儿科配方需要治疗艾滋病毒的孩子

文摘

全球有超过320万名儿童感染艾滋病病毒,但只有24%的这些孩子接受抗逆转录病毒疗法(ART)。儿童艺术坚持的一个至关重要的部分管理人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和扩展受感染儿童的生命和健康。重要的依从性差的原因是配方,regimen-specific属性,包括适口性差,大药丸负担,给药间隔短,复杂的存储和运输的药物。本文旨在总结的各种方案,formulation-based障碍儿童艺术坚持支持新的和创新的需要抗逆转录病毒治疗(ART)的儿科配方。详细的和反对的理由投资在儿科艾滋病毒药物的发展,以及强调儿童艺术配方研究的最新发展,提供了一个概要的当前数据与儿童艺术配方和依从性。

1。背景

全球有超过320万名儿童感染艾滋病病毒,但只有24%的这些孩子在他们所需要的抗逆转录病毒疗法(ART) [1]。百分之九十的儿童艾滋病毒感染者居住在撒哈拉以南非洲,和艾滋病死亡的最常见原因是青少年在非洲和全世界第二青少年死亡的最常见原因(2]。在2015年的联合国峰会上,世界卫生组织(世卫组织)取消年龄限制和医学艺术开始(3]。世卫组织现在建议所有人都感染了艾滋病毒应该立即开始艺术,使所有人群和年龄有资格接受治疗。所有感染艾滋病毒风险的婴儿使用也应该获得艺术意味着预防方案。作为实现这些指导方针和艺术全球儿童用量的增加,更多的婴儿、儿童和青少年服用抗逆转录病毒药物。

坚持艺术艾滋病毒管理是至关重要的。适当的坚持艺术导致降低病毒载量,降低症状的病人,和病毒抵抗力下降4]。病毒抵抗一线艺术需要病人转向更加昂贵和不二线治疗。随着艺术变得更有效,能改善免疫响应的艾滋病毒感染儿童,从而延长他们的寿命。具有良好的艺术坚持,感染艾滋病毒的儿童可以长寿,健康的生活;因此,它成为一个优先研究的原因和地址与目标保持成功的治疗依从性差尽可能长时间在孩子的终身治疗。

许多障碍阻止艾滋病毒的孩子保持良好的依从性。这些包括药物的成本,获得药物,与艾滋病耻辱,披露儿童艾滋病毒(5,6]。然而,一个潜在的主题在艺术坚持研究的障碍是缺乏pediatric-friendly配方。当前儿童艺术往往是令人不快的各个年龄段的孩子(7]。所有这些因素影响依从性,因此感染艾滋病毒的儿童有生存。

发展儿童配方的艺术将使护理人员更容易管理药物对儿童和儿童更容易采取药物治疗。这两种策略将增加依从性,这是长期艾滋病毒治疗成功的关键。本文将回顾当前的障碍阻止坚持儿童艺术,创造更多可接受的儿科配方壁垒,证据支持艺术的需要适当的儿科配方。

2。四个主要障碍防止坚持当前儿科抗逆转录病毒治疗

2.1。适口性

适口性差是直接与儿童艾滋病毒(可怜的依从性有关8- - - - - -10]。研究报告,护理人员对儿童使用药物有困难由于药物的苦味11,12]。适口性不佳将创建一个孩子和他们的照顾者之间的斗争,经常导致护理人员承担的角色有说服力的外交官在药物管理局(13]。这场斗争经验增加了负担,护理人员在照顾他们的艾滋病毒感染儿童。一项研究发现,81%的护理人员认为更好的品尝药物最重要的创新需要增加依从性(14]。

世界卫生组织建议lopinavir /例如(LVP / r)作为一线艺术开始在三岁的儿童和年轻人和推荐的二线治疗儿童3岁及以上(15]。蛋白酶抑制剂(pi),如lopinavir,例如在儿童临床有效,许多可用以液体形式,简化了剂量在儿童无法吞咽药片16]。然而,可怜的适口性防止π在艾滋病毒感染儿童最佳利益。许多研究描述与蛋白酶抑制剂等相关联的苦味LVP / r (17- - - - - -19]。这苦味被发现在儿童影响依从性,导致许多作者呼吁新的和创新的方法来管理π(20.- - - - - -22]。蛋白酶抑制剂的开发更多儿童配方,特别是配方,味道相当不错,关键需要儿童感染艾滋病毒。

2.2。方案的复杂性

除了可怜的适口性,大药丸负担也被发现减少坚持艺术(23,24]。许多孩子需要三个或更多的药片或药丸和液体的组合,每一天,一天两次。固定剂量复合剂的出现(种),结合两个或三个抗逆转录病毒药物成一片,被证明能增加依从性在年龄较大的儿童能够吞下药丸(25,26]。几个FDCs除了形式存在,因此限制他们的政府年长的孩子能够吞下大药(27]。

