新方面的鉴别诊断和治疗膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎

文摘

诊断膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎(BPS / IC)目前根据主要临床症状。BPS /集成电路可以被认为是最糟糕的情况下膀胱过度活跃的来历不明,包括膀胱疼痛。通常,患者部分或完全耐抗胆碱能药物治疗和治疗选项尤其限制的BPS / IC。因此,早期发现患者容易出现BPS / IC症状对成功的治疗至关重要。我们建议扩展诊断包括分子标记。鉴别诊断应基于三个诊断“列”:(i)临床诊断,(ii)组织病理学和分子诊断(iii)。分析分子受体表达的变化在逼尿肌平滑肌细胞和移行细胞完整开发病人个体化治疗的概念是必要的。尽管还需要更多的研究来阐明pathomechanisms,延长BPS /集成电路诊断可能已经被集成到常规病人护理,使循证药物治疗特发性患者膀胱过度活跃和BPS / IC。

1。介绍

有一个正在进行热烈的讨论间质性膀胱炎的诊断(IC)。诊断主要依靠临床症状,因为它已被证明,更多的限制性的定义国家糖尿病、消化和肾脏疾病(NIDDK) (1]未能发现约60%的患者临床上重要的集成电路(2]。最近,IC重新定义了欧洲社会研究间质性膀胱炎(ESSIC),觉得膀胱疼痛或不适是最重要的准则为鉴别诊断和就职术语膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎(BPS / IC) (3]。然而,膀胱壁内的改变,对逼尿肌平滑肌细胞(4- - - - - -7),suburothelial myofibroblasts [8- - - - - -10,神经支配11- - - - - -14)、移行细胞功能和完整性(15- - - - - -19),和细胞因子的表达20.,21),已被描述,这意味着疼痛症状发展相对较晚的原因。我们假设初始移行细胞损伤(不明原因)发起一个病理生理级联导致长期BPS /集成电路的发展,和剧烈的疼痛症状只是出现在后期阶段,即全面的临床征象(图1)。

如果病人可以检测在疾病的早期阶段,成功的治疗干预可以改善的机会。因此,我们检验了病人的临床症状BPS / IC找到一个模式的改变相关的BPS / IC。

因为整个膀胱壁似乎参与膀胱功能障碍,有必要评估移行细胞完整性、逼尿肌平滑肌细胞受体表达,改变固有层,传入神经的控制。我们在这里提出一个诊断方法整合三个诊断“列”,(我)临床诊断,(ii)组织病理学和分子诊断(iii)。

2。材料和方法

这项研究是经当地伦理委员会批准的莱比锡大学遵循赫尔辛基宣言的建议(1964)。

女性病人从医院被包括进一个受体表达的初步研究分析;BPS /集成电路:;61.95(3.164)岁,意味着(SEM);ESSIC分类:2 (0),2 b (4)、2 c (8), 2 x (7);控制:;63.19(3.019)岁;女性接受胆囊切除术的患者由于膀胱癌或妇科肿瘤。在另一项研究中,我们比较的表达人类绒毛膜促性腺激素;控制:;62.00(4.615)岁;BPS /集成电路:;59.50(1.881)岁;ESSIC分类残雪(4)、2 (1),2 b (1), 2 c (2), 2 x (2)。

我们使用共聚焦免疫荧光分析量化的表达毒蕈碱的(M2, M3) purinergic (P2X1, P2X2 P2X3)、组胺H1, H2受体,和HCG-beta(表1)和使用SYBR-green定量实时PCR检查受体基因表达(表2)。共焦图像获得帕斯卡5激光扫描显微镜配备了63×1.4 na油浸物镜(蔡司,耶拿,德国)。分析使用自我书面ImageJ [22]脚本,OpenOffice (http://www.OpenOffice.org/),GraphPad棱镜为Mac OS X版本5 (GraphPad软件,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国http://www.graphpad.com/)是用于统计。

3所示。结果与讨论

3.1。膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎的症状(BPS /集成电路)

