)新辅助组为33%。尽管有5.5%的生存受益三年(没有化疗化疗55.5和50%),它没有达到统计学意义。八年的观察,结果显示显著降低16%的死亡风险,相应增加10年存活率从30到36%新辅助化疗后(13]。

我们群际试验(INT 0080)随机307 T2-4阶段,患者N0, M0膀胱癌三个周期的新辅助甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂化疗(MVAC)或没有胆囊切除术(紧随其后12]。花了13年时间积累。在一个平均8.7年的跟踪,与MVAC pCR(38 15%)高。MVAC显示值的改善患者总生存期(46个月相比,77年)和五年总生存期(57 43%,)边缘的统计学意义。

新辅助化疗的11个随机试验的荟萃分析证实了3005名病人。发现那些仅接受新辅助以铂为基础的联合化疗与当地疗法相比减少了14%的死亡风险(14]。这是相当于5%的绝对改善总体存活率从45 - 50%在5年()。还有一个重要的无病生存受益(),相当于9%的绝对改善在5年。

尽管巨细胞病毒和MVAC被用于上述前瞻性试验,顺铂和吉西他滨(GC)组合是常用的新辅助设置。没有随机试验支持使用GC方案在此设置。临床医生主要推断中的数据转移设置显示类似的功效,但更好的耐受性比MVAC GC方案。

新辅助化疗cisplatin-based不是广泛应用在实践中虽然有一级的证据表明一个重要的生存优势muscle-invasive膀胱癌患者(15]。分析7161例III期从国家癌症数据库膀胱癌1998年到2003年之间发现,围手术期化疗管理11.6%的III期膀胱移行细胞癌患者10.4%接受辅助化疗和1.2%接受新辅助化疗(16]。最近的一个分析2003年和2007年之间的相同的数据库显示,新辅助化疗的使用略有增加(2007年高达13%的患者)(17]。一个主要的担心是潜在的疾病进展导致延迟明确治疗的患者不响应新辅助化疗。有一个关键的需要确定那些能积极回应新辅助化疗。

2.2。辅助治疗

术后辅助方法有几个优点。它允许选择手术失败的风险最高的患者根据准确的病理分期,避免延误可能治疗手术尤其是nonresponders化疗,并防止给病人从手术就可能有一个合理的结果。缺点包括管理困难术后化疗由于下降的性能状态或并发症的发展,延迟治疗隐匿性转移性疾病。

辅助试验的结果相互矛盾,难以解释。两个小试验显示显著差异的辅助化疗。一个试验随机91 pT3-T4a或node-positive膀胱癌患者四个周期后辅助化疗或观察根治的18]。顺铂化疗方案工作,环磷酰胺、阿霉素。生存中值有显著改善佐剂组(4.3和2.4年,)和百分比没有进展(70年46%,)三年相比,观察。三年总生存期的患者没有统计学意义。德国试验随机49同样高危患者(pT3b pT4a,和/或积极的盆腔淋巴结)MVAC, MVEC(甲氨蝶呤、长春花碱、表阿霉素、顺铂),或观察19]。提前终止,临时分析显示,三年显著改善无进展生存(PFS)(分别为63%和13%,)。十年的生存数据从这个试验仍然支持辅助化疗手术本身(20.]。值得注意的是,大多数患者随机分配到观察胆囊切除术后没有给予化疗的时候复发。

其他试验并没有发现与辅助化疗中获益。77年瑞士试验随机患者muscle-invasive (pT2) nonmetastatic膀胱癌观察或3顺铂的周期。没有显著差异之间的总体生存5年治疗,对照组(57 54%)[21]。

积极的试验被批评为主要缺陷包括小样本大小、患者的早期停止条目,不恰当的统计分析、报告的结果(22]。6个试验的荟萃分析基于491名患者报告绝对提高9%的生存3年(23]。也承认,从有限的数据和结果,因此,不足基础可靠的治疗决定。许多大型合作小组试验是为了回答辅助化疗这一问题,但由于权责发生制的问题已经被提前终止。最近大回顾性队列研究包括3947名患者来自11个中心展示了一种重要的生存受益与辅助化疗患者疾病进展的风险最高,比如具有先进的病理阶段和节点参与(24]。在与风险最高的疾病,20%的患者生存中值为25周对于那些接受辅助化疗,为那些没有19.2周。到目前为止,辅助化疗常用在pT3-T4或node-positive疾病患者没有收到新辅助化疗。

3所示。治疗转移性膀胱癌

转移性膀胱癌患者的标准治疗是系统性化疗。尽管膀胱癌是一个敏感的肿瘤,化疗的生存中值是只有大约14个月。五年生存率仍然贫困在15%左右(7]。Cisplatin-based联合治疗被认为是一线的前瞻性随机试验的基础上,比较顺铂单独MVAC 269例(25]。MVAC患者有显著提高反应率(39 12%)、PFS(10和4.3个月),总生存期(12.5和8.2个月)。毒性是一个主要关注MVAC方案,特别是白血球减少症,发热性中性粒细胞减少、粘膜炎、恶心/呕吐。只有24%的患者接受最大剂量MVAC没有剂量的修改。MVAC组五个病人(4%)+ 2患者转到MVAC方案死于治疗相关的毒性。

在寻找一个更少的有毒但仍然有效的养生法,随机III期试验的405名患者相比GC MVAC (26]。整体反应率(49比46%),时间进程(7.4和7.4个月),和中位数生存(13.8和14.8个月)方案的相似。GC患者更有可能用更少的剂量调整完成治疗。他们经历过少3或4级中性粒细胞减少,粒细胞减少性败血症和粘膜炎。一个更新的分析显示类似的5年总体生存率MVAC [GC为13.0%和15.3%的7]。虽然这项试验并非设计为一个等效试验,许多GC采用标准的一线治疗基于相似的疗效和毒性。

