依法韦伦对内源性孕酮浓度和避孕效果的影响在乌干达艾滋病感染妇女Coadministering炔雌醇/ Levonorgestrel

文摘

本研究评估的影响依法韦伦mid-dose等离子体浓度mid-luteal内源性孕酮浓度和避孕的结果在49个艾滋病毒感染的妇女coadministering炔雌醇/ levonorgestrel,包括34个HIV阳性妇女在高效抗逆转录病毒疗法(HAART)和15 HAART天真的艾滋病毒感染的妇女,有目的的选择从姆拉戈医院,乌干达。一次血液样本收集天20到22每个女人的月经周期测量内源性孕酮和依法韦伦浓度由电化学发光技术和高效液相色谱法(HPLC),分别。描述性统计分析和关联和逻辑回归分析通过使用SPSS v。21和R3.1。依法韦伦显示弱阳性的线性关系在依法韦伦与内源性孕酮浓度低于12μ克/毫升。基于血清内源性孕酮,观察激素避孕失败率(24.5%)高于预期(最高8%)。更高比例的HIV阳性妇女依法韦伦基于HAART(26.5%)是在避孕失败的风险比艾滋病毒感染HAART天真的同行(20%)虽然不是统计学意义( )。依法韦伦mid-dose等离子体浓度似乎对mid-luteal内源性孕酮浓度无显著影响,避孕效果在艾滋病毒感染的乌干达妇女coadministering炔雌醇/ levonorgestrel口服药片。

1。介绍

艾滋病毒/艾滋病的不成比例的高患病率非常肥沃的女性在撒哈拉以南的非洲(SSA)已经被关联到一个高负担的垂直传播艾滋病毒(1,2]。根据2013年联合国艾滋病规划署的报告,有2470万人感染艾滋病毒/艾滋病在南亚地区,占71%的全球负担,58%的艾滋病毒/艾滋病病例报告SSA女性(3]。一个策略降低母婴传播艾滋病毒是有效的避孕4]。激素避孕(高碳钢)包括口服避孕药片是已知的最有效和可靠的避孕方法。口服避孕药片后第二个最常用计划生育方法避孕针剂在乌干达的激素避孕(5,6]。炔雌醇/ levonorgestrel包含药丸在乌干达最常用药物。

发起的最新指南HIV阳性的人在高效抗逆转录病毒疗法(HAART),几乎所有艾滋病毒繁殖女性HAART (7,8]。大多数HAART疗法包括nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTI),主要是依法韦伦或奈韦拉平。依法韦伦是首选NNRTI在许多国家包括乌干达,因为它一旦每日剂量,成本效益,更好的安全性9]。

依法韦伦和炔雌醇/ levonorgestrel接受广泛的肝代谢。主要由CYP2B6和CYP3A4[依法韦伦经历肝生物转化10,11]。炔雌醇/ levonorgestrel另一方面是主要由CYP3A4代谢和UGT1A412- - - - - -14]。女性coadministering依法韦伦和炔雌醇/ levonorgestrel潜在的药物相互作用的危险。的相互作用可能是药代动力学(PK)或药效学(PD)。大量的药代动力学研究检查了抗逆转录病毒药物之间的相互作用和激素避孕,但是还不知道这种PD交互。先前的PK研究在健康志愿者显示变化(增加或减少)乙炔雌二醇和孕酮水平组合药片,女性在特定的蛋白酶抑制剂(pi)或nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTIs)包括依法韦伦[15- - - - - -18]。两三个PD的研究显示在荷兰和马拉维依法韦伦与coadministered结合药时不宜内源性孕酮水平(16,19),而一项研究报道不依法韦伦对内源性孕激素水平的影响(15]。目前没有报道激素避孕和核苷类似物之间的相互作用,整合酶抑制剂或CCR5拮抗剂(20.]。所有先前的研究中HIV阴性志愿者和HIV阳性noncontraceptive用户然后开始依法韦伦或口服药物。然而,本研究探讨现实生活条件在乌干达妇女的情况。

2。材料和方法

2.1。研究设计和参与者

一种观察有效性研究艾滋病支持组织塔索(TASO)(),一个艾滋病护理中心的姆拉戈在乌干达国家转诊医院,2015年10月和2016年3月之间。姆拉戈医院是国家转诊医院位于乌干达的坎帕拉区。伦理批准Makerere大学生物科学学院获得了更高的学位研究和伦理委员会(sbs - 249),乌干达国家科学技术理事会(HS1815) TASO研究和伦理委员会塔索(TASO) (/ adc04/15 - ug - rec - 009)。这项研究是做符合赫尔辛基宣言的原则和知情同意从研究参与者获得。

