循环和传播肿瘤细胞在晚期前列腺癌的管理

文摘

前列腺癌的管理被认为是最重要的一个健康问题。最新发现的循环肿瘤细胞(CTC)和传播的作用(DTC)提供了新的见解转移的生物学与前列腺癌患者的临床管理的重要意义。大部分的建立方法循环/传播肿瘤细胞浓缩使用密度梯度离心和immunomagnetic程序。逆转录酶聚合酶链反应是另一个使用检测技术。新方法,CTC-chip和上皮immunospot试验已经显示出可喜的成果。本地化和转移性前列腺癌的重要传播肿瘤细胞和成熟的指标之间的相关性疾病活动了。小心随机前瞻性试验将被要求证明ctc /转轨国家的常规使用治疗决策。

1。介绍

虽然取得了显著进展,主要治疗程序,仍然有相当的风险前列腺癌复发后治疗。27%至53%的患者会出现局部或远处复发10年内的首次curative-intended疗法。此外,16% - -35%的患者将接受二线治疗后5年内首次治疗(1]。尽管最近治疗晚期前列腺癌的发展,大多数的转移性疾病患者会死亡。在许多情况下,转移性疾病的有效治疗延迟是由于诊断故障的早期检测标准临床或影像学评价(2]。传播肿瘤细胞的存在时初步诊断为后续成功治疗的一个重要因素,研究了多种人类恶性肿瘤(3,4]。然而,转移的过程从原发肿瘤部位扩散到远端器官仍不清楚。最近的研究表明早期肿瘤细胞扩散到淋巴结和骨髓(BM)称为“传播肿瘤细胞”(转轨国家)或“循环肿瘤细胞”(ctc)当外周血中(PB) [5,6]。即使在完全切除原发肿瘤,转轨国家/ ctc远处转移会导致以后发展。越来越多的证据表明,肿瘤细胞扩散表明转移性疾病和不良预后7,8]。虽然第一个报告循环肿瘤细胞被Asworth出版于1869年,技术的缺乏阻碍了进一步调查他们的临床使用直到最近9]。今天,科技进步在免疫学和定量实时pcr分析使临床医生检测,列举和描述转轨ctc在癌症患者。ctc的监测和转轨国家不仅有可能提高治疗管理处于初级阶段,而且识别患者肿瘤进展或复发的风险增加前临床的发病明显转移。此外,ctc的分子特性和转轨国家可以提供新的见解前列腺癌生物学和系统在新辅助治疗或辅助设置。

2。检测方法的ctc /转轨国家泌尿生殖癌症

不幸的是,大多数的临床适用性CTC / DTC限制检测技术由于其高复杂性,方法论上的局限,缺乏标准化。转轨国家和ctc可以在癌症患者的外周血和骨髓样本(10]。血液中罕见的ctc系统(估计作为一个肿瘤细胞每十亿正常血细胞)需要使用先进的生物工程工具,用于肿瘤细胞识别和枚举。抽样从大英博物馆更多的侵入性和在日常临床实践中很难实现。目前PB的CTC检测方法有限,因为CTC浓度相对较低的利率(11,12]。几个CTC / DTC浓缩的方法研究了提高灵敏度7]。最成熟的肿瘤细胞浓缩方法BM和PB样本使用密度梯度离心和immunomagnetic程序(13]。细胞density-based浓缩方法是基于微分细胞迁移的原则根据浮力密度。相比之下,antibody-related技术使用在肿瘤细胞表面特异性抗原模式分离肿瘤和血液细胞。例如,肿瘤特异性细胞粘附蛋白EpCAM在许多类型的癌症。很多方法与磁性微粒分离紧随其后EpCAM抗体结合在一个磁场中描述文献[14,15]。肿瘤细胞浓缩后免疫学和pcr分子检测用于检测ctc /转轨。一些方法只使用检测化验没有进一步浓缩步骤减少肿瘤细胞损失有限的细胞分离。免疫学的方法都是基于特定上皮(即。,EpCAM)或瀑特异性抗原(即。,PSA) which are exclusively expressed on tumor cells and can be analyzed by simplified automated scanning devices. Automated digital ultraspeed microscopy and the use of laser scanning have opened up new opportunities for immunocytochemical approaches in this field [16]。由于上述方法高度劳动和费时,一个半自动的immunomagnetic系统(CellSearch)开发结合肿瘤细胞的检测和浓缩。这种技术使用铁流体耦合EpCAM抗体细胞角蛋白染色和分离。CellSearch已经进入临床试验,监测患者的CTC新的靶向治疗和批准,美国食品与药品检验机构(17]。此外,这种测量方法已经有效地用来评估预后影响癌症恶化在各种类型的人类癌症18- - - - - -20.]。然而,EpCAM-based浓缩受到各种各样的蛋白质表达水平在不同肿瘤类型(16]。逆转录酶聚合酶链反应(rt - pcr)是一种最常用的CTC检测和技术已经成功地应用于许多癌症类型。

