胰岛素和雄激素之间的交互Castrate-Resistant前列腺癌的进展

文摘

代谢综合征与确定了睾酮水平降低,胰岛素和睾酮水平和特定的逆关系表明,这两个激素之间存在一个重要的代谢相声轴;然而,胰岛素和雄激素的机制可能是相互地监管不好描述。Androgen-dependant基因通路调节的增长和维护正常和恶性前列腺组织,和雄激素阻断疗法(ADT)利用这种依赖的患者当用于治疗复发性和转移性前列腺癌导致肿瘤回归。ADT的主要系统性副作用包括诱导代谢综合征的主要特性和高的一致的特性。最近的研究具体确定了相关性高胰岛素和高档PCa和迅速发展为耐阉割的疾病。本文探讨了胰岛素之间的关系和雄激素在前列腺癌进展的背景下。前列腺癌患者提供一个有前途的队列的探索作为辅助治疗激素不足或胰岛素稳定剂增强剂治疗晚期前列腺癌的化学敏感性。

1。前列腺癌和代谢综合征

代谢综合征描述了集群的并发症包括腹部肥胖、血糖升高,高胆固醇,高血压,增加患糖尿病和心血管疾病的风险(1]。许多这些因素也作为前列腺癌的风险因素,建立了强烈暗示这个恶性肿瘤是一种代谢组件(2- - - - - -6]。

流行病学研究也表明现有的肥胖患者更有可能被诊断为纯度更高的癌症和格里森评分高,利润率较高的积极的外科根治性前列腺切除术,和患前列腺癌复发的几率更高,比男性死于前列腺癌的风险更高,一个健康的身体质量指数(BMI) (7- - - - - -9]。许多因素被认为导致这些发现不仅包括生物效应的内分泌代谢综合征支持激进行为的异常检测前列腺癌也困难的高速率良性前列腺增生(BPH)在肥胖男性增加了失踪的异常与前列腺活检的可能性(10),误诊后使用前列腺特异性抗原(PSA)生物标志物筛选;肥胖男性PSA值都较低的测量报告,由于血容量的增加和增加PSA伴随增加前列腺体积和良性前列腺增生(3),使前列腺异常复杂的评估。

Dyslipidaemia与代谢综合征相关,包括增加甘油三酯和低密度脂蛋白和高密度脂蛋白减少,也与前列腺癌发病风险增加(11- - - - - -13),和降胆固醇药物如他汀类药物是目前被认为发挥的积极作用通过系统性降低总胆固醇(14]。饮食和新创游离脂肪酸的合成,促进前列腺癌细胞生存(15,16),但研究特征脂肪酸概要文件在前列腺疾病仍有争议17,18]。

代谢综合征与荷尔蒙的变化情况,对睾丸激素,胰岛素,igf,雌激素,所有这一切都与前列腺癌(19- - - - - -22]。代谢综合征与降低睾丸激素水平存在(9,23- - - - - -26这不仅仅是有关年龄[27,28]。具体的逆关系胰岛素和睾酮水平观察年龄范围从青春期的男孩和年轻男性老年人(19 - 90 +年)(26,28,29日)表明,一个重要的代谢相声之间存在这两种激素轴。

2。雄激素阻断疗法和Castrate-Resistant前列腺癌

前列腺癌(PCa)是最常见的致命的癌症诊断男性占大约三分之一的癌症风险相对一生的1 7。与人口老龄化的发病率持续上升,尽管提高了生存率,它仍然是癌症死亡的第二大原因在西方男人30.,31日]。一般来说,患者organ-confined PCa最初接受根治性前列腺切除术或radiation-based疗法;然而,25 - 40%的患者会经历生化复发定义为前列腺特异性抗原(PSA),这些患者的雄激素调节基因作为生物标志物前列腺肿瘤生长和转移复发进展(32]。几十年来最常见的治疗转移性PCa一直雄激素阻断疗法(ADT)抑制睾丸睾酮生产。雄激素通过hypothalamic-pituitary-testicular轴供应集中控制。促黄体激素释放激素(LHRH)释放激活下丘脑垂体前叶产生促黄体激素(LH)、睾丸间质细胞的刺激睾酮生产的睾丸。LHRH生产最终ligand-mediated激活的抑制雄激素受体(33]。雄激素剥夺通常是通过使用类的LHRH激动剂如戈舍瑞林乙酸影响垂体刺激和引起急剧减少LH生产睾酮水平和随后的阉割。

大多数病人最初回应ADT;然而,平均18-36月后患者复发PSA水平上升尽管阉割血清雄激素水平。这称为castrate-resistant前列腺癌(CRPC)并导致重大并发症和不可避免的死亡32,34- - - - - -36]。PSA最低点后的复发性表达雄激素剥夺疗法意味着恢复雄激素受体激活在进展阉割阻力。同样的事实,多达30%的病人应对二次雄激素轴操纵在阉割抵抗意味着持续依赖雄激素受体途径在这些病人37]。至少有三个机制导致雄激素受体在前列腺癌进展的复活。突变或剪接事件的配体结合域雄激素受体(AR)产生一个滥交的许可激活的受体分子包括其他类固醇激素和抗雄激素(如flutamide) [38]。放大的AR基因被报道在30%的肿瘤样本,往往伴随着增加基于“增大化现实”技术的稳定(35]。三分之一机制后观察,尽管低循环雄激素水平与ADT intraprostatic CRPC的睾酮水平很高(39]。我们和其他人随后证明,面对ADT,前列腺肿瘤合成所需的酶的上调表达自己的雄激素新创(37,40,41)导致旁分泌和自分泌的雄激素在前列腺肿瘤微环境足够水平重新激活AR-driven通路,促进CRPC [40]。

现有标准细胞毒性化疗显示有限的治疗CRPC受益,与温和的生存带来的好处与紫杉醇(泰素帝或cabazitaxel)(2 - 5个月42]。的发现新创类固醇生成在前列腺肿瘤机制推动CRPC发挥了新批准的合理化的重要组成部分steroidogenic CYP17A1抑制剂,abiraterone,临床显示伟大承诺改善控制CRPC [43,44]。然而~ 50%的男性治疗或最终成为阿比特龙耐强调迫切需要了解的因素推动这种抵抗开发替代或辅助治疗方案45]。

引人注目的病人接受ADT的是几个关键特性的快速发生代谢综合征的男人没有既存的代谢功能障碍。

3所示。雄激素剥夺会导致代谢障碍

虽然ADT最初是一种有效的治疗前列腺癌对大多数患者来说,系统性副作用包括代谢综合征的关键特性。患者通常肌肉,脂肪量增加,和中央肥胖的发展,hyperlipidaemia,心血管死亡的风险增加,高血糖症,高的一致的特征(46- - - - - -48]。这些反过来与贫穷相关的结果包括更多的迅速发展为先进的疾病和癌症死亡率增加6,49,50]。此外,最近的研究发现了一个相关性胰岛素/ c -肽水平升高(规范化替代胰岛素水平)与高档PCa和病人预后差6,9,47,51- - - - - -54]。Pre-diagnostic身体质量指数(BMI)和c -肽与前列腺癌特异的死亡率的风险,和肥胖的男性(体重指数> 30)更有可能有extraprostatic或转移性前列腺癌,或更高等级的癌症诊断时比男性BMI < 30。更大的意义,c -肽较高的患者增加前列腺癌特异的死亡率比c -肽水平较低表明至少部分增加BMI对死亡率的影响与重合高(6]。同样,一个嵌套病例对照试验在前列腺癌预防试验发现,同时增加了c -肽水平弱与癌症风险有关,有一个强大的协会的发展高档格里森7级或更大的前列腺癌。与马的研究相比,本协会发现BMI(独立的54]。j . Hammarsten和B。Hogstedt前瞻性评估基线胰岛素水平时前列腺癌诊断和比较他们之间的男性死于前列腺癌在5年的跟踪和人活了下来。统计上显著的致命前列腺癌的风险因素识别包括2型糖尿病和高。但只剩下高重要调整阶段和等级的前列腺癌后,已知影响预后的独立因素,强烈建议高是关键启动子与代谢障碍有关的前列腺癌进展(53]。因此,虽然ADT最初是有效的治疗前列腺癌,ADT不仅可能导致多系统的代谢并发症发病率(肥胖,患中风的风险增加,等等),也导致改变激素环境,支持castrate-resistant行为的发展。