另一个随机III期试验263例分配给high-dose-intensity MVAC(周期2周)和粒细胞集落刺激因子(g - csf)和标准MVAC(四周周期)是否可以提高总生存期(27]。High-dose-intensity MVAC显著改善了完整的响应(21比9%),总体响应(62 50%),和中位数PFS时间(9.1和8.2个月),但在总体存活率没有差别。毒性与high-dose-intensity少MVAC归因于g - csf的使用。在随后的7年的更新,有一个重要的生存优势在5年high-dose-intensity MVAC(21.8和13.5%)[28]。这个方案是越来越受欢迎,因为改善结果,较短的持续时间,和更少的毒性标准MVAC相比。

4所示。生物标志物的个性化的化疗

目前,对膀胱癌化疗是一个公式的方法。目前大多数病人接受含铂方案,通常GC。然而,只有大约一半的膀胱肿瘤对化疗反应。广泛的研究正在进行中,以更好地了解疾病的生物学过程,为了改善临床结果。等传统的预后因素的等级和阶段肿瘤和诺模图等工具是有用的预测结果与手术及复发的风险,但在预测化疗反应不足(29日,30.]。生物标志物可能不仅进一步识别高风险的膀胱癌患者,但也有助于选择治疗那些将受益最大。一种个性化的化疗方法有潜力和改善临床结果(表的基础上减少毒性1)。

4.1。单基因标记

以下4.4.1。p53

p53是研究最多的生物标志物在膀胱癌和许多其他类型的癌症。它在细胞周期的调控中起着至关重要的作用,也是参与DNA损伤和修复,细胞周期阻滞和细胞凋亡31日]。变更的p53导致其肿瘤抑制功能的丧失和被认为是致癌的一个关键事件。据报道,在细胞核中p53的过度表达,通过免疫组织化学方法检测,与膀胱癌复发和死亡的风险增加(32,33]。然而,117年的荟萃分析包括10026名患者的研究表明,p53只有弱的变化预测复发的进展,和死亡率在膀胱癌34]。p53超表达是复发的预测,发展,和死亡率在27%,50%,和29%的符合条件的研究,分别。

除了预后品质,研究表明p53可能预测有利于化疗(35]。辅助治疗患者的回顾性分析发现,患者p53变更增加了敏感性从辅助化疗治疗和有更多的好处36]。由于p53是参与细胞周期阻滞和DNA修复,缺乏正常的p53可能导致更大的癌细胞杀死暴露在能损伤DNA的疗法。这个假设是考验的三期临床试验患者关注pT1或pT2 N0, M0膀胱癌曾经历了一次根治和双边盆腔淋巴切除术(37]。这个团体通常不接受辅助治疗,但复发率约30%。那些肿瘤证明≥10%核为p53免疫反应性被随机分配到三周期辅助MVAC和观察而p53-negative患者观察到。试验试图确认p53作为预测生物标志物和p53-altered肿瘤是否会回应MVAC更好。共有521名患者于499年注册,接受p53评估,272(55%)是积极的,114(42%)被随机分配。不幸的是,由于病人拒绝率高,低于预期事件率,和失败接收分配疗法,权责发生制被作为生物标志物和p53的问题依然存在。

4.1.2。ERCC1

核苷酸切除修复通路在DNA损伤修复中起着重要作用,而切除修复cross-complementing组1 (ERCC1)是关键成员(38]。顺铂的细胞毒性效应是由于庞大的DNA加合物的形成。ERCC1帮助移除这些加合物,从而可能导致电阻白金代理(39]。在非小细胞肺癌,高ERCC1与改善预后和预测减少对铂类治疗(40]。

研究也做过评估ERCC1作为生物标志物在晚期膀胱癌患者接受cisplatin-based化疗。Bellmunt等人进行了基因表达分析,采用实时定量PCR在57例转移性肿瘤或局部晚期,手术不能治愈的病人治疗的GC和GC +紫杉醇(41]。在19个月的跟踪中值,中位数生存患者明显延长ERCC1水平低(25.4和15.4个月,)。低ERCC1水平是预测患者的无进展生存收到辅助cisplatin-based化疗。在5年,只有45%的病人ERCC1较低水平的进展和70%的患者高ERCC1水平(危险比= 0.52,)[42]。也有PFS优势转移患者中发现低ERCC1(10.6和8.4个月,)[43]。然而,需要前瞻性随机对照临床试验来确定ERCC1表达的真正价值在预测反应以铂为基础的化疗。

4.1.3。RRM1

核苷酸还原酶亚基M1 (RRM1)基因编码两种不恒等的核苷酸还原酶的亚基,一个重要的酶参与生产脱氧核苷酸的DNA合成和修复(44]。RRM1的另一个功能是抑制细胞迁移和转移形成的45]。吉西他滨的分子目标,抗代谢物中使用一些恶性肿瘤包括肺和膀胱。RRM1表达增加与增加切除非小细胞肺癌患者的生存(46]。在早期非小细胞肺癌患者只有接受了手术治疗,这些RRM1高表达的整体存活率超过120个月而那些RRM1较低(60.2个月)[47]。肿瘤患者的生存优势有限也ERCC1表达。另一方面,高RRM1表达似乎是预测减少了对吉西他滨/铂化疗(48]。

RRM1可能效用作为膀胱癌生物标志物。Bellmunt研究中患者接受GC有或没有紫杉醇,有一个长时间的趋势在较低的肿瘤进展RRM1表达式(41]。高RRM1表达式被发现在年轻患者生存预后改善(< 70岁)与muscle-invasive膀胱(49]。中位总生存期是10.6年年轻的病人高RRM1表达式和1.6年的老年患者(),但让患者低RRM1表达无显著差异(2.3和1.6年的年轻和年长的病人,职责)。

