双内+ 2核苷逆转录酶抑制剂与其他方案最初的抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者感染:系统回顾

文摘

背景。Darunavir是第二代蛋白酶抑制剂使用例如(DRV / r)和两种核苷逆转录酶抑制剂作为一个选项在一线抗逆转录病毒治疗(ART)。方法。我们系统地回顾了随机对照试验(相关的)的DRV / r与其他方案的病人开始艺术。我们搜索五书目数据库和其他关键资源。我们没有语言的限制。我们评估偏差风险等级评估使用的Cochrane工具和证据质量。我们报告发现的风险率(RR)和95%可信区间(CI)。发现。三个相关的符合入选标准。在抑制血浆病毒载量,DRV / r比双lopinavir 48周时(相对危险度1.13,95%可信区间1.03 - -1.25),96周(相对危险度1.11,95%可信区间1.02 - -1.21),和192周(相对危险度1.20,95%可信区间1.07 - -1.35)。DRV / r是类似于dolutegravir 48周时(相对危险度0.96,95%可信区间0.87 - -1.06),但在96周少有效(相对危险度0.84,95%可信区间0.75 - -0.93)。在96周,DRV / r表现raltegravir(相对危险度0.94,95%可信区间0.88 - -0.99),但类似于双atazanavir(相对危险度1.02,95%可信区间0.96 - -1.09)。总体偏差风险适中。证据质量也温和。解释。最初的艺术方案使用DRV / r应该考虑在未来世界卫生组织的指导方针。

1。介绍

内(DRV)是每日一代蛋白酶抑制剂(1,2)与低剂量管理例如(DRV / r)和两个核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)用于治疗艾滋病毒感染。体外研究表明,抵抗DRV发展要缓慢得多,它有一个更高的遗传障碍发展的阻力相对于当前的蛋白酶抑制剂(3]。DRV电阻很低配置文件(3例如],需要提高,与两种转录组合使用,如abacavir (ABC) +拉米夫定(3 tc)或泰诺福韦(TDF) + emtricitabine (FTC)。

DRV / r +两种转录是第三种选择(美国)在美国卫生和人类服务部”和欧洲艾滋病临床社会的六个建议为antiretroviral-naive感染hiv病人的初步方案(4,5]。英国艾滋病医学协会还建议六线代理之一是使用两种药物NRTI骨干(6]。与世界卫生组织(世卫组织)指南只推荐DRV / r与二、三线两种转录成年人和青少年没有初始治疗方案(7]。不同的研究表明,DRV / r联合治疗是昂贵的比其他联合疗法如双lopinavir (LPV / r) [8)和双atazanavir (ATV / r) [8少),但成本效益比dolutegravir(壳体)9)和raltegravir (、)10]。

在这篇文章中,我们系统地评估的有效性和安全性DRV / r结合两种转录与当前依法韦伦的标准方案(EFV),壳体,LPV / r, ATV / r,并与两种转录、。

2。方法

我们使用整个评审过程(Cochrane协作方法11]。我们跟着的首选报告项目系统评价和荟萃分析(棱镜)指导报告我们的结果(12]。之前我们的评论,我们注册协议的普洛斯彼罗在线注册(注册号CRD42016040058)。

2.1。搜索方法

我们使用一个全面的搜索策略来识别所有相关研究。我们搜查了Cochrane中央注册的对照试验,Embase, Literatura拉丁裔美国em Ciencias da Saude(紫丁香),PubMed和Web的科学。在我们的搜索策略,包括医学主题标目(网)或其他特定于数据库的索引项,以及一系列相关的关键字。搜索捕获所有记录的搜索日期(2016年6月9日)。我们修改我们的核心PubMed每个数据库所需的搜索策略。见补充1 PubMed搜索策略,根据需要修改和调整使用其他数据库(https://doi.org/10.1155/2017/2345617)。

我们从三个主要搜索可用的会议摘要艾滋病毒/艾滋病会议(逆转录病毒和机会感染会议上,国际艾滋病大会上,国际艾滋病协会会议上艾滋病毒发病机制、治疗和预防)。我们搜查了临床试验注册中心(clinicaltrials.gov)的美国国立卫生研究院确定正在进行的试验,和其他任何我们可能错过了同行评议的文献的搜索。我们也检查了我们的参考书目中包括研究和其他高度相关的研究。我们没有限制的语言或发布状态。