4所示。鸡还是先有蛋:胰岛素和睾丸激素之间的相互关系

当我们刚刚讨论了增加胰岛素抵抗和高从药物抑制睾丸睾酮生产的结果,这也是事实存在的高,如在II型糖尿病,与睾酮水平降低有关。男性的睾丸激素和胰岛素之间的反向关系没有癌症已经有据可查的;然而,连接这两个激素通路的机制仍然知之甚少(24,55,56]。

减少自由和总睾酮水平与2型糖尿病(T2DM)病人体内,中央肥胖,dyslipidaemia,高在各种研究[24- - - - - -26,57- - - - - -61年),通常结合减少LHRH和LH水平,观察男性低睾酮水平仍然相对较少的1型糖尿病患者表明高血糖症不是一个直接原因。此外,低雄激素水平被观察到在精益的男性2型糖尿病表明提高了性腺机能减退的持久性BMI是没有必要的(62年]。在人口研究中,调整后的年龄和肥胖,胰岛素明显被发现和自由睾丸激素水平和总指数呈现负相关24]。进一步,一个中年男子在11年的研究发现,睾丸激素水平低是代谢综合征和预示的发展预测的预测生物标志物代谢和糖尿病发病机制58]。相比之下,高睾酮水平与胰岛素敏感性和药理改善胰岛素敏感性增加睾丸激素水平(63年,64年]。

提出了几种机制可能有助于减少睾酮/胰岛素抵抗在这些人群。睾酮可以通过不可逆操作转化为雌二醇的脂肪组织芳香化酶。过度肥胖的脂肪组织可能增加睾酮的转化率雌二醇,更强有力的抑制剂LHRH从下丘脑分泌。研究调查在这些患者雌二醇的水平,然而,显示不同的结果。降低睾丸激素加上增加在一些研究雌二醇(65年,66年)而其他显示降低雌二醇浓度hypogonadal男人(67年,68年),与降低睾酮底物一致。检测方法的敏感性和持续时间的差异在这些条件可能占差异报告。性腺机能减退因年龄或精益男性2型糖尿病患者同样是与雌二醇的水平表明,这些男性的睾丸激素水平降低不可能是由于oestradiol-mediated LHRH分泌抑制[62年,68年]。

LHRH和LH分泌抑制动物模型中增加循环细胞因子升高的肥胖(69年,70年]。相关修改adipokine分泌的男性接受ADT也可能有助于减少胰岛素敏感性(47,71年]。瘦素和脂联素,循环因素由脂肪组织分泌的胰岛素敏感性与已知的调节功能,期间都是高架ADT [71年,72年]。瘦素在食欲和能量平衡中起着重要的作用,免疫调制和骨内稳态(73年),由脂肪组织分泌,肥胖比例。在ADT循环瘦素水平增加,符合这些人脂肪沉积增加;不过,瘦素已被证明能增加即使没有可辨别的体重增加后28天的ADT,尽管相对脂肪/精益质量不是以本研究[71年]。脂联素瘦素分泌通常相反的形象表达和分泌减少与增加肥胖(74年]。然而,脂联素通常是抑制睾酮(75年- - - - - -77年),以及由此产生的增加脂联素后ADT的损失是由于抑制雄激素。下蛋白质的耐受性的影响可能出现的脂联素,而ADT后,然而,无法克服的影响雄激素撤军的发展高(71年,72年]。

最近发表的一篇论文Rubinow等人操纵young-middle-aged健康男性睾丸激素水平,排除混杂患者基础疾病如前列腺癌、糖尿病和性腺机能减退(71年]。组随机接受ADT,仅与睾酮替代ADT, ADT睾酮替代和芳香化酶抑制剂。观察胰岛素敏感性降低的男性接受ADT,符合>循环睾酮水平降低90%在没有观察到体重和空腹血糖浓度的变化。胰岛素敏感性并没有减少影响参与者接受芳香化酶抑制剂的雌二醇水平表明睾酮在健康男性胰岛素敏感性的主要监管机构。类似的观察已经接受ADT的男性前列腺癌。雄激素的快速撤军ADT导致这些患者的胰岛素敏感性高和损失,反映在增加稳态模型评估(HOMA)得分,两周内(78年ADT的暗示,这是一个直接影响后续的变化,而不是脂肪。相反,研究表明,胰岛素敏感性后ADT的脂肪量与年龄无关(48,79年]。

这些观察高的一个重要功能作用提供强有力的证据在PCa进展和CRPC雄激素剥夺。从最近的研究主要发现54,80年)的男性接受ADT之间表现出强烈的趋势c -肽水平升高和CRPC更加迅速发展。虽然有越来越多的流行病学证据表明高CRPC,胰岛素的行动的机制直接在PCa细胞ADT的上下文中,直到最近,没有生物调查的主题。

5。在前列腺癌的潜在机制Insulin-Androgen相声

传统胰岛素主要考虑激素代谢调节的关键;然而,胰岛素也可以激活脂肪生成、类固醇生成蛋白质合成生存和凋亡通路在许多细胞类型(81年,82年]。积极的和消极的调节胰岛素大约150个基因;然而,转录因子的操作方式在不同的组织目标;因此,胰岛素影响转录水平的调制,本地化和转录因子的活性不同的在特定的微环境82年]。胰岛素信号通过其同源受体有两种亚型,INSR-A和INSR-B81年),属于受体酪氨酸激酶家族,包括胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。许多肿瘤类型有调节表达IGF-1R, INSR,和潜在的混合INSR / IGF-1Rs促进促有丝分裂的激活增加,prosurvival和蛋白质合成通路与配体胰岛素水平上升,igf - 1、IGF-2 [83年- - - - - -85年]。集成电路₅₀值,计算出每个配体和受体,显示,igf - 1能绑定INSR-A ~ 2.5%效率的胰岛素和甚至INSR-B弱关联。同样,胰岛素,在生理水平,不会激活IGF-1R [81年]。相反,胰岛素和igf - 1能激活信号通过混合INSR / IGF-1R不同效力。IGF-2信号能够通过每个INSR-A(弱结合INSR-B)和IGF-1R以及混合INSR / IGF-1R。配体结合INSR和IGF-1R激活许多下游通路包括磷脂酰肌醇3-kinase PI3K / Akt和Ras / MAPK通路下游许多特征明显影响包括增加葡萄糖代谢,抑制细胞凋亡(例如,通过FOXO和BAD-mediated通路)和细胞增殖的刺激(例如,通过mTOR)(图1)[81年]。