4.1.4。hENT1

人类equilibrative核苷转运体1 (hENT1)是核苷转运蛋白的主要分子。吉西他滨是一种嘧啶核苷类似物,需要质膜核苷转运蛋白进入细胞发挥细胞毒性。在培养细胞的研究表明,hENT1缺乏与吉西他滨电阻(50]。hENT1预测能力的好处在患者接受吉西他滨在胰腺癌和肺癌等其它癌症研究[51- - - - - -53]。

小型研究的12个患者,hENT1中检测出3例,其中两个吉西他滨(提供一个完整的反应54]。hENT1的平均值显著高于在患者病理完全缓解。更大的研究评估基于40转移性膀胱癌患者接受过化疗(55]。在肿瘤组织进行了免疫组织化学与特定hENT1抗体。20名患者中有18(90%)高hENT1表达式显示化疗反应只有7(35%)的患者20低hENT1表情回应道。大大延长中位生存的患者高hENT1表达水平较低(比17.3和11.6个月,)。因此,hENT1可能相关的生物标志物在转移性膀胱癌患者接受基于化疗。

4.1.5。乳腺癌易感基因1

1乳腺癌易感基因(BRCA1)是一个肿瘤抑制基因,中央在DNA修复途径。它编码核蛋白质功能在多个生物过程,包括基因转录、DNA损伤修复、细胞凋亡(56]。低BRCA1的表达被发现增加cisplatin-based化疗敏感性卵巢癌和非小细胞肺癌57,58]。相似的结果出现在膀胱癌中一个重要的病理反应新辅助化疗cisplatin-based在66%的患者获得较低/中间BRCA1水平与高BRCA1水平(22%的患者相比)[59]。中位数生存患者长时间低/中间高BRCA1水平相比(34个月相比,168年)。BRCA1基因可能是一个有用的工具为新辅助化疗cisplatin-based病人的选择。

4.1.6。凋亡

多药耐药性基因1(凋亡)编码22 (Pgp),膜蛋白质作为能量依赖性细胞外排泵。Pgp可以减少细胞内化疗药物浓度像MVAC蒽环霉素、长春花生物碱成分,导致细胞毒性降低。此外,化疗药物诱导凋亡,导致耐药(60]。局部晚期膀胱癌患者接受辅助化疗,高凋亡表达与劣质生存(42]。2年后,65%以上的患者高凋亡表达进步相比,只有25%的患者低凋亡表达。5年之后,只有23%的患者高凋亡表达还活着的患者和62%低凋亡表达式(HR 0.25,)。

4.1.7。bcl - 2

bcl - 2 b细胞淋巴瘤2()是代表大bcl - 2家族的成员是非常重要的在调节细胞凋亡。最初发现在滤泡淋巴瘤的t (14;18)易位(61年]。Bc1-2本地化的凋亡蛋白在细胞内的膜,被发现在膀胱癌预后价值。过度的bcl - 2与减少浸润性膀胱癌患者的生存期和降低对化疗反应率(62年]。侵入性疾病患者接受放疗,bcl - 2积极性被发现不良相关的局部控制(36和72%)以及短针对疾病的生存(74 94%)在3年63年]。在四个细胞凋亡标记的一项研究中,包括caspase-3、p53、bcl - 2和生存素,在患者根治,bcl - 2是独立与更高的病理阶段,疾病复发的概率(HR 2.24,),并针对疾病的死亡率(HR 2.06,)[64年]。

4.1.8。微

微RNA (MicroRNA)是小非编码调控RNA分子茎环结构的二级结构。它的大小范围从17到25核苷酸。它第一次被发现的蠕虫,但后来被发现在大多数真核细胞(65年,66年]。它作为基因转录后的监管机构通过绑定到互补的目标mRNA 3′端非翻译区和有辱人格的目标信使rna或抑制翻译。因为一个microrna可以绑定和管理多个mrna的表达,这是一个主基因表达的转录后的监管机构。microrna参与肿瘤形成的几乎每个方面。他们已经发现调节或下调取决于相应的函数作为一个肿瘤抑制或促进剂(67年]。已发现多个microrna参与膀胱癌(68年]。深全基因组测序的临床标本显示一组的microrna在膀胱癌异常表达与正常对照相比(69年]。许多microrna的特异表达的膀胱癌反复确认在其他癌症,但其中一些以前没有报道(70年]。其中一些microrna影响几个信号和代谢途径,可能针对癌症治疗膀胱癌。microrna人中,MiR-34a经常表达下调或删除在多种癌症类型(71年,72年]。这是一个已知的下游效应调节几个组件的p53 p53通路Cdk6和E2F3等。加州大学戴维斯分校的研究人员发现转染膀胱癌细胞系pre-miR-34a其次是顺铂治疗的结果在一个戏剧性的减少单独使用潜力和诱导衰老而顺铂单独治疗。分析27 preneoadjuvant化疗患者样本显示的许多病人随后没有回应治疗(基于外科切除postchemotherapy和5年生存数据)表达低水平的miR-34a [73年]。然而,临床意义中定义需要前瞻性试验。

