文摘
膀胱过动症是一种常见的和麻烦的条件。Antimuscarinic代理,作为一个类,是膀胱过动症的治疗的基石。他们提供显著改善症状和患者的生活质量。Antimuscarinics一般耐受性良好,温和的和可预见的副作用。可用antimuscarinics小,然而,统计上显著的差异在他们的疗效和耐受性。在临床实践中,发现代理,提供了最佳的平衡个体病人的疗效和副作用仍然是重大的挑战。
1。介绍
膀胱过动症(OAB)是一种降低尿路的条件,特点是症状的紧迫感,有或没有急迫性尿失禁,通常用频率和夜尿症。这症状复杂的明显影响患者的生活质量。在大多数情况下,潜在的病理生理学是一种无意识的逼尿肌收缩在存储阶段排尿周期的(1]。
正常膀胱收缩在排泄涉及刺激对逼尿肌肌肉乙酰胆碱的毒蕈碱的受体(Ach)。乙酰胆碱的作用的发病机理不随意收缩在存储阶段是难以捉摸的。尽管逼尿肌可能自发合同,因此内在活性的平滑肌细胞的肌细胞或小单位(2),Ach仍在释放神经或nonneurogenic来源,像膀胱上皮。直接或间接影响的Ach应考虑(2]。毒蕈碱的受体也存在于突触前神经终端膀胱参与发射机的规定。目前,有越来越多的证据表明传入通路的一个重要的角色在病理生理学的逼尿肌收缩(2,3]。Antimuscarinics块毒蕈碱的受体,膀胱过动症的治疗选择了几十年。他们影响传出控制逼尿肌收缩,但越来越多的证据也表明传入通路的调控作用。
有几个亚型的毒蕈碱的受体。主要包括人类逼尿肌M2和M3亚型(4]。可用antimuscarinics不同对毒蕈碱的受体的选择性。
Oxybutynin [5- - - - - -8],Tolterodine [9],propiverine [10],solifenacin [11,12],darifenacin [13,14],trospium [15,16],fesoterodine [17)antimuscarinic特工被批准用于治疗OAB。证据的有效性和安全性,在这些代理作为一个类,并涉及他们的临床应用问题进行了讨论。
2。材料和方法
当前文学的疗效和安全性antimuscarinics被Medline / PubMed寻找了相关文章,发表在英语在1980年和2010年之间。
3所示。结果与讨论
3.1。Antimuscarinics
3.1.1。Oxybutynin
Oxybutynin是第一个用于治疗OAB antimuscarinic。除了antimuscarinic行动,oxybutynin在高剂量产生肌肉松弛剂和局部麻醉效果5- - - - - -8]。
Oxybutynin现在可以在口头,立即(IR)和扩展发布(ER),以及两个皮肤配方,补丁和凝胶。一个膀胱内的配方oxybutynin也被研究过的18]。
Oxybutynin红外配方的拳头进入临床实践。尽管其满意的疗效,但实质性的发病率口干,立即释放oxybutynin最常见的和令人讨厌的副作用,限制它的耐受性。新配方旨在消除峰值oxybutynin及其代谢物的浓度,以减少相关的副作用。
ER oxybutynin配方提供了一个平滑的血浆浓度剖面剂量间隔24小时,每日一次促进管理。因此,鉴于其总体疗效剂量/耐受性和灵活性,oxybutynin ER在第一道药物治疗提供了一种替代方法OAB [8]。总的来说,所示的歌剧研究[19),oxybutynin ER适度功效大于tolterodine ER最常用的剂量。在对象的研究中,oxybutynin ER是更有效的比tolterodine红外急迫性尿失禁的端点,总尿失禁、排尿频率集(20.]。
的皮肤oxybutynin (OXY-TDS)尿失禁患者配方提供了一种有效、安全的管理,同时选择膀胱过动症的症状(7,21]。作为OAB导致工作中断会导致工作效率下降以及疲劳,使用OXY-TDS可能导致生产力的提高当病人接受通过每周两次补丁3.9毫克/天申请6个月(22]。
氯化Oxybutynin局部凝胶(OTG) 2009年1月由美国食品及药物管理局批准。OTG旨在提供稳定的等离子体oxybutynin水平与日常应用,积极改变循环N-desethyloxybutynin代谢物oxybutynin比率,从而最小化antimuscarinic口服制剂的不良反应。在生物相容的交付系统的使用也减少了应用网站皮肤反应与其他可用的皮肤交付形式有关。OTG代表了一种有效、安全、方便的选择oxybutynin剂型和口服antimuscarinics治疗OAB [23]。
有趣的是,所有上述oxybutynin配方已被证明是更有效的比红外oxybutynin [24,25在各自的试验。