图1

增加 胰岛素受体(INSR)属于受体酪氨酸激酶家族,包括胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。许多肿瘤类型有调节表达IGF-1R, INSR,和潜在的混合INSR / IGF-1Rs促进促有丝分裂的激活增加,prosurvival和蛋白质合成通路激活后的配体的胰岛素,igf - 1或IGF-2。igf - 1能绑定INSR胰岛素的效率为2.5%。胰岛素,在生理水平,不会激活IGF-1R。胰岛素和igf - 1能激活信号通过混合INSR / IGF-1R不同效力。IGF2能够通过每个INSR信号,IGF-1R,和混合受体(混合R)。配体结合INSR和IGF-1R激活许多下游通路包括磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) / Akt和Ras / MAPK通路下游许多特征明显影响包括增加葡萄糖代谢,抑制细胞凋亡(例如,通过FOXO和BAD-mediated通路),和细胞增殖的刺激(例如,通过哺乳动物雷帕霉素靶;mTOR)。相互反馈调节发生在前列腺癌细胞之间的基于“增大化现实”技术的信号并通过PI3K-AKT-mTOR信号通路。自由活动,通过这个途径,与普通PTEN突变,抑制基于“增大化现实”技术的信号,提出了一个可能的途径androgen-independent前列腺肿瘤的增长。活化蛋白激酶(AMPK)是一种潜在的双官能调制器在前列腺癌细胞。 Activation of AMPK modulates insulin signalling by negatively regulating mTOR control of protein synthesis and halting cell proliferation. AMPK activation also promotes fatty acid oxidation and downregulates expression of SREBP and activity of acetyl-CoA carboxylase (ACC) resulting in decreased fatty acid synthesis. However, AMPK has complex regulation in prostate cancer cells and may potentiate增殖和迁移时激活下游的基于“增大化现实”技术的基于“增大化现实”技术的控制下响应监管机构/ calmodulin-dependent钙蛋白激酶激酶2 (CAMKK2)。基于“增大化现实”技术的直接调节CAMKK2和移植AMPK介导AR-induced迁移和入侵CAMKK2-dependent的方式。在研究二甲双胍激活AMPK导致停止癌细胞的生长,通过LKB-1信号被认为是肿瘤抑制基因;因此,竞争AMPK信号通过LKB1刺激与AR-mediated CAMKK2激活可能导致改变功能的结果。二氢睾酮,睾酮;基于“增大化现实”技术,雄激素受体;,雄性激素响应元素;MAPK、增殖蛋白激酶。

igf - 1的作用在癌症已经承认了20多年的存在直接INSR前列腺肿瘤组织最近才被报道,表明,INSR表达增加与增加格里森品位和CRPC [51提供进一步的证据表明,胰岛素和胰岛素受体信号可能驾驶晚期前列腺癌的进展至关重要。前列腺上皮细胞不受胰岛素抵抗的发展,由葡萄糖吸收和代谢,代谢组织发生在胰岛素敏感,高会增加胰岛素信号在PCa细胞(81年在平行于高浓度的配体。

分子基地之间的逆临床观察胰岛素和睾酮水平并没有得到很好的描述。雄激素受体是一种类固醇激素受体家族的成员和经典控制ligand-dependent雄激素调节基因转录的方式;然而,雄激素也能引起快速信号响应独立的基于“增大化现实”技术86年,87年]。雄激素受体信号在代谢过程中发挥作用的功能。直接AR-mediated睾丸激素对脂肪代谢的影响是可以通过AR基因敲除小鼠肥胖增加,伴随着高瘦素和脂联素和脂质代谢改变88年),与遗传和男性雄激素抵抗由于有缺陷的AR表达增加了中央肥胖(89年]。基于“增大化现实”技术的信号在肌肉组织也会影响系统性胰岛素敏感性。AR激活支持发展多能干细胞的肌原性的家族通过AR-dependent活动中的Wnt信号,有利于肌肉的形成,抑制新脂肪组织(脂肪生成)的形成90年]。基于“增大化现实”技术激活肌肉组织也会增加氧化代谢和胰岛素敏感性的转录因子通过upregulation PPARγ共激活剂1α(PGC1α),刺激线粒体生物起源和增加骨骼肌的氧化潜力;睾丸激素水平降低与减少PGC1相关联α水平和增加胰岛素抵抗。PGC1的激活α提出了一个潜在的癌细胞生存的机制可能带来增加抗氧化应激和细胞衰老,增加肿瘤细胞的氧化磷酸化(91年,92年]。

最近的报道发现了先前未被欣赏相声在前列腺癌细胞AR通路和PI3K信号通路之间的主要信号通路激活下游INSR [93年- - - - - -96年]。PI3K通路已经与许多恶性肿瘤(97年包括前列腺癌。大约40%的小学和70%的转移性前列腺癌PI3K信号通路中的突变,主要是与损失负相关监管机构,PTEN [98年- - - - - -One hundred.]。之间的相互反馈调节雄激素受体信号并通过PI3K-AKT-mTOR无拘无束的信号通路在前列腺癌(93年,95年)已被证明抑制基于“增大化现实”技术的信号并建议androgen-independent前列腺肿瘤的增长(可能途径93年,相反,抑制这些信号节点与增强的基于“增大化现实”技术的信号和转录增加AR-responsive基因(图1)。

高和增加胰岛素信号在前列腺肿瘤细胞由于雄激素剥夺生存可能会激活通路下游的胰岛素受体可能有助于发展阉割阻力;因此,这些候选人胰岛素受体下游信号分子可能在晚期前列腺癌的治疗效用。

6。糖尿病、前列腺癌和二甲双胍

糖尿病已被证明是相关的风险增加几个癌症包括结肠癌、胰腺癌、乳腺癌(101年]。的对比研究发现,糖尿病患者有较低的PCa风险比刻意(102年,103年),可能与体内雄激素水平降低(103年- - - - - -105年]。二甲双胍,部分通过激活活化蛋白激酶(AMPK),临床用于肥胖和糖尿病患者循环胰岛素水平正常化主要通过减少肝脏葡萄糖输出,并承诺数据从临床研究表明二甲双胍可能改善病人的结果在前列腺癌和其他癌症106年- - - - - -110年]。回顾性队列研究相比,糖尿病患者对糖尿病患者不接受二甲双胍和二甲双胍表现出显著减少二甲双胍组的癌症诊断的风险调整后的风险比为0.63 (95% CI 0.53 - -0.75)和癌症相关的死亡率下降,以及长时间的中位数时间癌症诊断(111年]。这些结果支持的11876糖尿病患者的观察性研究显示罹患癌症的风险降低33%与二甲双胍治疗与其他治疗方法相比(112年]。相比之下,二甲双胍没有好处相比,患前列腺癌的风险控制在最近的一份报告中;相反,据报道,二甲双胍治疗增加前列腺癌的风险诊断恢复到正常水平(113年)可能是由于雄激素水平与稳定的胰岛素水平正常化。

基于这些结果,针对活化蛋白激酶(AMPK)已经被提议作为癌症治疗策略(114年,115年]。报告显示,药理的AMPK激活癌细胞通过二甲双胍或爱卡停止细胞增殖的结果负调节哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR控制蛋白质合成(图)1)[101年,116年- - - - - -118年]。在体外二甲双胍的研究也证明在前列腺癌细胞antitumoral效果通过阻断细胞周期进程和减少细胞周期蛋白D1蛋白水平导致减少LNCaP异种移植肿瘤生长(107年]。AMPK活化也促进脂肪酸氧化减少可用性脂肪酸的生物合成途径和表达下调表达,如和磷酸化/乙酰辅酶a羧化酶的失活(ACC)导致减少脂肪酸合成(图1)[119年]。