临床、频率、紧迫性和膀胱疼痛是患者从集成电路特征。在疾病的早期阶段,紧迫性似乎是最令人印象深刻的症状,可能和膀胱疼痛的发展在以后的阶段,结合先进的移行细胞损伤和perineuronal炎症(图1)。在“潜伏”和“表现”的早期阶段,有必要区分肌肉运动的逼尿肌过度活跃发展BPS / IC。尿动态可以帮助鉴别诊断;然而,紧急报告的病人并不总是与urodynamical发现。因此,我们怀疑病人诊断为OAB综合症的重要组成部分受到的早期阶段BPS / IC。

间接证据的意义移行细胞损伤的病理生理学OAB症状来自一个研究显示,高硫酸软骨素的额外的应用程序后症状改善速度比单靠抗胆碱能治疗(23]。硫酸软骨素灌输到膀胱恢复粘多糖(GAG)层膀胱上皮的一部分urine-tissue屏障的保护作用的完整移行细胞衬里(19]。因此,移行细胞病变似乎是最好的候选事件初始化的慢性非细菌性的膀胱炎。抗胆碱能类的治疗失败,BPS / IC应该进行鉴别诊断。

3.2。三个IC-Diagnostics的“列”

我们觉得有必要包括膀胱活检组织病理学和分子生物学检查早期诊断政权。因为所有细胞组件膀胱似乎参与病理生理学的BPS / IC,只有深活检组织学检查,横跨整个膀胱壁,确保适当的诊断。

(我)膀胱镜检查
尽管病人常见症状报告,频率、紧迫性和膀胱疼痛,cystoscopic膀胱可能相差很大(图的照片2)。只有在两种情况下,cystoscopic评估将支持BPS /集成电路诊断(数据2 (b)和2 (c)),而其他膀胱显示hypervascularization(图2(一个))。
尽管如此异型的cystoscopic外观,膀胱粘膜的内镜评估,包括血管化状态显示出有价值的信息。因此,膀胱镜检查应包括为OAB诊断诊断程序。的描述病理cystoscopic发现早期治疗至关重要概念之前痛成为一种无法控制的疾病的主要症状。经常在这个阶段的疾病,临床上很难界定的紧迫性组件占主导地位,,因此,被称为“特发性紧迫感”。
因为BPS /集成电路主要是认为疼痛综合征而不是一种疾病与器官膀胱,cystoscopic诊断和膀胱挑衅测试,能够发现缺陷的移行细胞层,最近出来的焦点。因此,在下一章,我们将讨论组织病理学改变的相关性膀胱壁内BPS / IC的鉴别诊断。有两种诊断方法相反,纯战略概念来评估临床诊断和病理改变的不同功能单元膀胱壁,这需要,然而,侵入性诊断。

(2)组织病理学
组织病理学检查应该义务使排除原位癌(cis)。没有常见的IC (histomorphological外观24- - - - - -26]。在疾病的早期阶段,移行细胞衬里可能是正常的,和逼尿肌的肥大细胞增多症,最初用于定义BPS /集成电路(2,27),甚至可能不在年末,成熟的BPS / IC。(即一种早期nonulcerative形式。,数据2(一个)和2 (b))可以从后期溃疡性(图形式2 (c))。组织病理学研究结果支持BPS / ICare以下的诊断。(1)移行细胞病变可能出现的损失伞细胞、移行细胞压扁或移行细胞剥蚀。移行细胞裂解后的特征发现hydrodistention可以归结于这些组织病理学改变膀胱移行细胞覆盖的墙。(2)纤维化的粘膜,常常达到肌肉层发现,尤其是在后期的BPS / IC和占膀胱容量减少。纤维化所得疾病的进展和膀胱壁的慢性炎症有关。(3)间隙慢性lymphoplasmacellular固有层的渗透特征发现在大多数病人。此外,约70%的BPS / IC患者显示perineuronal炎症(26,28,29日]。特别是在疾病的后期,逼尿肌肌内炎性浸润也存在。然而,粘膜肥大细胞增多症和逼尿肌的肌肉,这一直被视为BPS / IC-specific特性(30.,31日),似乎不一定与BPS /集成电路(2,24,32]。(4)神经纤维增殖在固有层和逼尿肌肌肉是另一种常见的组织病理学发现BPS / IC和被认为是一个主要的神经病理因素(11,33,34]。然而,尽管神经upregulation导致的病理生理学BPS / IC,现在仍不清楚这是一个诱发因素的BPS /集成电路或后果。(5)Hypovascularization移行细胞层被描述的35和可能占膀胱灌注受损36,37]随着小血管壁增厚的黏膜下层和水肿的变化。