49 15 - 49岁的女性,是有目的的选择从塔索(TASO)女性接受门诊治疗,艾滋病毒在姆拉戈医院护理中心。其中包括34个HIV阳性妇女依法韦伦基于鸡尾酒疗法和15 HAART天真的HIV阳性使用复合口服避孕药的女性提供知情同意。立意抽样,因为使用稀缺的参与者。研究排除孕妇、月经周期不规则的女性,女性HAART疗法不包括依法韦伦,妇女使用避孕针剂或植入物在前6个月,和女人coadministering利福平、灰黄霉素、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、莫达非尼在登记的时候。所有的研究参与者都筛查妊娠登记。

2.2。变量

预测变量是血清依法韦伦的浓度,而结果变量是血清内源性孕酮浓度。

2.3。血液样本采集和实验室分析

大约4毫升血液中了一次mid-luteal阶段(20 day-22nd天)每个女人的月经周期,12 - 15小时自最后一次剂量的依法韦伦(如果在HAART)或口服避孕药(如果不是鸡尾酒疗法),从参与者满足入选标准和提供了知情同意。血液样本被视为全血乌干达癌症研究所的姆拉戈(UCI)实验室等离子体的处理。一毫升的等离子体用于内源性孕酮在UCI实验室测量,而其余等离子体用于测量血清依法韦伦浓度的药物动力学实验室,药理学和治疗,Makerere大学。

等离子体被离心3000准备从血液10分钟。等离子体(1.0毫升)的一部分被用于孕酮测量在同一天的样本收集和其余部分(约2.0毫升)储存在−60°C到高效液相色谱分析。

内源性孕酮估计是由使用全自动电化学发光技术,随机存取系统Cobas e 411分析仪。依法韦伦浓度测定用反相高效液相色谱法(HPLC)与紫外检测(21]。10高效液相色谱仪器从日本岛津公司生产公司,日本,是用于分析。列使用Ace3C18 3μ米50×3.0毫米。的流动相由30%的乙腈,30%甲醇,氢氧化钾4毫米,10毫米醋酸与pH值调整到4.3。使离心前血浆蛋白与乙腈沉淀。上层清液(100μl)在0.8 ml / min筛选了5分钟。依法韦伦的保留时间为3.5分钟,发现在紫外可见1210海里,紫外可见2220海里。该方法线性量化的限制设置为0.4μ克/毫升。interday变异系数为5.4%。

2.4。统计分析

使用SPSS数据分析了v。21和R.3.1。平均值和标准偏差计算年龄,体重,孕激素的浓度,并依法韦伦的浓度。一个独立的样品t以及也评估是否感染了艾滋病病毒的妇女在HAART明显不同于HAART天真的HIV阳性的女性。血清内源性孕酮浓度作为代理的标志排卵和10.0 ng / ml的分界点内生mid-luteal孕酮浓度用于预测排卵发生与否进行逻辑回归分析。在浓度高于10.0 ng / ml,我们确定排卵发生(15,22,23]。

使用r . 3.1.0探索性数据分析完成。散点图的孕激素浓度对生成和分析依法韦伦浓度的趋势关系使用局部加权平滑(洛斯)。广义加性建模方法(使用gam包)被用来估计的性质关系,预测预期的孕酮值。诊断情节(因变量与个人预测)和(个人残差与个人预测)是利用诊断模型的拟合优度的数据。最终的模型被用来估计孕激素和依法韦伦之间的关系的功能和意义。

3所示。结果

本研究了49岁女性(包括34个HIV阳性妇女鸡尾酒疗法和15 HAART天真的HIV阳性的女性)。之间没有统计上的显著差异HIV阳性妇女HAART, HAART天真的HIV阳性的关于他们的年龄,体重,孕酮浓度。HIV阳性的女性HAART疗法有一个无意义的更高意味着内源性孕酮浓度(6.93 ng / ml)比HAART天真的HIV阳性的女性(5.79 ng / ml) ( )(表1)。是指依法韦伦的浓度在HIV阳性妇女HAART是14.56μ和标准偏差为13.70 g / mlμ1.38 g / ml和一系列μ58.79 g / ml -μ克/毫升。

3.1。避孕效果在艾滋病毒感染的妇女采取联合口服避孕药片的姆拉戈医院,2015年10月至2016年3月

Mid-luteal内源性孕酮浓度是用作排卵和代理标记作为避孕的措施的结果。

截止10.0 ng / ml的内源性孕酮,HIV阳性的女性的比例HAART避孕失败的风险是26.5%,虽然这HAART天真的HIV阳性妇女为20%,不具有统计学意义(或= 1.4,95% CI -6.31 = 0.33, )(表2)。

3.2。评估内源性孕酮浓度和其他预测变量之间的关系研究中包括依法韦伦的浓度

从探索性数据分析,趋势显示,为依法韦伦浓度小于12μg / ml,有一个积极的孕激素浓度和依法韦伦浓度之间的线性关系。的关系似乎消失在依法韦伦浓度高于12μg / ml,尽管它不显著(图1)。