4.2。结合遗传标记

个人基因生物标记可能不充分捕捉复杂的分子在肿瘤细胞的活动。准确预测化学敏感性要求大量的信息。例如,有超过150个基因参与的主要相关的DNA修复途径platinum-DNA加合物。几项研究已进行了使用遗传标记的组合预测化疗反应。中国人等人分析了27648个基因的基因表达谱来自27个使用互补脱氧核糖核酸微阵列(浸润性膀胱癌74年]。概要文件的肿瘤患者对MVAC新辅助化疗比较14 nonresponders开发评分系统预测的基因。该系统能够准确地预测药物反应8 9例。这是另外22例膀胱癌和正确预测临床反应19例(75年]。另一种方法使用coexpression推断(COXEN)算法来源于表情微阵列数据的国家癌症研究所(NCI) -60细胞株面板来预测药物的敏感性膀胱癌细胞株(76年]。COXEN-based基因表达模型能够有效地预测化学敏感性和预测患者的3年总生存期MVAC [77年]。

4.3。DNA损伤的预测药物抗性

研究单个基因或基因组合的主要局限在癌症标本在活的有机体内患者病理生理变化无法分析。此外,基因改变可以如此复杂,它们不能充分的探讨。例如,超过700个基因参与细胞反应铂化疗(78年]。尽管所有这些基因可以与当前可用的高通量研究分析,如微阵列和整个基因组或转录组测序,在活的有机体内因素(如药物代谢、分布、局部血管,和药)和外部因素(如剂量计算和管理)无法分析。

为了克服这些限制,我们采取了截然不同的方法来研究药物抗性铂治疗在活的有机体内在生理条件下(79年,80年]。作为烷基化剂,铂类似物杀死癌细胞主要通过诱导的DNA损伤(加合物)。我们假设低platinum-induced癌细胞DNA可以化疗和铂耐药(图1)。因此,测量platinum-induced DNA损伤可能允许药物抗性鉴定。通过分析一些主要步骤沿着化疗途径,如药物代谢和DNA修复,一些主要的底层chemoresistant机制可以确定,帮助设计个性化的化疗来克服阻力。例如,如果与铂化疗药物抗性是次要的增加DNA修复的DNA加合物的(以快速减少随时间),铂药物可以结合DNA修复酶抑制剂,如PARP(聚ADP核糖聚合酶)抑制剂,克服阻力。几项研究已经表明,低引起的DNA损伤与烷基化剂药物抗性与少数例外(81年- - - - - -90年]。然而,这些研究在临床应用的主要限制是,这些研究中使用的技术临床应用不够敏感,因为患者接受有毒治疗高剂量化疗之前可以检测DNA损伤。

我们已经开发出一种高度敏感的技术来测量卡铂或oxaliplatin-induced使用加速器质谱(AMS) DNA损伤。这是一个同位素比率质谱方法,精确地确定非常罕见的浓度(< 1:10⁹)在一个孤立的同位素样品(91年,92年]。与其他技术相比,使用AMS检测DNA加合物的优势/损伤是其高灵敏度和精度。它可以检测¹⁴C zeptomole (zmole 10⁻²¹每毫克碳摩尔)水平与精度低至0.25% (93年]。测量platinum-induced DNA损伤,¹⁴使用C-labeled铂类似物。当DNA损伤诱导、铂类似物在一起¹⁴C是共轭基因组DNA。通过测量的量¹⁴C基因组DNA, DNA损伤的数量可以计算。因为AMS过敏性的,这种方法允许测量没有癌细胞暴露或病人的DNA加合物的毒性化疗。执行这个测试,癌细胞/患者首先接受一个无毒微剂量(治疗剂量的1%或更少)¹⁴C-labeled铂药物在癌症患者进行活检或手术切除。大多数癌症患者化疗前需要活检可以作为标准的护理管理。一些肿瘤标本将用于AMS分析。只有几毫克的肿瘤组织与AMS的DNA加合物的检测需要。这种方法的一个主要限制条件是顺铂不能作为没有碳原子研究顺铂分子以允许¹⁴C标记。幸运的是,顺铂和卡铂的药物抗性谱是非常相似的这两个药物形式相同的platinum-DNA交叉连接(94年]。

我们已经执行广泛的临床前研究这种微剂量的方法的可行性[79年,80年,95年]。微剂量与¹⁴C-carboplatin可以引起DNA损伤,生理治疗卡铂的目标。微剂量诱导的DNA损伤是高度线性正比于治疗卡铂(),这表明微剂量方法可以用来预测引起的DNA损伤治疗剂量卡铂。与细胞系研究,DNA损伤的程度比在预测药物抗性相比ERCC1水平(80年]。这一发现是一致的抵抗与铂的ERCC1的潜在病理生理学是许多蛋白质参与DNA修复,而DNA损伤水平形成和修复DNA损伤的累积结果。因为卡铂是很少使用在临床上作为一个代理,我们确定,发现吉西他滨的几乎没有影响的platinum-DNA加合物的形成在膀胱癌细胞株(95年]。基于这些临床前研究阶段0微剂量试验设计,目前在确定微剂量诱导的DNA损伤¹⁴C-carboplatin与化疗结果(http://clinicaltrials.gov/标识符。NCT01261299)。

5。结论

癌症疗法正朝着个性化医疗选择最有效的疗法,同时避免无效和/或有毒疗法基于底层的病理生理学的病人和他们的肿瘤。在膀胱癌,问题仍然是谁将从化疗中获益,只有大约50%的膀胱癌患者肿瘤化疗反应。生物标记物显示承诺在预测和选择治疗和可能帮助回答这些问题。例如,ERCC1状态可能是重要的决定之前以铂为基础的化疗,或hENT1 RRM1吉西他滨。生物标志物的组合(包括微)可以提供比个人的预测的准确性。我们组是使用微剂量的方法来识别(铂药物的耐药性79年,80年]。效果需要决定在大型临床试验。更好地了解肿瘤生物学和致病途径希望将导致更多的分子靶向治疗。研究正在进行测试代理目标纤维母细胞,表皮,血管内皮生长因子通路(96年]。希望在未来靶向治疗会增加细胞毒性化疗和生物标志物能够危险分层患者,帮助优化治疗。