3.1.2。Tolterodine
规定antimuscarinic Tolderodine是一个广泛的,它是第一个专门治疗OAB发达。Tolterodine不是选择性的毒蕈碱的受体亚型,但它表现出选择性的膀胱在唾液腺体内(26]。
红外公式是可用的,但一个ER,每日服用一次,后来配方设计。其疗效和耐受性在大量试验证明(27]。Tolterodine提供了显著改善膀胱过动症症状和生活质量而具有良好的安全性。它很快成为班上的黄金标准,所有其他的药物相比,在临床的发展。
Oxybutynin tolterodine,直到近年来相对大多数常用antimuscarinics,已被证明有类似的功效一般OAB人口(28),以及定义为特定人群尿动态发现的严重程度(29日]。
3.1.3。Propiverine
另一个毒蕈碱的受体拮抗剂Propiverine抑制l型钙也得到了证实+ +渠道在高浓度30.]。
Propiverine也有类似的功效oxybutynin tolterodine,类似tolterodine耐受性和对生活质量的影响,但比oxybutynin更好的耐受性31日,32]。这种药物是耐受性良好33]。
Propiverine和oxybutynin有效失禁患儿由于膀胱过动症和Propiverine正式批准的儿科使用在某些国家。Alloussi et al。34)评估现有证据使用antimuscarinics儿童。他们得出的结论是,高质量的研究仍然是有限的,结果在antimuscarinics相差很大。这一事实与不同级别的相关证据和等级的建议为孩子oxybutynin (3 C), propiverine (1 B / C) tolterodine (3 C)和trospium氯(3 C),颁发国际磋商失禁。日常紧急事件从基线显著降低propiverine治疗12周,与安慰剂相比。二次端点,包括每24小时紧迫性和严重性,紧急程度/无效,和白天排尿的频率,也明显改善propiverine组(35]。
3.1.4。Darifenacin
Darifenacin是最高的antimuscarinic m3受体亚型选择性。长期darifenacin治疗相关显著,临床有意义的改进急迫性尿失禁患者的生活质量(“湿”OAB) 2年以上(36]。研究的患者不满意他们先前治疗oxybutynin ER或tolderodine呃,患者膀胱条件的看法(PPBC)评分和OAB症状明显改善,治疗期间和满意度高darifenacin 7.5或15毫克37]。Haab [14)综合评估中描述该代理的良好的临床疗效和安全性。
3.1.5。Solifenacin
placebo-control1ed,汇集分析四个随机III期研究solifenacin OAB病人无尿失禁,显示明显改善症状和空心卷12周的治疗后38]。
再建立antimuscarinics solifenacin相比如何?“新”的一个比较(solifenacin和darifenacin)和“老”antimuscarinic代理显示治疗的两代人有类似的功效[35,39]。一项随机、双盲研究发现solifenacin优于tolterodine ER在大多数的封装配方功效的结果(40]。大部分的副作用是轻度至中度的性质,然而更solifenacin,中止可比,在两组低。这项研究调查了两种剂量的solifenacin批准,5毫克和10毫克,和,因此,使用剂量没有直接批评与tolterodine 4毫克。本研究subanalysis [30.]随后相比solifenacin 5毫克和tolderodine 4毫克和更好的反映与剂量最常用的治疗结果在临床实践中,至少在开始治疗。它的结论是,在4周的治疗期之后,solifenacin 5毫克显著改善尿失禁症状和减少失禁垫的使用,而tolterodine。在另一个,随机、安慰剂对照研究中,卡多佐et al。41)发现solifenacin显著降低紧急事件的数量和紧迫性打扰,耐受性良好。早在第三天治疗是有效的。
Solifenacin antimuscarinic首次证明重要的预警时间改善大型OAB进行的临床试验来评估预警时间和日记变量在同一个研究人群(42]。
最近一个相对全面审查solifenacin得出结论,这个代理是有效治疗OAB急迫性尿失禁(12]。
3.1.6。Trospium