选中的广义相加模型充分拟合如图所示的数据诊断地块(图2)。没有明显关系的非参数影响依法韦伦和孕激素(, )。

3.3。影响因素内源性孕激素水平和避孕的结果

年龄、体重、药物管理局之间的间隔和取样,天数LNMP以来,对避孕和依法韦伦浓度进行评估的影响结果(成功或失败)基于内源性孕酮,在二元逻辑回归分析。模型中的变量包括使用逐步“输入”的方法,并拟合优度的完整模型评估使用Hosmer和Lemeshow测试。Hosmer Lemeshow测试显示,卡方值为11.48值为0.18,表明该模型是适合的数据。抽样21天是唯一的变量显著影响孕酮浓度,因此避孕效果。女性在21天采样21倍更有可能比女性避孕失败的风险取样22天(或= 21.3, )(表3)。

4所示。讨论

本研究旨在评估的影响依法韦伦HAART疗法基于内源性孕激素和避孕药结果在HIV阳性妇女生殖coadministering炔雌醇/ levonorgestrel姆拉戈医院,口服药丸。

依法韦伦的关系和内源性孕酮只有线性依法韦伦浓度小于12μ克/毫升。孕酮浓度观察到在HIV阳性妇女依法韦伦基于HAART疗法似乎是独立于依法韦伦的浓度。事实上,意思是内源性孕酮浓度类似HIV阳性妇女之间鸡尾酒疗法和HAART天真感染了艾滋病病毒的妇女(6.9 ng / ml和5.8 ng / ml,分别地。 )。这一发现是在同意一项研究HIV阴性志愿者coadministered依法韦伦和炔雌醇/ norgestimate,发现依法韦伦没有影响内源性孕酮(15]。

另一方面,一项研究报告依法韦伦对内源性孕激素的影响是基于和女性服用奈韦拉平,观察孕酮水平相比其他NNRTI [16]。最好的比较应单独使用口服避孕药的女性和女性之间使用药丸和依法韦伦。

21天采样与避孕失败的风险更高使用口服避孕药的女性相比,取样在每天20 - 22所示。21天已经在文献中报道的天峰内源性孕酮浓度在正常月经周期的女性24]。因此,女性正常月经周期是21天取样可能会报告孕酮浓度峰值。孕酮浓度越高,就越可能排卵和避孕失败的风险就越高。

HIV阳性妇女使用依法韦伦避孕失败的风险有一个无意义的略高于HAART天真感染了艾滋病病毒的妇女(26.5%比20%)。失败的风险略高HIV阳性的女性管理依法韦伦的诱导效应可能归因于CPY450系统上核苷类似物,尤其是CYP3A4 [25,26]。观察到的避孕失败的风险基于内源性孕酮的口服药片在两组的女性大约3倍高于8%与典型的使用有关。使用内源性孕酮,作为排卵和生物标志物作为避孕的措施的结果,可能导致过高的避孕失败的风险。这可能源于缺乏明确的分界点为哪一个可能确定排卵的发生。不同的国家和实验室有不同的截止点内源性孕酮浓度的排卵的说明。此外,孕激素分泌在脉动的性质和波动一天很多次。除此之外,还有其他因素在排卵后,包括“蛋质量”,这可能会影响怀孕的结果,所有这些通常不考虑。

口服药片上的失败在这项研究以来,可怜的坚持可能是导致女性承认服用口服药物不佳时意外怀孕。他们只需要常规药片做爱之前或之后。这样的女人需要接受教育的最好方法也可以使用口服避孕药和使他们意识到紧急避孕药。可怜的坚持口服药片中艾滋病毒感染的妇女可能部分是由于避孕药的负担,因为他们每天都在复方磺胺甲恶唑预防和/或HAART疗法。

这项研究有一些局限性。血清内源性孕酮水平仅是避孕有效性的测量结果,因此没有考虑其他可能导致避孕效果的机制。我们没有测量血清浓度的炔雌醇/ Levonorgestrel,因此我们不能探索之间的关系有关避孕的药代学和药效学的依法韦伦共同服用。血液的一次抽样测量内源性孕酮有限精度的孕激素测量由于脉动的自然分泌的孕激素

5。结论

依法韦伦似乎没有显著影响内源性孕激素和避孕药的结果研究HIV阳性的乌干达妇女coadministering炔雌醇/ levonorgestrel口服药片。也有三次对口服避孕药的避孕失败的风险更高乌干达HIV阳性的女性相比,她们典型使用失败率。进一步探索这个问题是有效的在一个更大的人口的妇女高生育率。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究由Fogarty BHSTP格兰特(NIH / FIC-ID43TW009780)。作者感谢工作人员艾滋病支持组织塔索(TASO)(),姆拉戈,和药理学和治疗,Makerere大学。作者也很感激他们的研究对象和研究助理。

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