这个方法可以检测肿瘤相关分子标记与灵敏度高于蛋白质化验(21- - - - - -23]。CTC PCR的检测取决于gene-specific寡核苷酸引物,已经被用于检测前列腺癌细胞的PB (24]。然而,由于缺乏特异的PCR特异性较低分子目标在整个多数泌尿生殖恶性肿瘤。此外,肿瘤相关蛋白像前列腺特异性抗原(PSA)在正常细胞也表达了。因此,PCR是极其容易量化中的错误和需要高系统的标准化,这限制了其广泛的临床使用。一种新的检测方法,所谓的“CTC芯片,可以把肿瘤细胞从全血中分离出来,EpCAM-antibody-coated microspots。在这第一步,ctc和细胞角蛋白抗体染色或组织标记,如前列腺癌的PSA,可视化自动扫描。CTC芯片证明高敏感性和特异性检测效率相比翻了一番CellSearch等现有技术(25]。转移性前列腺癌患者,CTC芯片识别16到每毫升292 CTC。CTC芯片使细胞分离肿瘤细胞而不损害细胞的完整性,并允许后续的分子分析。另一个新颖的基于抗体的技术是上皮immunospot (EPISPOT)测定,酶联immunospot试验的适应。这个测试和检测唯一可行的protein-excreting细胞高度敏感。检测ctc /转轨国家展示了有前景的结果在肾脏和膀胱癌症晚期疾病患者。在不同的研究中,发现ctc在PB的肾细胞癌患者免疫细胞化学和PCR。采用免疫方法达到CTC检出率在32%和53%之间转移性疾病患者(10,26- - - - - -28]。在肾细胞癌pcr CTC的分析,检测率介于37.5%和49%之间(29日- - - - - -33]。此外,毕希纳等人研究了256 BM nonmetastatic RCC的样本病人和转轨国家的检出率25%,但报道没有任何预后相关性(34]。所表明的预后相关性cytokeratin-positive BM转轨国家转移患者55碾压混凝土与256年相比病人没有系统性的参与更多投票权被发现在转移性疾病(42%和25%,分别地)。多变量分析显示,超过3转轨国家的存在是一个独立的预后因子(35]。Bluemke等人233年评估ctc的存在PB样本154例RCC磁性细胞分选后,紧随其后的是采用对细胞角蛋白染色。在初步研究中,作者建立了一个CD45损耗协议和确定29% - -42%患者的ctc的碾压混凝土。cytokeratin-positive ctc的频率和“肿瘤”中细胞无细胞角蛋白的表达表现出显著相关性淋巴结状态和同步转移在碾压混凝土的存在。