Trospium氯是一种季铵化合物。它不穿过血脑屏障;因此,没有预期的中枢神经系统不良事件(16]。这种药物可以显著减少UUI和频率与安慰剂比较(43]。tolderodine相比,trospium减少排尿的频率和尿失禁发作。延长释放trospium氯60毫克,小说modified-release每日一次这种化合物可以服用,有可能提高治疗依从性,提高其临床疗效/耐受性,与速释形式(44]。卡多佐et al。44)在最近的一次出版强调这种药物代谢的程度低和独立的肝脏细胞色素P450同工酶系统。这药效的资料进一步简化了决策在复方用药情况下,如multimorbid和老年病人。此外,受主要肾消除形式不变,trospium其药理活性氯保留膀胱内膀胱上皮和地方行动毒蕈碱的受体应该有助于早期发病和持续有效性控制的紧迫性。
3.1.7。Fesoterodine
Fesoterodine是最新的治疗OAB antimuscarinic。Fesoterodine前体药物。迅速和广泛的非特异性酯酶水解,从而绕过CYP系统,对5-hydroxymethyl tolderodine (5-HMT),这也是tolderodine的活性代谢物。有趣的是,从fesoterodine 5-HMT形成发生通过无处不在的非特异性酯酶的速度fesoterodine水解也许更加统一和完整。
第二阶段试验的初始数据表明fesoterodine是一个有效,同时治疗OAB [45]。在随后的临床研究,fesoterodine 4和8毫克/天的剂量都优于安慰剂在改善膀胱过动症症状,8毫克/天有显著影响超过4毫克/天(17]。剂量是安全的和耐受性良好,总体的不良事件发生率较低。的耐受性与tolderodine (ER) (46]。
posthoc汇集数据的分析从两个临床试验包括1548名女性膀胱过动症,fesoterodine 4毫克和8毫克,tolderodine显示,所有膀胱日记变量显著改善评估和响应率与安慰剂。Fesoterodine 8毫克是更有效的比Fesoterodine 4毫克,tolderodine ER在改善UUI集和自制天每周47]。最近,事实研究,交头接耳地安慰剂对照试验,比较了疗效和耐受性fesoterodine 8毫克tolderodine ER 4毫克。本研究旨在评估的优越性在tolderodine fesoterodine ER治疗OAB症状,包括和1697名患者。这个试验得出结论,OAB患者,fesoterodine 8毫克显示优越的功效/ tolderodine ER 4毫克和安慰剂在减少UUI集和改善大多数patient-reported结果的措施。积极的治疗都是良好的耐受性(48]。在最近的另一个研究中,fesoterodine的灵活剂量评估。在516例治疗,大约有50%选择了剂量升级在星期4 8毫克。这项研究得出的结论是,灵活剂量fesoterodine显著提高OAB症状健康相关的生活质量(HRQOL)和利率的患者治疗满意度和良好的耐受性OAB人不满意之前tolderodine疗法(49]。
3.2。有效性和安全性
目前antimuscarinics都展示了他们在精心设计的有效性和安全性,控制在临床开发研究。安慰剂效应的重要观察治疗OAB试验和频繁的停止在现实实践中常常怀疑关于这种药物的真正功效和/或安全类。系统评价和荟萃分析现有数据试图澄清不确定性。
2003年,Herbison et al。39)发表的随机对照试验的系统评价antimuscarinic安慰剂治疗OAB代理。作者得出结论,antimuscarinic提供药物治疗OAB症状明显改善,如尿失禁发作和排尿频率超过安慰剂。显著改善,而安慰剂也被证明为尿动态参数。然而,治疗效果的大小是小于预期与antimuscarinics基于临床经验。一个可能的解释是治疗的常见的组合和膀胱训练在临床实践中。在大多数临床试验,不包括正规的膀胱训练。
2005系统综述的52个随机对照试验的Chapple et al。50),2008年后更新更多的研究(51类),表明antimuscarinics,显著减少尿失禁发作,使许多病人大陆,并提供生活质量显著改善。他们还减少紧迫感的严重程度和减少排尿的频率。个人antimuscarinics至少有一个有效的措施包括在审查结果。配置文件应该考虑每种药物和剂量不同,在治疗选择。尽管大量证据的短期疗效antimuscarinics,两家等人指出缺乏知识关于慢性治疗的问题,考虑到后续在大多数试验是短暂的。