激活AMPK调节胰岛素信号下游的胰岛素受体(120年),尤其是通过不同磷酸化的结节性硬化症复杂TSC1-TSC2灭活mTOR [118年,121年]。AMPK的能力增强胰岛素的作用在癌症细胞生长和存活并没有在很大程度上探讨前列腺癌模型。事实上二甲双胍的影响还没有被证明是直接作用于肿瘤细胞或系统性胰岛素正常化的一个间接结果115年]。然而,mTOR之间的交集,胰岛素信号,AMPK提供了一个有趣的,诱人的细胞能量和癌症之间的联系通道。

最近的数据表明,AMPK活化可能在前列腺癌细胞和更复杂的监管可能加强增加前列腺癌的细胞增殖和迁移的时候激活下游的雄激素受体(AR) [122年,123年]。用优雅的转录分析综合生物信息学分析的基于“增大化现实”技术的芯片分析、女性等人最近发现AR-mediated upregulation几个有氧糖酵解代谢途径包括增加主调节器的控制下钙/ calmodulin-dependent蛋白激酶激酶2 (CAMKK2) [123年]。基于“增大化现实”技术的直接调节CAMKK2绑定到其启动子和高度对高架表达式表示在正常前列腺AR-sensitive和CRPC前列腺癌模型(122年,123年]。有趣的是,基于“增大化现实”技术的激活也显示移植主要CAMKK2衬底AMPK [122年- - - - - -124年)介导AR-induced迁移和入侵CAMKK2-dependent方式(图1)。宏伟等人发现CAMKK2激活AMPK提拔糖酵解而消极监管生物合成虽然mTOR符合之前的报道AMPK途径抑制mTOR通路的影响组件(117年,118年]。同样的,在早前的报告中,激活AMPK足以增加细胞迁移通过Rac1活动的增强作用,监管机构的细胞迁移(122年,125年]。替代代数余子式有待确认可以调节这种效应AMPK,特别是下游的基于“增大化现实”技术的信号。

在研究二甲双胍激活AMPK导致停止癌细胞的生长,信号被认为是通过LKB-1肿瘤抑制基因(126年];因此,这些功能的差异结果的AMPK激活可能是它使公司。竞争AMPK信号通过LKB1刺激与AR-mediated CAMKK2激活可能导致减少mTOR信号和减少葡萄糖合成代谢途径(燃料)。综上所述,看来,AMPK在细胞水平上是一种潜在bi-functional调制器。后者的作用AMPK与先前的报告表明,二甲双胍降低癌症细胞增殖(107年,117年,127年,128年)通过抑制合成代谢途径,如脂肪生成(119年,129年)饥饿的前列腺癌细胞的主要生物能量学途径(130年]。然而,我们应该谨慎解读的影响二甲双胍与预先存在的男性肥胖和2型糖尿病,与其他癌症,糖尿病似乎防止癌症,而二甲双胍可能增加诊断或更有可能的风险减轻糖尿病患者的PCa降低风险的好处。几个临床试验目前解决二甲双胍治疗男性ADT的好处没有预先存在的糖尿病。这些试验的结果将是重要的临床利益。

7所示。针对胰岛素轴在晚期前列腺癌

复活的基于“增大化现实”技术的ADT后,血清PSA上涨预示,CRPC进展的一个特点。我们和其他人展示了近年来,瘤内雄激素合成是一种基于“增大化现实”技术的主要贡献者复活CRPC [39,40,131年,132年]。此外,我们注意到,胰岛素促进类固醇生成在其他细胞类型(133年- - - - - -135年]。从这些合并假说,我们最近报道说,胰岛素,在没有雄性激素的情况下,可以通过upregulation驱动PCa进展部分,如及其下游酶负责脂质和类固醇合成在前列腺癌的细胞模型,从而极大地提高了瘤内类固醇生产足以激活的基于“增大化现实”技术来刺激前列腺特异性抗原表达和分泌(136年]。因此,胰岛素可以直接作用于主成分分析细胞激活途径导致CRPC进展。

除了激活的新创类固醇合成、胰岛素能够驾驶许多转录程序主要的下游PI3K / AKT信号。通路激活的细胞应激反应(如葡萄糖饥饿、缺氧)增加癌细胞生存,通过和巩固治疗抵抗的前导和抗凋亡机制(137年- - - - - -140年]。

许多这样的途径是通过控制调节高度保守的信号分子包括胰岛素,雷帕霉素靶(mTOR)和活化蛋白激酶(AMPK),每个传感/信号营养,维持细胞内稳态的能量,和氧的可用性。这些分子结合细胞能量代谢和应激反应途径导致癌细胞的生存。最近,下蛋白质的耐受性类的药物,thiazolidinediones也伴随着改善糖尿病患者前列腺癌患者的生存(63年节点]揭示一些潜在的治疗干预值得进一步研究。

8。结论

前列腺癌是男性最常见的癌症30.),50岁以后大幅增加,人口老龄化和将继续上升。同时,我们面临的日益流行,肥胖和代谢综合征相关而与肥胖侵略性前列腺癌的风险增加三倍。治疗局部控制失败在25 - 40%的前列腺癌患者,和这些人随后将接受ADT [32]。虽然最初改善癌症控制,ADT诱发高(32,34- - - - - -36]。我们已经表明,胰岛素直接作用于前列腺肿瘤细胞增加intratumoural雄激素生产。然而,很可能额外高度相关的癌症通路被激活,高胰岛素水平,促进转移,肿瘤生长,和治疗抵抗和这些通路之间的串扰和基于“增大化现实”技术的信号可能castrate-resistant疾病进展密切相关,可能是独立的基于“增大化现实”技术的信号。

标准化疗药物的好处有限CRPC下一代长达疗法改善的同时,他们仍然导致耐药性,治疗强调迫切需要了解机制抵抗并找到合理通知的治疗方案。目前,ADT-induced高不是在前列腺癌患者,尽管显著增加患者的心血管疾病和恶性肿瘤相关死亡率风险(141年];然而,文献回顾表明高由ADT的管理可能是一个有用的助手目前前列腺癌的标准治疗方法。