2.2。包含和排除标准

我们包含相关的临床和实验室结果HIV-1-infected相比,ART-naive成人和青少年DRV / r +两种转录的起始治疗方案与EFV起动方案,ATV / r, LPV / r,壳体、、+ 2种转录。我们排除了非随机研究和研究参与者ART-experienced。研究发现都是用英语写的。

2.3。数据提取

我们搜索结果导入到书目引文管理软件(尾注X7,汤森路透(Thomson Reuters),纽约,纽约,美国)。一个作者(Hacsi Horvath)删除重复的记录,通过回顾文章标题,排除明显不相关的记录。这之后,两位作者(乔治·w·卢瑟福和Tatevik Balayan)每个独立回顾了标题、摘要和描述符的所有剩余的引用。认为可能有资格获得包含所有记录,我们获得全文。应用入选标准,乔治·w·卢瑟福,Tatevik Balayan回顾这些文章并确定那些确实是合格的列入。在发生分歧在筛选过程中,我们计划通过讨论来解决它们。如果有必要,一个中立的第三人造成了这个决定。

两位作者(Tatevik Balayan和霍瓦特Hacsi)每个独立提取数据从所有试验满足入选标准和分别输入这些数据标准化数据提取形式。在每个作者的形式被提取的数据比较和匹配被发现。

2.4。偏见的风险评估

我们评估偏差的风险包括相关使用Cochrane协作的工具11]。这个乐器评估六个域偏见的风险:序列生成、分配隐藏,炫目,不完整的数据结果,选择的结果报告,和其他潜在的偏见。

2.5。数据合成和分析

我们计算的相对危险度(RR)二分结果和平均差(MD)连续的结果,每个国家都有95%可信区间(CI)。在适当的地方和可能,我们曾计划池数据在研究和评估总结影响大小,使用Mantel-Haenszel固定后果整合模型。如果我们能够进行荟萃分析,我们就会使用审查经理5.3(北欧科克伦中心,哥本哈根,丹麦)。

我们计划在池存在异质性的估计数据,作为决定的统计。统计估计试图证明的百分比变化效应估计,来自统计学异质性,而不是机会。如果我们有汇集数据,发现高统计学异质性,我们会通过敏感性分析调查。

我们为每个结果评估证据的质量在所有研究通过使用评分方法(13]。“证据”的质量等级是“我们信心的程度的估计效果是正确的”(13]。年级利率证据质量四个级别:高,温和,低,或非常低。个随机对照试验的数据对于一个给定的结果被认为是在一开始提供高质量的证据。观察研究数据被认为在一开始提供低质量证据。根据具体情况,可以降低证据质量高的风险偏差,模棱两可,估计不一致性的影响,统计不精确,或发表偏倚的风险很高。在个随机对照试验的数据已经下调,它也可能分级级如果有一个大的效果,如果合理的混淆会增加信心,估计效果,或者如果一个剂量反应梯度。如果没有降级,观察研究数据可以分级同样的原因。

3所示。结果

我们最初确定的660篇文章(605年从书目数据库,从14日会议摘要,从注册试验)和41。后230年删除重复的记录和50显然无关的记录,我们独立了380标题和摘要,排除350显然无关的记录。我们选择30全文记录审核。然后我们排除了21个其他背景的研究报告结果方案,二线治疗,药物动力学,以及其他主题(图1)。