功效antimuscarinics经常达到统计学意义的差异在临床试验中。然而,这些差异的大小是不容易欣赏在日常临床实践中,许多临床医生考虑药物类“可比”的功效。根据诺瓦拉的元分析等。24药效),可用antimuscarinics具有可比性。不过,如果因素,如安全性、耐受性和成本考虑,Oxybutynin呃,tolterodine ER 4毫克,solifenacin 5毫克或solifenacin 10毫克可以被认为是一线治疗的选择。Darifenacin 15毫克和fesoterodine 4毫克替代品虽然需要更多的数据。缺乏有效性的一线药物,fesoterodine 8毫克,solifenacin 10毫克可能二线治疗,鉴于其功效比只有一个小耐受性的妥协。
就安全而言,antimuscarinics,一般而言,是安全的24,52,53]。“老”药物oxybutynin和tolterodine更彻底地研究[54,55]。副作用是由于毒蕈碱的受体结合在膀胱以外的器官。antimuscarinics的影响唾液腺负责最常见的和令人讨厌的副作用,口干。其他副作用包括便秘、视力模糊、嗜睡、眩晕和认知障碍。如果不治疗,结束尖antimuscarinics青光眼是一种禁忌。
现有antimuscarinic代理的安全配置文件的微小差异取决于他们针对特定毒蕈碱的受体亚型选择性,选择性的膀胱和唾液腺相比,他们的亲油性和穿过血脑屏障的能力,以及他们的药代动力学性质。
从对照试验的证据50]表明antimuscarinics良好的耐受性与安慰剂相比,除了速oxybutynin (IR)。延长释放(ER) tolterodine是唯一制定用更少的总治疗停药与安慰剂相比,这一发现只是达到统计学意义。
一般来说,延长释放配方具有更好的耐受性比立即释放。口干的情况下是无法忍受的口服制剂,经皮肤oxybutynin可能bean选择,但是,不幸的是,应用程序网站反应是常见的oxybutynin补丁(21]。Solifenacin和darifenacin被认为是与较高的便秘(24与其他antimuscarinics相比。然而,最近的一项荟萃分析的随机、安慰剂对照试验表明高优势比便秘,对其他药物与安慰剂相比,(56]。
中枢神经系统副作用的担忧当处方antimuscarinics治疗OAB,尤其是弱势群体如老人和CNS-compromised、神经性膀胱功能障碍的病人。认知障碍与oxybutynin的证据是令人信服的57]。Darifenacin CNS普及率较低和选择性的M3在M1毒蕈碱的受体亚型预计将导致更少的认知障碍。事实上,在短期的研究中,darifenacin没有任何对认知功能的影响(58]。此外,可用的文学评论(59)认为darifenacin没有造成记忆等认知功能的损害。Trospium氯是另一种药物,不穿过血脑屏障,在最近的一项研究中检测不到老人类中枢神经系统(60]。Fesoterodine远不如tolderodine[亲脂性的61年]最小或没有认知效果。
绑定的毒蕈碱的受体心脏可能导致心血管不良事件和QT间隔延长与antimuscarinics有关。在一项随机,双盲,安慰剂对照,交叉试验(62年),tolterodine显著增加心率和安慰剂,darifenacin并不影响心率与安慰剂相比。Darifenacin不延长QT间隔[/高职院校学前教育专业63年]。一个年长的研究表明,Oxybutynin没有关联的校正QT间隔延长,不太可能诱发室性心律失常64年]。看来tolterodine没有临床显著的影响在QT间隔65年]。Propiverine激起了间隔但没有统计上显著的增加意味着高职院校学前教育专业临床无节奏的事件(66年]。最新antimuscarinic药物fesoterodine不延长或其他心电图异常与高职院校学前教育专业治疗或supra-therapeutic剂量(67年]。在现实条件的一项研究中,也就是说,包含大量的心血管并发症和患者服用其他药物,治疗有效剂量的solifenacin没有增加心率和血压(68年]。
3.3。特殊待遇的问题
3.3.1。治疗依从性
尽管接受的治疗停药在临床试验中,现实生活中的合规,尤其是长期治疗,很低。例如,在药房配药记录审查antimuscarinic代理从2003年1月至2006年12月进行的美国军队卫生系统国家首都地区,35%的OAB患者没有补充充分的补偿处方antimuscarinics [69年]。在另一项研究中,44.5%的患者没有更新他们的第一个处方antimuscarinics [70年]。在观测试验中,在现实条件下,停药率tolterodine,例如,已报告高达49%在6个月跟踪(71年]。总的来说,长版的依从性明显优于立即释放剂。