引用

1. s . m .心胸狭窄的人,h·b·布鲁尔j . i Cleeman s . c . Smith和c . Lenfant“代谢综合征的定义:报告的国家心脏,肺和血液研究所/美国心脏协会科学会议上相关问题的定义,“循环,卷109,不。3、433 - 438年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. j . Hammarsten和b Hogstedt高:一个致命的潜在危险因素临床前列腺癌,”欧洲癌症杂志第41卷。。18日,第2895 - 2887页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j . Hammarsten r . peek,“泌尿方面的代谢综合症”,自然评论泌尿外科,8卷,不。9日,第494 - 483页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. d . m . Euhus j .公园和p·e·谢勒”旁分泌和内分泌脂肪组织对癌症的影响发展和进展,”内分泌检查,32卷,不。4、550 - 570年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 答:杏、l . Sakoda和s . j . Chua”肥胖、代谢综合征、和前列腺癌,”美国临床营养学杂志》上,卷86,不。3,页843 - 857年代,2007年。视图:谷歌学术搜索
6. j . Ma h·李,大肠Giovannucci et al .,“Prediagnostic体重指数、血浆c肽浓度和前列腺癌特异的前列腺癌患者的死亡率:一个长期生存分析,“柳叶刀肿瘤学,9卷,不。11日,第1047 - 1039页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. j . Jayachandran w·j·阿伦森·m·k·特里斯et al .,“肥胖和积极的外科根治性前列腺切除术后利润通过解剖位置:结果从共享平等访问数据库区域癌症医院,”国际现代泌尿外科杂志,卷102,不。8,964 - 968年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c·罗德里格斯,a . v . Patel e·e·Calle e·j·雅各布斯a .曹国伟和m·j·图恩湖,“身体质量指数、身高和前列腺癌死亡率两大军团的成年男性在美国,“癌症流行病学生物标记和预防,10卷,不。4、345 - 353年,2001页。视图:谷歌学术搜索
9. j . h . Fowke c·m·马修斯m . s . Buchowski et al .,“前列腺特异性抗原与瘦素、脂联素糖化血红蛋白或c -肽在非洲裔美国人和高加索人,”前列腺癌和前列腺疾病,11卷,不。3、264 - 269年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m·p·波特和j·l·斯坦福,“肥胖和患前列腺癌的风险。”前列腺癌,卷62,不。4、316 - 321年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. a . m . Mondul s·j·温斯坦,j . Virtamo和d·阿尔拜尼斯“血清高密度脂蛋白胆固醇和总前列腺癌的风险,”癌症的原因和控制,22卷,不。11日,第1552 - 1545页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m . Van Hemelrijck h . Garmo l . Holmberg et al .,”瑞典哲学系学习:前列腺癌风险之间的相互影响甘油三酯,总胆固醇,和葡萄糖,”癌症,卷117,不。10日,2086 - 2095年,2011页。视图:谷歌学术搜索
13. m . Van Hemelrijck g . Walldius i Jungner et al .,“低水平的载脂蛋白-ⅰ和HDL与前列腺癌的风险在瑞典哲学系的研究中,“癌症的原因和控制,22卷,不。7,1011 - 1019年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. t . j . Murtola h . Syvala p Pennanen et al .,“比较高、低剂量的辛伐他汀对前列腺上皮细胞的影响:低密度脂蛋白的作用,“欧洲药理学杂志,卷673,不。1 - 3、96 - 100年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 联合国Das,必需脂肪酸提高自由基生成和脂质过氧化反应诱导肿瘤细胞凋亡,”临床Lipidology》第六卷,没有。4、463 - 489年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. d . k .野村证券(Nomura) d·p·隆巴迪j . w . Chang et al .,“Monoacylglycerol脂肪酶产生双重控制神经和脂肪酸途径支持前列腺癌,”化学和生物学,18卷,不。7,846 - 856年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. t . m . Brasky c .直到大肠白色et al .,“血清磷脂脂肪酸和前列腺癌风险:前列腺癌预防试验的结果,“美国流行病学杂志》,卷173,不。12日,第1439 - 1429页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. d . a . r . s .卡的价格,美国的利润率,和洛杉矶deGraffenried二十二碳六烯酸选择性地诱导人前列腺癌细胞通过调制NF -对氧化应激的敏感性κB。”前列腺癌,卷71,不。13日,1420 - 1428年,2011页。视图:谷歌学术搜索
19. s . o·安德森,a, r . Bergstrom et al .,“身体大小和前列腺癌:一个20年的随访研究中135 006瑞典建筑工人,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷89,不。5,385 - 389年,1997页。视图:谷歌学术搜索
20. a . w .杏、l . c . Sakoda和s . Chua Jr .)“肥胖、代谢综合征、和前列腺癌,”美国临床营养学杂志》上,卷86,不。3,pp. s843 - 857, 2007。视图:谷歌学术搜索
21. m . Pollak“胰岛素和胰岛素样生长因子在肿瘤信号,”自然评论癌症,8卷,不。12日,第928 - 915页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. a·g·Renehan j . Frystyk, a . Flyvbjerg“肥胖和癌症风险:insulin-IGF轴的作用,“在《内分泌学和新陈代谢趋势,17卷,不。8,328 - 336年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. p . Dandona Dhindsa, a·乔杜里诉Bhatia, s . Topiwala p·莫汉蒂,“Hypogonadotrophic性腺机能减退在2型糖尿病,肥胖和代谢综合征”当前分子医学,8卷,不。8,816 - 828年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . m . Haffner r·a·瓦尔迪兹l . Mykkanen m·p·斯特恩和m . s . Katz,“减少睾酮和脱氢表雄酮硫酸盐浓度与胰岛素和葡萄糖浓度增加有关非糖尿病患者男性,”新陈代谢,43卷,不。5,599 - 603年,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. d·e·Laaksonen l . Niskanen k Punnonen et al .,“性激素,炎症和代谢综合征:以人群为基础的研究中,“欧洲内分泌学杂志,卷149,不。6,601 - 608年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. s . Rohrmann m . s . Shiels d·s·洛佩兹et al .,“身体肥胖和性类固醇激素浓度在美国男人:结果NHANES III”癌症的原因和控制,22卷,不。8,1141 - 1151年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j . j . Corrales r·m·米b Garcia-Berrocal et al .,“部分雄激素缺乏老化及其关系的2型糖尿病男性患者血糖控制,”新陈代谢,53卷,不。5,666 - 672年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m . Moriarty-Kelsey j·e·哈伍德·s . Zeitler, s·h·特拉弗斯和k . j . Nadeau“睾酮、肥胖和胰岛素抵抗在年轻男性:证据的青春期性腺功能障碍和胰岛素抵抗之间的联系,“儿科内分泌和新陈代谢杂志》上,23卷,不。12日,第1287 - 1281页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. r . c . Wang Feng, d .太阳,y, x Bi,和c的太阳,“尿液的代谢分析肥胖的年轻人使用超高液相色谱和Q-TOF质谱(UPLC / Q-TOF MS),“色谱法B杂志,卷879,不。27日,2871 - 2876年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. a . i o·h·a·w·a·a·o . C。澳大利亚癌症:概述,2010,60卷的澳大利亚卫生和福利研究所的癌症系列AIHW,堪培拉,澳大利亚,2010年。
31. n . a . Howlader a . m . Noone m . Krapcho et al。SEER癌症统计审查,1975 - 2008美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所,2010。
32. m·h·拉希德和美国b . Chaudhary间歇性雄激素剥夺治疗前列腺癌,”肿瘤学家,9卷,不。3、295 - 301年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. s . r . Denmeade和j·t·艾萨克斯“前列腺癌治疗的历史,”自然评论癌症,卷2,不。5,389 - 396年,2002页。视图:谷歌学术搜索