引用

1. a . Jemal r·西格尔,j .徐和大肠的病房里,“癌症统计数据,2010年,”CA癌症期刊对临床医师,60卷,不。5,277 - 300年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 麦肯基d . j .,李,w . Choi et al .,“患膀胱癌的分子遗传学:新兴肿瘤起始和发展的机制,”泌尿道的肿瘤,28卷,不。4、429 - 440年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. m z Kirkali, t . Chan Manoharan et al .,“膀胱癌:流行病学、分期和分级,诊断,”泌尿外科,卷66,不。6,4-34,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . s . Cookson h·w·赫尔z, f, s . Soloway p c . Sogani和w·r .公平,“高风险浅表膀胱癌的治疗自然历史:15年的结果,“泌尿学杂志,卷158,不。1,第67 - 62页,1997。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m . s . Soloway、m .开发和a . Vaidya“现代管理阶段T1膀胱移行细胞癌的,”泌尿学杂志,卷167,不。4、1573 - 1583年,2002页。视图:谷歌学术搜索
6. d . Raghavan w·希普利,m . b .尽管p . j . Russell和j·p·里奇,“患膀胱癌的生物学和管理”,新英格兰医学杂志》上,卷322,不。16,1129 - 1138年,1990页。视图:谷歌学术搜索
7. h . Von Der Maase l . Sengelov j·t·罗伯茨et al .,“长期生存的随机试验结果比较吉西他滨+顺铂,与甲氨蝶呤、长春花碱,阿霉素,+顺铂对膀胱癌患者,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。21日,第4608 - 4602页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. g . bpel、m .的女王和g·r·西蒙“分子分析非小细胞肺癌的治疗策略,”癌症控制,15卷,不。2、130 - 139年,2008页。视图:谷歌学术搜索
9. j . e . Gschwend p·达姆,w . r .公平,”疾病特定生存的端点结果行根治性膀胱切除术后膀胱癌患者,”欧洲泌尿学第41卷。。4、440 - 448年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m·l·奎克j.p. Stein p·w·尼科尔斯et al .,“lymphovascular入侵膀胱癌治疗的预后意义,行根治性膀胱切除术后”泌尿学杂志,卷174,不。1,第106 - 103页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. “新辅助顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱muscle-invasive膀胱癌的化疗:随机对照试验。国际合作实验。”《柳叶刀》,卷354,不。9178年,第540 - 533页,1999年。视图:谷歌学术搜索
12. h·b·格罗斯曼r . b .纳塔尔,c . m .他et al .,“新辅助化疗+胆囊切除术与胆囊切除术相比仅为局部晚期膀胱癌,”新英格兰医学杂志》上,卷349,不。9日,第866 - 859页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. g·格里菲斯,r .大厅,r·西尔维斯特et al .,“国际三期临床试验评估新辅助顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱muscle-invasive膀胱癌的化疗:长期BA06 30894试验的结果,“临床肿瘤学杂志卷,29号16,2171 - 2177年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. 先进的膀胱癌(ABC)荟萃分析协作”,新辅助化疗在浸润性膀胱癌:系统回顾和荟萃分析的更新个体患者数据先进膀胱癌(ABC)荟萃分析协作,”欧洲泌尿学,48卷,不。2、202 - 206年,2005页。视图:谷歌学术搜索
15. m·h·a·侯赛因·d·p·伍德,d . f . Bajorin et al .,“膀胱癌:证据和实践之间的差距,缩小”临床肿瘤学杂志,27卷,不。34岁,5680 - 5684年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. k . a . David m . i Milowsky j . Ritchey p·r·卡罗尔和d . m .矮子,”发病率低的围手术期化疗阶段III膀胱癌1998 - 2003:来自国家癌症数据库的报告,“泌尿学杂志,卷178,不。2、451 - 454年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 美国Fedeli、s . a . Fedewa和e·m·沃德”肌肉浸润性膀胱癌的治疗:证据来自国家癌症数据库,2003年到2007年,“泌尿学杂志,卷185,不。1,第78 - 72页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d·g·斯金纳,j·r·丹尼尔斯c·a·罗素et al .,“胆囊切除术后辅助化疗的作用对于浸润性膀胱癌:未来的比较试验,”泌尿学杂志,卷145,不。3、459 - 467年,1991页。视图:谷歌学术搜索
19. m . Stockle w . Meyenburg s .韦勒克et al .,“先进膀胱癌(阶段pT3b、pT4a pN1和pN2):改进后生存和3行根治性膀胱切除术后辅助化疗周期。控制的前瞻性研究结果。”泌尿学杂志,卷148,不。2、302 - 307年,1992页。视图:谷歌学术搜索
20. j·莱曼,l . Franzaring j . Thuroff s .韦勒克和m . Stockle”完成从审判辅助化疗和长期生存数据控制局部晚期膀胱癌根治后,“国际现代泌尿外科杂志,卷97,不。1,42-47,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国大肠、m . Bacchi c·比德尔曼et al .,“辅助顺铂化疗后胆囊切除术膀胱癌:前瞻性随机试验的结果,“泌尿学杂志,卷152,不。1,第84 - 81页,1994。视图:谷歌学术搜索
22. r·西尔维斯特和c·斯特恩伯格佐剂的作用结合化疗在局部晚期膀胱癌切除术后:我们不知道为什么,”《肿瘤学,11卷,不。7,851 - 856年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 高级膀胱癌(ABC)荟萃分析协作”,辅助化疗在浸润性膀胱癌:系统回顾和荟萃分析的个体患者数据先进膀胱癌(ABC)荟萃分析协作,”欧洲泌尿学,48卷,不。2、189 - 201年,2005页。视图:谷歌学术搜索
24. r . s . Svatek s . f . Shariat r·e·斯基et al .,“off-protocol辅助化疗的有效性为膀胱移行细胞癌患者,”临床癌症研究,16卷,不。17日,第4467 - 4461页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p . j . loehr Sr。l . h . Einhorn p . j . Elson et al .,“随机比较顺铂单独或结合甲氨蝶呤,长春花碱,和阿霉素转移移行细胞癌患者:合作小组的一项研究中,“临床肿瘤学杂志,10卷,不。7,1066 - 1073年,1992页。视图:谷歌学术搜索