三个试验报告8发表文章和一个会议文摘满足我们的入选标准。所有研究相关(表1)。试验进行的阿根廷、澳大利亚、奥地利、比利时、加拿大、智利、哥斯达黎加、丹麦、法国、德国、希腊、危地马拉、马来西亚、墨西哥、巴拿马、波多黎各、俄罗斯、新加坡、南非、西班牙、瑞士、台湾、泰国、英国、和美国。总的来说,有2986名参与者被随机分配。第一次试验(阿耳特弥斯)是一个双臂III期试验相比DRV / r + TDF /贸易委员会( )和LPV /退货+ TDF /贸易委员会( )[14- - - - - -17]。第二次审判(FLAMINGO)希望双臂阶段试验相比DRV / r + ABC / 3 tc或TDF / FTC壳体+ ABC / 3 tc或TDF /贸易委员会488年ART-naive患者(18,19]。5257年第三个试验(代理)是第三阶段三臂试验相比DRV /退货+ FTC / TDF ATV /退货+ FTC / TDF和文化、+ FTC / TDF [20.- - - - - -22]。我们确认没有试验相比EFV DRV / r。阿耳特弥斯贡献了343例346 DRV / r的胳膊,LPV / r臂(14- - - - - -17];火烈鸟贡献了245例243 DRV / r的胳膊,壳体臂(18,19];和代理5272贡献了601名患者DRV / r的手臂,603年文化、手臂,和605年ATV臂(20.- - - - - -22]。

鉴于重要差异的干预和比较器方案包括试验我们没有池数据的荟萃分析的结果。

3.1。病毒抑制

这三个试验的主要终点是病毒抑制< 50拷贝/毫升48、96和192周(表2)。阿尔忒弥斯的审判,DRV / r-containing方案优于LPV / r-containing方案在48周,96周和192周(相对危险度1.13,95%可信区间1.03 - -1.25;RR = 1.11, 95% CI 1.02 - -1.21;和相对危险度1.20,95%可信区间1.07 - -1.35,resp。)14,15]。然而,参与者与基线HIV RNA水平> 100000拷贝/毫升,LPV病毒学反应率较低的比DRV / r / r臂臂(阿耳特弥斯)。在火烈鸟试验中,病毒抑制率在48周也不例外DRV / r和壳体的(相对危险度0.96,95%可信区间0.87 - -1.06);然而到了96周病毒抑制明显高于在壳体的手臂相比DRV / r手臂(相对危险度0.84,95%可信区间0.75 - -0.93)。多余的失败DRV / r组中观察到的主要是与更高的病毒学失败中那些病毒载量> 100000拷贝/毫升,其次由于更多药物停用DRV / r组(19]。5257年代理,这是一个三方比较DRV / r, ATV / r、、、96周病毒学抑制DRV / r的手臂是类似于ATV / r臂(相对危险度1.02,95%可信区间0.96 - -1.09),但不如、(相对危险度0.94,95%可信区间0.88 - -0.99)。然而,更多的参与者在ATV / r组停止治疗,因为不良事件(21]。

图2描述了病毒抑制的结果,按方案排序。图3还描述了这些结果,按后续的长度。

3.2。死亡率

死亡率没有显著差异之间的任何试验病人随机DRV武器/ r和其他那些随机化方案。

DRV / r和LPV / r:在48周,一个病人接受DRV / r已经去世,而三个人的死亡病人接受LPV / r(相对危险度0.34,95%可信区间0.04 - -3.22)。没有额外的病人的手臂已经死了在96周的评估。在192周,共有四个病人接受DRV / r和七个接收LPV / r死了(相对危险度0.58,95%可信区间0.17 - -1.95)。

DRV / r和、或ATV / r: 96周,13个病人接受DRV / r已经去世,而6人死亡的病人接受文化、(相对危险度2.17,95%可信区间0.83 - -5.68),其中10例死亡患者接受ATV / r(相对危险度1.31,95%可信区间0.58 - -2.96)。

DRV / r与壳体:在96周,没有患者死于审判的手臂比较DRV / r和壳体。

3.3。严重不良事件

阿尔忒弥斯的审判严重不良事件的风险较低的DRV比LPV / r / r臂臂在48和96周(相对危险度0.62,95%可信区间0.38 - -0.99;相对危险度0.62,95%可信区间0.42 - -0.93,职责。),但类似的双臂在192周(相对危险度0.77,95%可信区间0.56 - -1.06)。在火烈鸟试验中严重不良事件的风险较低的DRV / r的手臂比壳体的手臂在48周(相对危险度0.50,95%可信区间0.26 - -0.94),但高于96周(相对危险度1.70,95%可信区间1.02 - -2.83)。5257年代理审判严重不良事件的风险在96周高DRV / r的手臂相比ATV / r (hyperbilirubinaemia)(相对危险度1.64,95%可信区间1.49 - -1.80),但类似DRV / r和文化、武器(相对危险度1.05,95%可信区间0.99 - -1.12)。