34. h . i .谢尔和c·l·索耶斯,”生物学的进步,castration-resistant前列腺癌:定向疗法针对激素受体信号轴,“临床肿瘤学杂志,23卷,不。32岁,8253 - 8261年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. a . m . Gleave, a . Hurtado-Col和c·纳尔逊”机制在前列腺癌雄激素独立的发展,“世界泌尿学杂志》,23卷,不。1、1 - 9,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m . Stanbrough g . j . Bubley k .罗斯et al .,“增加表达的基因转换肾上腺雄激素睾酮在androgen-independent前列腺癌,”癌症研究,卷66,不。5,2815 - 2825年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. r·b·蒙哥马利·e·a·Mostaghel r . Vessella et al .,“维护瘤内转移性前列腺癌雄激素:castration-resistant肿瘤生长的机制,”癌症研究,卷68,不。11日,第4454 - 4447页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. m·p·Steinkamp O·a·O’mahony m . Brogley et al .,“Treatment-dependent前列腺癌雄激素受体突变利用多种机制来规避疗法,”癌症研究,卷69,不。10日,4434 - 4442年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. e·a·Mostaghel s t .页面,d . w .林et al .,“Intraprostatic雄激素睾酮抑制后和雄激素调节基因表达存在:对castration-resistant前列腺癌治疗的影响。”癌症研究,卷67,不。10日,5033 - 5041年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·a·洛克,e .美国枪支,a . a . Lubik et al .,“雄激素水平增加瘤内新创类固醇生成castration-resistant前列腺癌进展期间,“癌症研究,卷68,不。15日,第6415 - 6407页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. c·g·莱昂·j·a·洛克·h·h·Adomat et al .,“改变胆固醇监管导致的生产过程中雄性激素瘤内castration-resistant前列腺癌在鼠标异种移植模型中,“前列腺癌,卷70,不。4、390 - 400年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. d . p . Petrylak c·m·他·m·h·a·侯赛因et al .,“多烯紫杉醇和estramustine前列腺癌与米托蒽醌和强的松高级耐火材料相比,“《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。15日,第1520 - 1513页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. g . Attard A·h·m·里德,r . 'Hern et al .,“选择性抑制CYP17醋酸阿比特龙与高度活跃在castration-resistant前列腺癌的治疗,”临床肿瘤学杂志,27卷,不。23日,第3748 - 3742页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. j . s . de Bono c . j . Logothetis a·莫利纳et al .,“Abiraterone,增加转移性前列腺癌生存。”《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。21日,第2005 - 1995页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. e·a·Mostaghel b t . Marck s . r . Plymate et al .,“抵抗CYP17A1抑制阿比特龙与castration-resistant前列腺癌:感应类固醇生成和雄激素受体拼接变异,”临床癌症研究,17卷,不。18日,第5925 - 5913页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. j·e·法里斯和m . r .史密斯”,代谢与雄激素剥夺治疗前列腺癌相关的后遗症,”当前舆论内分泌、糖尿病和肥胖,17卷,不。3、240 - 246年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. m . r .史密斯、h·李和d·m·内森”期间胰岛素敏感性结合雄激素对前列腺癌的封锁,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷91,不。4、1305 - 1308年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. 美国Basaria特区穆勒,m .答:性格外向,j·伊根和a . s .强加于人,“高血糖和胰岛素抵抗在男性前列腺癌接受雄激素阻断疗法,”癌症,卷106,不。3、581 - 588年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 美国j·菲德兰德、w·j·阿伦森“肥胖与前列腺癌,”泌尿外科,卷65,不。3、433 - 439年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. “w·c·Buschemeyer三世和s . j . Freedland肥胖与前列腺癌:流行病学和临床意义,”欧洲泌尿学,52卷,不。2、331 - 343年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. m·e·考克斯·m·e·Gleave m . Zakikhani et al .,“胰岛素受体表达人类前列腺癌,”前列腺癌,卷69,不。1,33-40,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. h . Isbarn l . Boccon-Gibod p·r·卡罗尔et al .,“雄激素剥夺疗法治疗前列腺癌:同时考虑收益和风险,”欧洲泌尿学,55卷,不。1,第75 - 62页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. j . Hammarsten和b Hogstedt高:一个致命的潜在危险因素临床前列腺癌,”欧洲癌症杂志第41卷。。18日,第2895 - 2887页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. m . l . Neuhouser c .直到克里斯多a . et al .,“非那雄胺修改血清c -肽和前列腺癌患病风险之间的关系:前列腺癌预防试验的结果,“癌症预防研究,3卷,不。3、279 - 289年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. d·西蒙·普雷巴雷·康纳e . et al .,“血浆睾酮之间的相互关系和血浆胰岛素在健康成年男性:电信研究中,“Diabetologia,35卷,不。2、173 - 177年,1992页。视图:谷歌学术搜索
56. d·m·g·Giganti Minella, b .甲壳et al .,”一个试点研究雄激素,insulin-related基因的转录反应引起的外周血单核细胞hypogonadal男性睾丸激素管理”生物学杂志》的监管机构和自我平衡的代理,25卷,不。2、291 - 294年,2011页。视图:谷歌学术搜索
57. p . Dandona和美国Dhindsa更新:hypogonadotropic性腺机能减退在2型糖尿病和肥胖,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷96,不。9日,第2651 - 2643页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. d·e·Laaksonen l . Niskanen k Punnonen et al .,“睾丸激素和性hormone-binding球蛋白预测代谢综合征和糖尿病在中年男性,”糖尿病护理,27卷,不。5,1036 - 1041年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. m . Biswas d·汉普顿,r·g·纽康比,和d·a·里斯”总和游离睾酮浓度深受年龄和中央型肥胖男性1型和2型糖尿病,但关联弱雄激素缺乏的症状与糖尿病有关lifea质量,”临床内分泌学。在出版社。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. m . Grossmann m·c·托马斯·s . Panagiotopoulos et al .,“睾酮水平低是常见的,与男性糖尿病患者胰岛素抵抗有关,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷93,不。5,1834 - 1840年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. g . Halmenschlager e . l . Rhoden和c e . Riedner”时代对生物利用率和游离睾酮的影响独立于身体质量指数和血糖水平,”世界泌尿学杂志》卷,29号4、541 - 546年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. s . Dhindsa角色,m . Sethi a . Bandyopadhyay a·乔杜里和p . Dandona”频繁发生hypogonadotropic性腺机能减退在2型糖尿病,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷89,不。11日,第5468 - 5462页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 他x x, s m .你m·h·李和s . c . Yeung”Thiazolidinediones和二甲双胍与改善糖尿病患者前列腺癌患者的生存有关,”《肿瘤学,22卷,不。12日,第2645 - 2640页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. n . Pitteloud v . k .研究a·a·德怀尔et al .,“睾丸激素水平之间的关系、胰岛素敏感性和线粒体功能的人,”糖尿病护理,28卷,不。7,1636 - 1642年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. p·g·科恩,“肥胖男性:hypogonadal-estrogen受体的关系及其对葡萄糖体内平衡的影响,“医学假说,卷70,不。2、358 - 360年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. a . Vermeulen j·m·考夫曼j . p . Deslypere g·托马斯,“减毒促黄体激素(LH)脉冲幅度,但正常的LH脉冲频率,及其与血浆雄激素在肥胖男性性腺机能减退,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷76,不。5,1140 - 1146年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. s . Dhindsa r . Furlanetto m . Vora et al .,“男性低雌二醇浓度低于正常的睾丸激素浓度和2型糖尿病,”糖尿病护理,34卷,不。8,1854 - 1859年,2011页。视图:谷歌学术搜索
68. a . Tajar g . Forti t·w·奥尼尔et al .,“次要的特点、主要和补偿在老年男性性腺机能减退:证据从欧洲男性衰老研究中,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷95,不。4、1810 - 1818年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. d . Tomaszewska-Zaremba和a·赫尔曼”gonadoliberin调节免疫系统的作用和促性腺激素分泌,”生殖生物学,9卷,不。1,11-23,2009页。视图:谷歌学术搜索