26. h . Von der Maase s w·汉森,j·t·罗伯茨et al .,”吉西他滨和顺铂与甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂在先进或转移性膀胱癌:一个大的结果,随机、跨国公司、多中心、III期研究中,“临床肿瘤学杂志,18卷,不。17日,第3077 - 3068页,2000年。视图:谷歌学术搜索
27. c . n . Sternberg p h . m . De穆德,j . h . Schornagel et al .,“随机III期试验high-dose-intensity甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂化疗(MVAC)和重组人粒细胞集落刺激因子与经典MVAC高级移行细胞肿瘤束:欧洲癌症研究和治疗组织协议。30924年,“临床肿瘤学杂志,19卷,不。10日,2638 - 2646年,2001页。视图:谷歌学术搜索
28. c·n·斯特恩伯格·德莫特j . h . Schornagel et al .,“七年更新EORTC III期试验的高剂量强度M-VAC化疗和g - csf与经典M-VAC先进移行细胞肿瘤束,“欧洲癌症杂志,42卷,不。1、50、2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. b·h·博赫纳g . Dalbagni m . w . Kattan et al .,“根治术后复发的风险计算图表预测膀胱癌,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。24日,第3972 - 3967页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. p . i Karakiewicz s . f . Shariat g s Palapattu et al .,”诺模图预测复发后为膀胱移行细胞癌行根治性膀胱切除术后,“泌尿学杂志,卷176,不。4、1354 - 1362年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a·巴斯克斯·e·e·邦德,a·j·莱文和g . l .债券”p53的基因通路、细胞凋亡和癌症治疗,”自然评论药物发现,7卷,不。12日,第987 - 979页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. d . Esrig d . Elmajian s Groshen et al .,“核p53和积累在膀胱癌肿瘤恶化,”新英格兰医学杂志》上,卷331,不。19日,1259 - 1264年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a . s . Sarkis g . Dalbagni c Cordon-Cardo et al .,“核过度的p53蛋白在膀胱移行细胞癌:疾病进展的标志,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷85,不。1,53至59页,1993。视图:谷歌学术搜索
34. n . Malats布斯托斯,c . m . Nascimento et al .,“P53作为膀胱癌预后标记:一个荟萃分析和评论,”柳叶刀肿瘤学》第六卷,没有。9日,第686 - 678页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. c·g·费雷拉,c . 31 g . Giaccone“p53和化学敏感性,”《肿瘤学,10卷,不。9日,第1021 - 1011页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r . j . Cote d . Esrig s Groshen et al .,“p53和治疗膀胱癌,”自然,卷385,不。6612年,第125 - 123页,1997年。视图:谷歌学术搜索
37. w·m·施p·勒纳,美国Groshen et al .,”第三阶段研究的分子靶标辅助治疗局部晚期膀胱移行细胞癌的基于p53状态,”临床肿瘤学杂志卷,29号25日,第3449 - 3443页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. c . h .公园,t . Bessho t . Matsunaga和a . Sancar“纯化和表征XPF-ERCC1复杂的人类DNA切除修复核酸酶,”生物化学杂志,卷270,不。39岁,22657 - 22660年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. l . Gossage和s .马”现状的切除修复交叉complementing-group 1 (ERCC1)的癌症,”癌症治疗的评论,33卷,不。6,565 - 577年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. Vilmar a . c, e . Santoni-Rugiu和j·b·Sørensen”ERCC1和组织病理学在晚期非小细胞肺癌患者在大型多中心随机III期试验中,“《肿瘤学,21卷,不。9日,第1824 - 1817页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j . Bellmunt l . Paz-Ares m . Cuello et al .,“基因表达ERCC1的小说在晚期膀胱癌患者预后标记接受cisplatin-based化疗,”《肿瘤学,18卷,不。3、522 - 528年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. a·c·霍夫曼p .野生c•莱克特说et al .,“凋亡和ERCC1表达预测结果的局部晚期膀胱癌患者接受辅助chemotheraphy,”瘤形成,12卷,不。8,628 - 636年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. i . g . k . h . Kim, h·s·金et al .,“切除修复cross-complementation组1 (ERCC1)表达在接受cisplatin-based先进移行细胞癌患者化疗,”学院,卷118,不。12日,第948 - 941页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. 美国j·埃里奇那本怀特、z周和j·b·艾伦,”核苷酸还原酶:监管、监管、监管”,生化科学趋势,17卷,不。3、119 - 123年,1992页。视图:谷歌学术搜索
45. a . Gautam z . r . Li和g . bpel,“通过PTEN-regulated RRM1-induced转移抑制途径,”致癌基因,22卷,不。14日,第2142 - 2135页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. g . bpel沙玛,Cantor et al ., a“RRM1和PTEN作为整体预后参数和非小细胞肺癌患者的无病生存期,”临床肿瘤学杂志,22卷,不。10日,1878 - 1885年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. 李x, z, t·陈,e . Haura a·沙玛和g . bpel”RRM1和DNA合成和修复基因ERCC1在肺癌中,“新英格兰医学杂志》上,卷356,不。8,800 - 808年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. g . bpel Kusmartseva, s . Sharma et al .,“RRM1调制体外和体内功效的吉西他滨和铂的非小细胞肺癌,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。29日,第4737 - 4731页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. l . c . Harshman表示g . bpel z郑,j·p·希金斯,g . i艾伦和美国斯,“核苷酸还原酶亚基M1在可切除的表达式,muscle-invasive移行细胞癌与生存在年轻患者中,“国际现代泌尿外科杂志,卷106,不。11日,第1811 - 1805页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. j·r·麦基r·s·摩尼m . Selner et al .,”吉西他滨所需功能核苷转运蛋白毒性的涌入和表现癌症细胞系,”癌症研究,卷。58岁的没有。19日,4349 - 4357年,1998页。视图:谷歌学术搜索