ctc被确定在41%的样本,对应于53%的病人。在多变量分析中,cytokeratin-stained ctc被标识为一个独立的预后因素,降低总体存活率。有趣的是,术后血液样本(样本容量的40%)显示较高的ctc相比,术前的指示增加肿瘤细胞传播在手术过程中(27]。ctc的角色也在泌尿道上皮细胞癌患者进行研究。移行细胞肿瘤细胞表达细胞表面分子EpCAM,因此可以检测到铁粒子涂anti-EpCAM抗体。Naoe等人证明CellSearch试验的敏感性是大约79%的检测ctc源自移行细胞肿瘤细胞系建立与外周血单核细胞和混合。在这项研究中,与局部疾病患者相比,ctc只出现在转移性疾病患者(36]。ctc可能因此代表一个重要工具监测化疗的疗效在转移性疾病或解决未知micrometastatic疾病的风险在考虑辅助化疗的局部晚期膀胱癌患者。在这方面,使用CellSearch系统最近的可行性在局部晚期患者nonmetastatic或转移性疾病。此外,这些病人的ctc的存在显著降低无进展和有关癌症特异性生存(37]。最近,Gradilone等人表明膀胱癌细胞存活素标志表示在92%的高档pT1膀胱癌患者和survivin-expressing ctc是一个独立的存在预示[无病存活率降低38]。

3所示。ctc在前列腺癌和转轨国家及其相关性

直到现在,前列腺特异性抗原(PSA)是最调查生物标志物在所有前列腺癌疾病阶段。然而,在许多情况下,PSA不足以文档状态的转移和发展的风险。高浓度的ctc /转轨国家报道在前列腺癌患者提供了新颖的机会可供选择的治疗方法和监测的概念(39]。此外,最近的数据表明,ctc可以找到在转移性疾病的高频强调他们的潜能作为代理标记预测临床结果和生存17,40- - - - - -46]。陈等人84年相关ctc PSA患者晚期前列腺癌,前列腺特异性膜抗原表达和临床参数。在高速率的完整的ctc,作者发现重大ctc和建立疾病之间的相关性指标(即。PSA),但没有显著相关性,格里森评分或治疗的类型和转移46]。2007年,谢弗等人分离和分析CTC PB的晚期前列腺癌患者和样品显示,65%的患者有5个或更多的CTC 7.5毫升PB平均16 CTC计数。在这项研究中,ctc是用于进一步的表皮生长因子受体(EGFR)表达,染色体倍数性,雄激素受体(AR)基因扩增分析(45]。对生存至关重要的CTC基线阈值的作用是评估120年immunomagnetic分离后进步castration-resistant前列腺癌患者。更高的CTC人数确定患者的主要骨骼软组织转移的患者相比,和之前的化疗。在单变量分析中,基线ctc和PSA与生存相关没有显示阈值(41]。Nagrath和同事建立了一个微流控平台,所谓CTC-chip CTC检测和演示的敏感率99%以上。在早期前列腺癌,ctc被孤立在所有七个病人25]。在一个大型试验导致FDA批准CellSearch castration-resistant前列腺癌治疗的监测体系,231年两个预后组根据患者分层CTC计数(< 5或≥5 / 7.5毫升的PB)。36个月的随访期内主要docetaxel-based化疗,CTC基于预测的整体存活率比PSA (17]。最近的一项研究调查了潜在的癌症患者血液中肿瘤特异性畸变和他们作为替代标记物ctc的存在。81年样本分析前列腺癌患者immunospot试验和pcr荧光微卫星分析。作者表明,DNA的血浆水平之间的相关性和肿瘤之间的分化阶段,局部和全身性疾病。此外,ctc与肿瘤分期和更高的格里森评分(47]。最近,谢尔和他的同事们展示了一个强大的协会之间的系统性治疗后生存和CTC变化转移castration-resistant前列腺癌患者接受一线治疗(44]。

然而,低利率的CTC prechemotherapy设置限制的使用CTC作为前列腺癌的潜在生物标志物检测。多个正在进行第三阶段的研究旨在阐明CTC的角色变化和他们的潜力取代建立生物标志物监测的化疗treated-prostate癌症患者。

4所示。结论

现在先进的技术提供机会来检测肿瘤细胞在外周血和骨髓和估计进展的风险预期的治疗手术后在前列腺癌患者。尽管相对稀缺的数据,转轨国家/ ctc有可能专门解决目前有争议的问题在晚期前列腺癌的管理。然而,在检测ctc /转轨成为标准治疗,需要进一步的前瞻性随机研究。

作者的贡献

美国Kruck和g饿鬼了同样的纸。

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