70. 下丘脑interleukin-1 h . Watanobe说,y Hayakawa。β和肿瘤坏死因子-α,但不是白细胞介素- 6,调解endotoxin-induced抑制生殖轴的老鼠,”内分泌学,卷144,不。11日,第4875 - 4868页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. k . Rubinow c·n·斯奈德j . k . Amory a . n . Hoofnagle和s t .页面,“急性睾丸素不足减少男性胰岛素敏感性,”临床内分泌学,卷76,不。2、281 - 288年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. m . r .史密斯,h·李·m·a·法伦和d·m·内森”Adipocytokines、肥胖和胰岛素抵抗在联合雄激素对前列腺癌的封锁,“泌尿外科,卷71,不。2、318 - 322年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. l . Gautron和j·k·Elmquist十六年和计算:一个更新在能量平衡的瘦素,”临床研究杂志,卷121,不。6,2087 - 2093年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j·p·怀特黑德,a·a·理查兹·g·a·麦克唐纳。j .·海克曼和j·b·普林斯“Adiponectin-a关键adipokine代谢综合症”,糖尿病、肥胖和新陈代谢,8卷,不。3、264 - 280年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. 郑胜耀Kalinchenko, y . a . Tishova g . j . Mskhalaya l . j . g . Gooren e . j .增长而f·萨阿德,“补充睾酮对代谢综合征和炎症的标志物hypogonadal男人与代谢综合征:莫斯科双盲安慰剂对照研究中,“临床内分泌学,卷73,不。5,602 - 612年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. h . Nishizawa l . Shimomura k Kishida et al .,“雄激素减少血浆脂联素,一个insulin-sensitizing adipocyte-derived蛋白质,”糖尿病,51卷,不。9日,第2741 - 2734页,2002年。视图:谷歌学术搜索
77. s . t .页面中,k . l . Herbst j·k·Amory et al .,“男性体内的睾丸素政府抑制脂联素水平,”男科学杂志》,26卷,不。1,第92 - 85页,2005。视图:谷歌学术搜索
78. m·a·Yialamas a·a·德怀尔e·汉利·h·李,n . Pitteloud f·j·海斯,“急性性类固醇撤退降低胰岛素敏感性与特发性hypogonadotropic健康男性性腺机能减退,“临床内分泌和代谢杂志》上,卷92,不。11日,第4259 - 4254页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. j . Yannucci j .马努拉m . b .尽管g . Bhat和g . j . Bubley”的影响雄激素剥夺疗法在空腹血清脂质和葡萄糖参数”泌尿学杂志,卷176,不。2、520 - 525年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. j·弗拉纳根,p . k .灰色:哈恩et al .,“存在代谢综合征与短时间castration-resistant前列腺癌,”《肿瘤学,22卷,不。4、801 - 807年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. a . Belfiore f . Frasca g . Pandini l . Sciacca和r . Vigneri“胰岛素受体亚型和胰岛素受体/胰岛素样生长因子受体混合动力车生理学和疾病,”内分泌检查,30卷,不。6,586 - 623年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. c . Mounier和调查局波斯纳转录调控胰岛素:从受体基因,”加拿大生理学和药理学杂志》上,卷84,不。7,713 - 724年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. g . Milazzo Maddux b, a, c, c . Yip r . Vigneri和i d . Goldfine”的高亲和性胰岛素结合非典型胰岛素样生长因子受体在人类乳腺癌细胞,”临床研究杂志,卷89,不。3、899 - 908年,1992页。视图:谷歌学术搜索
84. d·b·Ulanet d·l·路德维希·c·r·卡恩和d . Hanahan“胰岛素受体功能提高多级肿瘤进展和传达内在抗IGF-1R靶向治疗,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。24日,第10798 - 10791页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. h·张,d·h·费根x曾庆红,k·t·弗里曼d Sachdev和d .绮”抑制肿瘤细胞增殖和转移的,差别胰岛素受体对这些“致癌基因卷,29号17日,第2527 - 2517页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. z Culig,雄激素受体与细胞信号通路,相声”生长因子,22卷,不。3、179 - 184年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. j . Grisouard和d . Mayer”的具体参与糖原合酶激酶3性类固醇激素受体的功能和活动揭示了复杂的规定,“类固醇生物化学与分子生物学》杂志上,卷117,不。4 - 5,87 - 92年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 公元前k . Rana家人,m . v .克拉克,t .注:庞,j·d·扎亚茨和h·e .·麦克莱恩,“肥胖增加DNA binding-dependent男性雄激素受体基因敲除小鼠与自愿的活动,而不是降低胰岛素抵抗有关,”美国生理学杂志》上,卷301,不。5,E767-E778, 2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. m . Zitzmann j . Gromoll a·冯·Eckardstein和e . Nieschlag”在雄激素受体基因CAG重复多态性调节身体脂肪量和血清浓度的瘦素和胰岛素的男人,“Diabetologia,46卷,不。1 - 39,2003页。视图:谷歌学术搜索
90. r·辛格j . n . Artaza w·e·泰勒et al .,“睾酮抑制脂肪形成的3 t3-l1细胞分化:核易位雄激素受体的复杂β连环蛋白和t细胞因子4可能绕过规范化Wnt信号抑制脂肪形成的转录因子,”内分泌学,卷147,不。1,第154 - 141页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. c . Handschin和b . m . Spiegelman”运动和PGC1的角色α在炎症和慢性疾病自然,卷454,不。7203年,第469 - 463页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. 美国森j . t . Chang e . r . Andrechek et al .,“Anchorage-independent细胞生长签名标识与转移性肿瘤的潜力,”致癌基因,28卷,不。31日,第2805 - 2796页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. b·卡佛c . Chapinski j . Wongvipat et al .,“互惠PI3K和雄激素受体信号的反馈调节PTEN-deficient前列腺癌,”癌症细胞,19卷,不。5,575 - 586年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. m . Kaarbøo·l·米凯尔森l . Malerød et al .,“PI3K-AKT-mTOR通路是占主导地位的雄激素受体信号在前列腺癌细胞中,“肿瘤细胞,32卷,不。1 - 2,11-27,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. d .穆赫兰l . Tran y李et al .,“细胞自动PTEN的作用在调节castration-resistant前列腺癌增长,”癌症细胞,19卷,不。6,792 - 804年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. l .鑫m . a . Teitell d·a·劳森a . Kwon i . k . Mellinghoff和o . n . Witte“前列腺癌的进展与genotropic AKT的协同和nongenotropic雄激素受体的行为,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷103,不。20日,第7794 - 7789页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. k·d·考特尼·r·b·科克兰和j·a·恩格尔曼“PI3K通路作为人类癌症药物的目标,“临床肿瘤学杂志,28卷,不。6,1075 - 1083年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. s . s . El Sheikh h . m . Romanska p .亚伯,j .多明和e . n . Lalani”预测价值的PTEN和AR coexpression持续响应在无知试点研究前列腺癌激素治疗,”瘤形成,10卷,不。9日,第953 - 949页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. a·h·里德g . Attard l . Ambroisine et al .,“分子描述ERG、ETV1和PTEN基因位点识别患者在低和高的风险死于前列腺癌,”英国癌症杂志》,卷102,不。4、678 - 684年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. b . s .泰勒,n .舒尔茨h波et al .,“人类前列腺癌的综合基因组分析,”癌症细胞,18卷,不。时间为1页。月11日至22日,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. r .调用m . Grimsley l·卡德瓦拉德et al .,“Insulin-carcinogen或有丝分裂原?临床前和临床证据前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、大肠癌的研究,“研究生医学,卷122,不。3、158 - 165年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. d·西蒙和b . Balkau“糖尿病,高血糖症和癌症,”糖尿病和新陈代谢,36卷,不。3、182 - 191年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. m·福井m .田中m . Kadono et al .,“男性2型糖尿病患者血清前列腺特异性抗原水平,”糖尿病护理没有,卷。31日。5,930 - 931年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. f . Abdollah a Briganti: Suardi et al .,“糖尿病增加高档前列腺癌的风险是否在接受根治性前列腺切除术的患者?”前列腺癌和前列腺疾病,14卷,不。1,第78 - 74页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. b·l·皮尔斯s Plymate e·a·奥斯特兰德和j·l·斯坦福“糖尿病和前列腺癌的风险,”前列腺,卷68,不。