51. r . j . Spratlin僧伽,d . Glubrecht et al .,“没有人类equilibrative核苷转运体1与减少gemcitabine-treated胰腺腺癌患者的生存期,“临床癌症研究,10卷,不。20日,第6961 - 6956页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. r . Marechal j·r·麦基r .赖et al .,“人类equilibrative核苷转运体1和浓缩的核苷转运后3预测生存辅助吉西他滨therapyin切除胰腺腺癌,”临床癌症研究,15卷,不。8,2913 - 2919年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. 艾萨克·塞弗j·r·麦基s . et al .,“CN-II表达预测生存在先进的非小细胞肺癌患者接受吉西他滨,”肺癌卷,49号3、363 - 370年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 诉最大经济产量、大肠Giovannetti f·德·布劳德et al .,“体外协同细胞毒性的吉西他滨、培美曲塞和遗传反应评价吉西他滨在膀胱癌患者中,“英国癌症杂志》,卷95,不。3、289 - 297年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. n . Matsumura中村y, y Kohjimoto et al .,“人类equilibrative核苷转运蛋白1表达的预后意义转移性膀胱癌患者接受gemcitabine-cisplatin-based联合化疗,”国际现代泌尿外科杂志,卷108,不。2,E110-E116, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 问:王、h·张,r·费舍尔和格林,“BRCA1和细胞信号,”致癌基因,19卷,不。53岁,6152 - 6158年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. j·e·奎因c·r·詹姆斯·g·e·斯图尔特et al .,“BRCA1基因mRNA表达水平预测总体存活率的卵巢癌化疗后,“临床癌症研究,13卷,不。24日,第7420 - 7413页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. m . Taron r·罗塞尔大肠Felip et al .,“BRCA1基因mRNA表达水平作为肺癌的药物抗性指标”人类分子遗传学,13卷,不。20日,第2449 - 2443页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. 答:字体,m . Taron j·l·加戈et al .,“BRCA1 mRNA表达和新辅助化疗cisplatin-based膀胱癌,结果”《肿瘤学,22卷,不。1,第144 - 139页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. y .恩,m .和田k .小et al .,“MRD1基因超表达和改变在启动子区域的甲基化程度在膀胱癌化疗治疗,”临床癌症研究》第六卷,没有。12日,第4627 - 4618页,2000年。视图:谷歌学术搜索
61. j·m·亚当斯和s·科里,bcl - 2蛋白家族:仲裁者的细胞生存,”科学,卷281,不。5381年,第1326 - 1322页,1998年。视图:谷歌学术搜索
62. y . h . g .香港刘贤Shin哦et al .,“浸润性膀胱癌bcl - 2和p53表达”,Acta Oncologica,37卷,不。7 - 8,715 - 720年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. f . Ong l·m·f·穆南m·p·w·Gallee et al .,“膀胱移行细胞癌的预后因素:bcl - 2和p53的新兴角色,”放射治疗和肿瘤,卷61,不。2、169 - 175年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. j·a·卡拉姆反对y罗坍,p . i Karakiewicz et al .,“结合细胞凋亡的生物标志物用于预测膀胱癌复发和死亡率根治后,“柳叶刀肿瘤学,8卷,不。2、128 - 136年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. r·c·李·r·l·Feinbaum诉安布罗斯·,”的秀丽隐杆线虫heterochronic lin-4编码小分子rna基因反义互补lin-14,”细胞,卷75,不。5,843 - 854年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. b·怀特曼。哈哈,g . Ruvkun”heterochronic基因的转录后的调控lin-14 lin-4调和时间模式形成的秀丽隐杆线虫,”细胞,卷75,不。5,855 - 862年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. y s·李和a·杜塔,“小分子核糖核酸的癌症,”年度回顾的病理4卷,第227 - 199页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. j·w·f·Catto, a . Alcaraz Bjartell et al .,“MicroRNA在前列腺癌、膀胱癌、肾癌:系统回顾,“欧洲泌尿学59卷,第681 - 671页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. x y汉、陈、赵et al .,“膀胱癌的MicroRNA表达特征揭示了深度测序,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。第三条ID e18286, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. x x,陈、胡et al .,“比较mRNA和microrna表达分析显示三个泌尿生殖器的癌症常见的标志和特异的分子事件,“《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。7篇文章ID e22570 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. g . t . bom,即Gerin, y冯et al .,“p53-mediated激活miRNA34候选肿瘤抑制基因,”当代生物学,17卷,不。15日,第1307 - 1298页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. c·韦尔奇y陈,r . l .