低依从治疗可能是由于药物功效不足,无法忍受副作用,病人教育和跟进,和成本问题。这些原因中口干是最常见的(51,72年]。在日常临床实践中,未满足的治疗停药(预期可能代表另一个重要原因73年,74年]。为每个病人选择合适的药物,能够提供最好的疗效和不良事件之间的平衡是提高坚持治疗的一个非常重要的一步。病人教育OAB及其治疗和患者副作用发生时保证代表其他重要策略在改善遵从性。现实的病人期望从治疗是治疗成功的先决条件。
3.3.2。剂量的灵活性
剂量的灵活性提供量身定制的优势治疗达到最佳疗效和不良事件之间的平衡。一个策略基于patient-requested剂量增加被发现持续改善膀胱过动症的症状。剂量的临床管理灵活性的影响OAB solifenacin一直在进行研究,darifenacin, oxybutynin ER (75年]。患者要求增加剂量通常有更严重的症状比那些没有请求uptitration基线。严重症状患者基线在更大程度上受益于增加剂量(75年]。在临床试验中,约50%的病人要求增加剂量的药物(40,49]。选择一种药物剂量提供灵活性缝一个合理的一线治疗方法。
3.3.3。Antimuscarinics之间切换
尽管功效的差异antimuscarinics OAB聚居在临床试验中相对较小,个别患者可能受益比另一个从一个特定的药物。“打捞”nonresponders一种药物与另一个已被证明在一些研究。Solifenacin,举个例子,已经被证明可以显著改善膀胱日记和验证急迫性尿失禁的女性的生活质量结果,未能回应或无法容忍oxybutynin红外(75年]。Solifenacin治疗后患者的残余紧迫性at-least-four-week tolterodine ER的4毫克,显著改善的紧迫性和其他diary-documented OAB症状。solifenacin也显著改善患者的生活质量分数和感觉麻烦的OAB [76年]。在另一项研究中,患者的膀胱条件的看法(PPBC)评分和OAB症状均明显改善,治疗期间满意度高,与darifenacin(7.5/15毫克)的患者不满意之前oxybutynin ER或tolterodine ER治疗(37]。在最近的一项研究[77年),患者不满意tolterodine收到fesoterodine 4毫克或8毫克。PPBC,尿急知觉规模和膀胱过动症问卷(OAB-q)显著提高fesoterodine 12周后,80%的病人变得满意。
上述研究中,尽管病人选择和总体设计的局限性,表明药物之间切换失败患者初始治疗的合理的方法。
3.3.4。安全的男性人口
antimuscarinics时一个重要的问题被认为是男性患者存储下尿路症状(附近地区),暗示一个膀胱过动症,尿潴留的风险。这个问题似乎特别相关的排尿时,良性前列腺hyperplasia-related附近地区。然而,现实是antimuscarinics临床推荐剂量对排泄压力影响甚微。临床经验证明,担心急性尿潴留或残余体积增加是没有根据的78年- - - - - -83年]。尿潴留的发生率很小(< 1%),即使在男性膀胱出口梗阻患者,尽管偶尔增加在某些患者残余尿。另一方面,没有建立标准不包括病人的风险保留从antimuscarinic疗法81年]。更多的研究与大量的病人,包括严重梗阻患者,是必需的。同时,提供antimuscarinics似乎是合理的,作为单一疗法或结合α阻滞剂对男人有轻度到中度的阻塞和小型残余量。添加一个antimuscarinic a-blockers已经证明可以显著改善症状和患者的生活质量79年,81年,84年,85年]。
4所示。结论
Antimuscarinic代理,作为一个类,是膀胱过动症的治疗的基石。积累的证据的临床试验和结果已经证明了他们的有效性和安全性。Antimuscarinics提供急迫性尿失禁的症状得到显著提升,紧迫感,频率,夜尿症。这就意味着在生活质量实实在在的利益。与温和的和可预测的antimuscarinic Antimuscarinics一般耐受性良好的副作用。最常见的,麻烦的,口干,而不是经常导致治疗中断。
可用antimuscarinics小,然而,统计上显著的差异在他们的疗效和耐受性。一般来说,高剂量的药物功效更高剂量具有较大的灵活性。耐受性主要取决于药物的选择性膀胱在其他器官,选择性毒蕈碱的受体亚型和能力进入中枢神经系统。考虑到没有“治愈”OAB然而,发现代理,提供了最佳的平衡的功效和副作用个别病人在治疗OAB仍然是重大的挑战。
信息披露
Athanasopoulos或者是一个侦探,讲师和顾问制药公司生产或研发药物对下尿路症状(Ucb辉瑞、阿斯特拉,所以莉莉,爱力根,吟游诗人,和Amgen)。k . Giannitsas或者是一个调查员和讲师制药公司生产或研发药物对下尿路症状(阿斯特拉辉瑞,礼来,爱力根)。