(3)分子诊断
一些研究调查了调节神经递质受体在正常和人类膀胱病变。受体表达的变化在不同的细胞包括膀胱壁的证实了神经纤维OAB [38,39),特发性逼尿肌过度活跃(IDO) [4,34,40),神经性膀胱功能障碍41),和间质性膀胱炎5,12]。
由于逼尿肌平滑肌细胞上受体毒蕈碱的经典目标抗胆碱能药物治疗我们包括M2和M3受体的亚型的表达对逼尿肌的分析。此外,purinergic信号是第二个主要因素逼尿肌收缩。Atropine-resistant ATP-mediated逼尿肌收缩,随着年龄的增加(42]。组胺能唤起人工培养的逼尿肌平滑肌细胞钙瞬变(43),而组胺受体与H1 [IC治疗的目标44)或H2 (45有选择性的抗组胺剂。因此,我们经常分析毒蕈碱的的表达(M2, M3) purinergic (P2X1, P2X2 P2X3),和组胺受体(H1, H2)逼尿肌平滑肌细胞共聚焦免疫荧光。在双immunolabeling alpha-smooth肌细胞肌动蛋白(aSMCA),位于下直接逼尿肌细胞的细胞膜,量化可以限制受体免疫荧光受体位于细胞膜。个别受体表达谱(图生成3),并基于这些,我们开发了一个个体化治疗的概念。
使用常规formalin-fixed膀胱组织的优点是不需要复杂的调查准备和可以档案资料进行回顾性研究。
个体化治疗的概念已经建立了基于分子诊断其他疾病实体,例如,结肠癌癌(46),是一种最有前途的方法在癌症管理(47]。
我们也使用定量实时PCR (qPCR)地址受体基因表达。然而,我们没有发现qPCR与蛋白表达之间的相关性(数据未显示),与文献[在协议4,48]。
(1)BPS / IC患者表现出了明显的逼尿肌肌肉受体模式。共焦immunofluorescence-based受体分析显示不同的毒蕈碱的upregulation (M2)和purinergic (P2X1, P2X2)受体在BPS / IC患者与对照组相比(图4)。(2)毒蕈碱的受体。BPS / IC膀胱显示显著upregulation毒蕈碱的M2受体(0.0105,Mann-Whitney测试),也显著高于M3受体的患者逼尿肌(魏克森讯号等级测试)。相比之下,控制逼尿肌显示等于M2和M3受体的表达。一小部分患者(3/19的患者中,16%),M3受体表达明显高于M2毒蕈碱的受体。众多研究表明,M3选择性抗胆碱能类并不优于非选择性抗胆碱能减少OAB症状。我们认为这可能部分是由于异质性的毒蕈碱的受体表达集体检查的患者。预选的病人的M2 / M3受体表达状态,因此,提高抗胆碱能治疗。(3)Purinergic受体。Purinergic P2X受体表达逼尿肌平滑肌细胞和调解atropine-resistant ATP-evoked逼尿肌收缩(49,50]。不幸的是,到目前为止,亚型选择性antipurinergic药物不能用于治疗。然而,患者过度P2X受体显示良好的应对肉毒杆菌毒素(BoNT-A)注射治疗。BoNT-A被认为抑制传出运动神经和传入感觉神经(51]。我们的初步研究膀胱BoNT-A影响受体表达的说话的调制受体表达的逼尿肌平滑肌细胞(初步报告52])。(4)组胺受体。在我们的集体中,H1和H2组胺受体亚型都稍微调节(图4),然而,没有达到显著性水平。表达式显示高个体变异性(H1 > H2 (6);H1, H2 (10);H1 H2 >(3)), 3例显示异常高的组胺受体表达在M3的范围或purinergic受体表达。抗组胺剂治疗使用H1-selective或H2-selective抗组胺剂药物的发现是基于增强肥大细胞浸润在IC患者(53]。不幸的是,研究的结果大相径庭。因此,抗组胺剂治疗尚未建立广泛的治疗选择。组胺受体表达在逼尿肌平滑肌细胞和可能是高度在个案中。组胺能唤起人工培养的膀胱平滑肌细胞钙瞬变(43,54和逼尿肌收缩55]。因此,抗组胺剂可能对逼尿肌平滑肌细胞直接作用。组胺受体表达的异质性可能会占的高可变性治疗成功。upregulation, H1或者说H2拮抗剂将承诺最大抗组胺剂的治疗效果,可能与受体结合使用expression-adapted抗胆碱能类。(5)分子诊断的膀胱尿道上皮。BPS /集成电路是一种完整的膀胱壁的疾病,包括逼尿肌,黏膜下层,尿道上皮。因此,它是至关重要的,包括病理不同蜂窝组件的BPS / IC鉴别诊断。尽管cystoscopic膀胱上皮的病理最突出的检查和移行细胞的分解urine-tissue障碍是公认的主要病理生理因素在BPS / IC,细胞改变没有深入调查。根据自己的临床经验,我们检查人体绒毛膜促性腺激素的表达β(HCG-beta)膀胱上皮的BPS /集成电路和控制患者。一个有趣的,仍然只可意会不能言传的现象是IC的临床观察症状改善女性患者在怀孕期间或不孕治疗(HCG-beta)。我们发现表达HCG-beta整个尿道膀胱上皮。有趣的是,HCG-beta表达在女性和男性,这表明一个新的、未知函数的激素。HCG-beta再也不能被视为与怀孕有关的激素或肿瘤标记,因为与此同时,我们的研究小组发现组成型表达的HCG-beta肠和眼睛(未公开的数据)。两个截然不同的HCG-beta亚型,它们由不同的基因编码:1型(HCG-beta 6、7)和2型(HCG-beta 3、5、8)是整个身体差异表达56]。虽然2型表达在胎盘和恶性肿瘤,1型nontrophoblast组织中表达。特别有趣的是子宫内膜的生产HCG-beta变化在正常的月经周期,女性分泌阶段末达到最大浓度(57,58]。HCG-beta在子宫内膜的影响包括细胞分化和新血管形成和可能恢复移行细胞作为模型在BPS / IC。在初步研究中,我们发现upregulation HCG-beta膀胱上皮的产仔的BPS / IC女性和男性(图5)。恢复被破坏的移行细胞屏障在BPS /集成电路可以通过HCG-beta疗法和提升将会是一个因果治疗的概念。