切除”MicroRNA-34a函数作为一个潜在的肿瘤抑制诱导细胞凋亡的神经母细胞瘤细胞,”致癌基因,26卷,不。34岁,5017 - 5022年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. r . l . Vinall a . Zripoll s王et al .,“MiR-34a chemo-sensitizes膀胱癌细胞对顺铂治疗不管P53-Rb通路状态,”国际癌症杂志》上。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. r的中国人,t .片瞳,m . Kanehira et al .,“预测应对甲氨蝶呤,长春花碱、阿霉素、顺铂新辅助化疗对膀胱癌通过全基因组基因表达分析,“临床癌症研究,11卷,不。7,2625 - 2636年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. r的中国人,t .片瞳,m . Kanehira et al .,“预测系统的验证研究M-VAC新辅助化疗的临床反应,”癌症科学,卷98,不。1,第117 - 113页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. j·k·李·d·m·Havaleshko h .赵et al .,“战略预测人类癌症的化学敏感性及其应用药物发现,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。32岁,13086 - 13091年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. p·d·威廉姆斯,郑,d . m . Havaleshko et al .,“整合基因表达特征预测癌症患者接受系统性治疗的临床结果,“癌症研究,卷69,不。21日,第8309 - 8302页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. 松岗,b . a . Ballif a Smogorzewska et al .,“ATM和ATR衬底分析显示广泛的蛋白质网络响应DNA损伤,”科学,卷316,不。5828年,第1166 - 1160页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. p·t·亨德森和c . x,“人类微剂量的预测病人的反应,”生物分析法,卷2,不。3、373 - 376年,2010页。视图:谷歌学术搜索
80. 李t, p·t·亨德森,m . et al。”一个微剂量的方法描述形成和修复carboplatin-DNA monoadducts和药物抗性,”国际癌症杂志》上,卷129,不。6,1425 - 1434年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. r·j·帕克。吉尔,r . Tarone et al .,“Platinum-DNA损害接受卡铂、顺铂化疗的患者白细胞DNA,以原子吸收光谱法来衡量,“致癌作用,12卷,不。7,1253 - 1258年,1991页。视图:谷歌学术搜索
82. 伯内蒂,p . Apostoli m . Zaninelli et al .,“电感耦合等离子质谱法定量的platinum-DNA加合物在接受顺铂的患者外周血白细胞或carboplatin-based化疗,”临床癌症研究,卷2,不。11日,第1835 - 1829页,1996年。视图:谷歌学术搜索
83. a . m . j . Fichtinger-Schepman s d·范德Velde-Visser h·c·m·范·Dijk-Knijnenburg a . t . Van Oosterom r·a·博安公司和f . Berends”的形成和消除动力学cisplatin-DNA加合物在血液细胞和肿瘤组织的癌症患者接受化疗:比较体外加合物的形成,“癌症研究,50卷,不。24日,第7894 - 7887页,1990年。视图:谷歌学术搜索
84. m·j·费斯k·l·霍华德,l·h·艾因霍恩和g . w .雪橇”关系platinum-DNA加合物晚期患者白细胞的生殖细胞癌症和生存,”临床癌症研究,卷2,不。6,1063 - 1066年,1996页。视图:谷歌学术搜索
85. f . j . p . Hoebers d . Pluim a . a . m .哈特et al .,“Cisplatin-DNA cisplatin-based患者放化疗加合物的形成:正常组织之间缺乏相关性和原发肿瘤,”癌症化疗和药理学,卷61,不。6,1075 - 1081年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. r . j . Motzer e·里德,f·佩雷拉et al .,“Platinum-DNA加合物化验白细胞的生殖细胞肿瘤患者用原子吸收光谱法和酶联免疫吸附试验,”癌症,卷73,不。11日,第2852 - 2843页,1994年。视图:谷歌学术搜索
87. e·里德,r . f . Ozols和r . Tarone”Platinum-DNA在白细胞DNA加合物与卵巢癌患者疾病反应以铂为基础的化疗,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷84,不。14日,第5028 - 5024页,1987年。视图:谷歌学术搜索
88. e·里德r·j·帕克。吉尔et al .,“Platinum-DNA白细胞DNA加合物的一群49 24个不同类型的恶性肿瘤患者,”癌症研究,53卷,不。16,3694 - 3699年,1993页。视图:谷歌学术搜索
89. j . h . m . Schellens j ., a . s . t .种植et al。”之间的关系暴露于顺铂,DNA-adduct形成患者白细胞和肿瘤反应固体肿瘤,”英国癌症杂志》,卷73,不。12日,第1575 - 1569页,1996年。视图:谷歌学术搜索
90. p . j . m . Van De Vaart j . Belderbos d·德容et al .,“DNA-adduct水平的预测结果日常顺铂和放疗对非小细胞肺癌患者接受,“国际癌症杂志》上,卷86,不。3、160 - 166年,2000页。视图:谷歌学术搜索
91. j·s·沃格尔,”加速器质谱定量体内跟踪。”生物学技术,25 - 29,2005页。视图:谷歌学术搜索
92. j·s·沃格尔,k . w . Turteltaub r·芬克尔和d·e·纳尔逊”加速器质谱:同位素量化attomole敏感性,”分析化学,卷67,不。11日,页。353 - 359 a, 1995。视图:谷歌学术搜索
93. 卡尔德拉t . p . Guilderson k, p·b·达菲“放射性碳作为诊断示踪剂在海洋碳循环建模中,“全球生物地球化学循环,14卷,不。3、887 - 902年,2000页。视图:谷歌学术搜索
94. d . Wang和s . j . Lippard“细胞处理铂抗癌药物,”自然评论药物发现,4卷,不。4、307 - 320年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. h . s . Wang, m .糟et al .,”吉西他滨导致最小调制carboplatin-DNA monoadduct形成和修复在膀胱癌细胞,”化学毒物学研究,23卷,不。11日,第1655 - 1653页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. ”有限公司中国区总裁杨x和t·w·Flaig表示新的靶向制剂治疗膀胱癌:将实验室的进步转化为临床应用,”巴西国际泌尿学杂志》上,36卷,不。3、273 - 282年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年詹姆斯·s . Chang等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。