病毒的抑制、死亡率和SAE的结果,见表2。

3.4。免疫恢复

二次结果的本金是CD4恢复(CD4细胞计数达到和保持高于基线数据)。阿耳特弥斯贡献数据至48 - 96,和192周的结果;火烈鸟导致48 - 96周的成果;代理5257贡献了96周的结果(表3)。置信区间CD4细胞计数的变化所以没有审判的报道是不可能判断的意义不同。只考虑报道点估计,免疫恢复不健壮的患者采取DRV / r-based方案在48岁的阿耳特弥斯研究中,96和192周。这同样适用于火烈鸟在48和96周,代理5257 96周;见表3。

3.5。偏见的风险包括研究

阿尔忒弥斯和火烈鸟试验,有足够的序列生成方法,集中,计算机程序用于随机化患者在基准CD4和病毒载量地层在阿尔忒弥斯和病毒载量地层在火烈鸟(图4)。5257年代理试验,随机使用交换块根据病毒载量地层分层与平衡机构。所有试验都是开着的标签。分配并不是隐藏,没有研究是盲目的。然而,在所有三个试验结果是生物医学和不容易检测的偏见。有不完整的结果的证据断定由于微分时间越长系列的追踪损失,例如,24.8%的参与者DRV / r的手臂和32.9% LPV / r的手臂参与者离开了192年周试验。没有任何证据表明选择性报告。这三个试验被制药公司赞助的,尽管我们没有发现明显的问题归因于行业参与。补充2提供了一个详细的评估偏差的风险在每个试验。

3.6。证据的质量

关键病毒抑制的结果,证据质量高的DRV / r和LPV / r比较48周但温和的在96年和192年周,评分偏差(高磨损)的风险。DRV / r与壳体的比较证据质量病毒学抑制高48和96周,无论是DRV / r与ATV / r DRV / r与文化、比较在96周。死亡率的证据质量更健壮的结果和被评为低或极低的所有四个比较由于严重的不精确由于一些事件和DRV / r和LPV / r比较由于偏见(高磨损)的风险。严重不良事件的证据质量很低或者很低由于一些事件,再一次,高消耗的审判DRV / r和LPV / r。见补充3年级完整证据概要分析的证据质量。

4所示。讨论

我们发现DRV / r-containing方案被关联到一个大比例的患者例病毒学抑制启动后192周的治疗相比,LPV / r-based方案。然而,我们也发现DRV / r-based方案不如壳体,RAL-based方案在96周。之间没有区别DRV r / r和ATV治疗病毒抑制。

参与者在DRV / r-containing方案几乎是三倍不太可能停止原来的方案因为不良事件或死亡比LPV / r武器192周。然而,中止因为不良事件或死亡的约2倍在DRV / r比壳体方案方案,大约三倍与ATV / r的手臂相比,高出5倍比文化、养生法。

与任何系统回顾我们的研究受限于我们的搜索和识别能力的敏感性研究,满足入选标准。我们试图最小化风险,全面搜索四个关键数据库和手搜索从三个主要会议摘要以及书目不仅包括文章还评论文章。其次,我们的结论是基于三个试验进行了在世界各地,但只有南非包括来自非洲;鉴于艾滋病病毒感染者的大部分是在非洲,这可能有些限制我们的研究结果的普遍性。最后,我们使用等级系统这种文献的质量。最近的评估等级是如何被用于发现一些剩余的挑战[23),但它已成为世卫组织的指南开发的黄金标准(24)和所需的指南审查委员会,批准所有新的指导方针。

5。结论

我们发现三个相关的直接DRV / r与其他方案相比初始治疗HIV感染的成人和青少年。DRV似乎优于LPV / r的持久病毒抑制和免疫恢复,不如壳体、和类似于ATV / r。DRV / r-containing方案应考虑在未来的国际准则首次治疗的艾滋病毒感染,但其效用可能已经被性能更好的整合酶抑制剂方案黯然失色。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

确认

作者感谢罗杰斯天蓝色的援助,马修园林路,所有他们的同事在加州大学旧金山分校的全球卫生集团的全球战略信息科学。

补充材料

引用

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