4所示。结论

BPS /集成电路是一个复杂的膀胱膀胱功能障碍涉及所有的细胞层。当前药用治疗缺乏一致的成功。我们提出了一个诊断的概念包括cystoscopic检查,组织病理学评估,评估神经递质表达谱开发一个定制的BPS / IC疗法。

基于毒蕈碱的受体的表达水平,患者似乎M3受体过度会从M3选择性抗胆碱能类利润最多,而unselective抗胆碱能类可能是更好的选择对病人表现出高水平的M2受体,发现在大多数的BPS / IC患者在我们的研究中。重要的组胺受体表达,亚型选择性抗组胺剂治疗应该尝试。病人耐抗胆碱能治疗也可能获利BoNT-A注射治疗,这可能是一个不错的选择,特别是如果purinergic受体是过表达。我们进一步提出的评价人体绒毛膜促性腺激素在泌尿道上皮细胞中表达,这可能会导致新的治疗选择BPS / IC治疗。

到目前为止,似乎BPS / IC患者将从各种受体抑制剂的组合利润最适应各自的受体。此外,移行细胞再生可以持久成功的线索在BPS / IC疗法。有一个迫切需要临床研究验证的好处这里提出个体化治疗的概念。

确认

我们感谢太太annet Weimann和曼迪Berndt太太出色的技术援助。j·纽豪斯和t . Schwalenberg造成同样的纸。

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