10日,1126 - 1132年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. c . Algire l, m . Zakikhani l . Panasci和m . Pollak“二甲双胍块高能量饮食的促进效应对结肠癌癌增长体内,与脂肪酸合成酶的表达有关,”Endocrine-Related癌症,17卷,不。2、351 - 360年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. i . b . Sahra k . Laurent a Loubat et al .,“抗糖尿病的药物二甲双胍对antitumoral影响体外和体内通过减少细胞周期蛋白D1的层面上,“致癌基因,27卷,不。25日,第3586 - 3576页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. c·j·库里,c·d·普尔和e·a·盖尔”的影响2型糖尿病降糖疗法对癌症的风险,”Diabetologia,52卷,不。9日,第1777 - 1766页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. a . DeCensi m . Puntoni p·古德温et al .,“二甲双胍在糖尿病患者和癌症风险:系统回顾和荟萃分析,“癌症预防研究,3卷,不。11日,第1461 - 1451页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. j·l·赖特和j·l·斯坦福“二甲双胍在高加索人使用和前列腺癌:一项基于人群的病例对照研究中,“癌症的原因和控制,20卷,不。9日,第1622 - 1617页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. g·利比l·a·唐纳利·t·唐南d·r·阿莱西公元Morris和j·m·m·埃文斯“二甲双胍的低风险事件的新用户癌症:2型糖尿病患者中一个队列研究,“糖尿病护理,32卷,不。9日,第1625 - 1620页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. j·m·埃文斯·l·a·唐纳利a . m . Emslie-Smith d·r·阿莱西和a·d·莫里斯“二甲双胍和减少患癌症的风险在糖尿病患者中,“英国医学杂志,卷330,不。7503年,第1305 - 1304页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. l·阿祖莱,美国戴尔涅洛,b . Gagnon m . Pollak和s . Suissa“二甲双胍和前列腺癌的发病率在2型糖尿病患者,”癌症流行病学生物标记和预防,20卷,不。2、337 - 344年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. s·m·哈达,s·弗莱明,a . m .汤普森”针对AMPK:一个新的在乳腺癌的治疗机会,”肿瘤学和血液学的关键评论,卷67,不。1、1 - 7,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. m . Pollak“二甲双胍和其他双胍类药物在肿瘤:推进研究议程,”癌症预防研究,3卷,不。9日,第1065 - 1060页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. r . j . Dowling m . Zakikhani i g . Fantus m . Pollak和n . Sonenberg“二甲双胍抑制哺乳动物的目标rapamycin-dependent翻译起始在乳腺癌细胞中,“癌症研究,卷67,不。22日,第10812 - 10804页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. a . s .绿色,n . Chapuis t·t·马舍尔et al .,“LKB1 / AMPK信号通路在急性髓系白血病肿瘤抑制活性的镇压mTOR-dependent致癌mRNA翻译,“血,卷116,不。20日,第4273 - 4262页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. r·道j .龚x罗et al .,“AMPK产生双重监管对PI3K通路的影响,“《分子信号,5卷,不。1,p。2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. g .周r·迈尔斯y李et al .,“活化蛋白激酶的作用机制的二甲双胍行动,”临床研究杂志,卷108,不。8,1167 - 1174年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. d . g .辛苦地“活化/ SNF1蛋白激酶:细胞能量守恒的监护人,”自然评论分子细胞生物学,8卷,不。10日,774 - 785年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. g . Zadra c . Priolo a Patnaik, m . Loda“前列腺癌的新策略:针对脂肪生成的途径和能量传感器AMPK,”临床癌症研究,16卷,不。13日,3322 - 3328年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. d . e .冻结器,m·k·豪b m维et al .,“凸轮激酶激酶β介导的激活需要增长调控激酶AMPK androgen-dependent前列腺癌细胞的迁移,”癌症研究,卷71,不。2、528 - 537年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. c . e .宏伟的a·林奇a Ramos-Montoya et al .,“前列腺癌雄激素受体燃料通过调节中央代谢和生物合成,“在EMBO杂志,30卷,不。13日,2719 - 2733年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. 林k·a·安德森,t . j . Ribar f . et al .,“下丘脑CaMKK2有助于能量平衡的规定,“细胞代谢,7卷,不。5,377 - 388年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. a . b . Jaffe和a .大厅,“ρgtpase:生物化学,生物学,”细胞和发育生物学的年度审查21卷,第269 - 247页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. r . j . Shaw n . Bardeesy b·d·曼宁et al .,“LKB1肿瘤抑制负调节mTOR信号。”癌症细胞》第六卷,没有。1,第99 - 91页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. x, a·k·萨哈r·温n . b .鲁德尔曼和z罗,“活化蛋白激酶活化剂可以抑制前列腺癌细胞的生长由多个机制,“生物化学和生物物理研究通信,卷321,不。1,第167 - 161页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. j .周w·黄r .道et al .,“失活的AMPK改变基因表达,促进前列腺癌细胞的生长,”致癌基因,28卷,不。18日,第2002 - 1993页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. o . d . y Minokoshi y . b . Kim Peroni et al .,“瘦素刺激脂肪酸氧化通过激活活化蛋白激酶,”自然,卷415,不。6869年,第343 - 339页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. y刘”,脂肪酸氧化是一个占主导地位的生物能量学途径在前列腺癌,”前列腺癌和前列腺疾病,9卷,不。3、230 - 234年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. c·w·格雷戈里·r·t·约翰逊,j·l·莫赫勒f·s .法国和e·m·威尔逊,“在复发性前列腺癌雄激素受体稳定与过敏性低雄激素有关,”癌症研究,卷61,不。7,2892 - 2898年,2001页。视图:谷歌学术搜索
132. m·a·提多,m . j . Schell f·b·Lih k·b·托马和j·l·莫赫勒“睾酮和双氢睾酮复发性前列腺癌的组织水平,”临床癌症研究,11卷,不。13日,4653 - 4657年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. 盖勒姆尼尔,h·w .日圆,d . h . et al .,“胰岛素增加17岁α羟化酶活动是由磷脂酰肌醇3-kinase但不是细胞外signal-regulated kinase-1/2在人类卵巢卵泡膜细胞,”内分泌学,卷145,不。1,第183 - 175页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. d . Seto-Young d . Avtanski m . Strizhevsky et al .,“过氧物酶体扩散国激活受体-之间的交互γ胰岛素信号通路,steroidogenic急性调节蛋白在人类卵巢细胞,”临床内分泌和代谢杂志》上,卷92,不。6,2232 - 2239年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. j . e .是个“人类卵巢雄激素的胰岛素调节,”人类生殖补充1卷。12日,53 - 62年,1997页。视图:谷歌学术搜索
136. a . a . Lubik j·h·冈特亨迪s . c . et al .,“胰岛素增加新创类固醇生成在前列腺癌细胞中,“癌症研究,卷71,不。17日,第5764 - 5754页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. a . Zoubeidi s Ettinger大肠Beraldi et al .,“Clusterin促进COMMD1和I -κB降解增强NF -κB在前列腺癌细胞的活动。”分子癌症研究,8卷,不。1,第130 - 119页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. m·d·r·科克伦z . Wang Muramaki, m . e . Gleave和c·c·纳尔逊”clusterin及其亚型的微分调节雄激素在前列腺细胞,”生物化学杂志,卷282,不。4、2278 - 2287年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. a . Zoubeidi a . Zardan大肠Beraldi et al .,“合作雄激素受体(AR)之间的相互作用和热休克蛋白27促进基于“增大化现实”技术的转录活动,“癌症研究,卷67,不。21日,第10465 - 10455页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. a . Zoubeidi a . Zardan r·m·韦德曼et al .,“Hsp27促进胰岛素样生长因子在前列腺癌生存信号通过p90Rsk-dependent磷酸化和失活的不好,”癌症研究,卷70,不。6,2307 - 2317年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. a . j . Redig和h . g . Munshi”的癌症幸存者:代谢综合征hormone-modifying疗法后,“美国医学杂志,卷123,不。1、87. e1 - 87页。e6, 2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012詹妮弗·h·冈特等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。