除了FDCs,简化给药方案的其他方式,例如,一种配方,也被证明对服药情况有积极的影响。nevirapine-based艺术研究延长释放,可以一天一次,显示良好的免疫反应和改善儿童依从性(28]。这些配方大幅增加剂量间隔,同时降低药物管理护理人员的麻烦。发现了一种配方是比FDCs和液体(24]。因此重要的是要争取FDCs可以安全地管理一天一次儿童艺术作为一种简化管理和降低药物的负担。

液体制剂的艺术最初是为婴儿和儿童创建与艾滋病毒来缓解政府照顾者。孩子不是一般的身体能够安全地吞咽药片或平板电脑。尽管如此,液体配方有很多自己的缺点。除了液体艺术的适口性不佳,他们往往需要护理人员来衡量和管理的精确数量的液体。这可能是一个挑战:一项研究发现,80%的护理人员首选的平板电脑在液体由于无法测量准确的剂量,在政府容易溢出,所需的大量管理(9]。许多液体配方还需要制冷,这可以成为一个大问题在电力资源有限的设置并不总是可用在病人的家中。在当前的需求,对3岁以下儿童,三个独立的液体药物必须测量和管理日常重量的基础上,提出一个不小的挑战他们的照顾者(15]。

2.3。吞咽

由于上述液体的复杂性,护理人员经常尽可能早地切换到药片。然而,许多研究发现儿童吞咽药片是依从性障碍(10,29日,30.]。研究记录了护理人员采取措施自己克服这些挑战,记录他们打开胶囊,碾碎药片,并撒上内容为食品(31日,32]。压碎药片或打开胶囊可以降低艺术的生物利用度,因为整个内容可能不是管理,从而大大减少了靶向治疗性接触(30.]。这可能减少病毒抑制和促进病毒抵抗。

许多研究了替代吞咽大药丸儿童感染艾滋病毒。潜在创新降低护理人员之间的斗争和他们的孩子包括以下:建议打开胶囊,将药物与食物,知道哪些药物分散在水中(33]。

另一种方法这一挑战,pill-swallowing培训感染艾滋病毒的儿童被证明能增加艺术坚持(19]。胃造口术管插入药物交付是一个更加剧烈,侵入性解决方案管理艺术的孩子无法吞下药片或液体34]。这些例子都支持需要臼齿药物选择,如洒或更容易为孩子味的液体,增加坚持艺术。

2.4。存储和运输

艺术的重大障碍合规要求复杂的存储和运输。很多液体蛋白酶抑制剂需要冷链的存储。这需要临床和病人都有冰箱储存药物。在资源有限的环境中,例如撒哈拉以南非洲地区,儿科艾滋病毒是最普遍的,这可能是一个不可能的要求(35]。世界银行(World Bank)估计,只有23%的肯尼亚人,18.2%的乌干达,坦桑尼亚人获得15.3%的电力在家中(36]。通常,护理人员选择平板药物他们将粉碎或不当储存液体配方,这两种药物的生物利用度较低。一项研究报道,63%的照顾者支持创新的药物不需要制冷(14]。

此外,护理人员常常必须运输大量的液体艺术对孩子每月供应或更多。这可以显著的障碍对照顾者生活在农村地区可能走很多公里到达诊所。例如,10公斤蹒跚学步的一线艺术(ABC + 3 tc + LVP / r)生活艺术需要28毫升等于两个半公升每三个月左右。这就要求护理人员携带17 160毫升瓶每三个月从诊所回家。由于与艾滋病毒相关的污名,护理人员从他们的社区,旨在掩盖药物的困难当护理人员必须携带这么多瓶。在乌干达进行的一项研究发现,63%的护理人员抱怨瓶子的重量是一个主要障碍37]。大量的瓶子或大瓶子很难隐藏和携带旅行时从诊所回家,提供另一个原因为什么许多护理人员更喜欢转向平板电脑为孩子尽可能早地(38]。因此,重要的是设计艾滋病药物配方易于运输和储存。

3所示。壁垒新儿科配方

3.1。减少垂直传播会减少儿科艾滋病毒的新病例

世界旨在消除艾滋病毒的母婴传播,因此消除儿童艾滋病毒病例,随后儿科配方的必要性。这可能被视为显著降低动力开发儿童艺术新剂型。尽管儿科艾滋病毒的消除是一个卫生保健提供者之间共同目标,制药公司和世界各地的非政府组织,它将需要许多年之前垂直传播是预防。现在,数百万儿童仍然患有这种疾病。直到这个目标是满足,孩子需要访问儿童配方的艺术(39]。此外,相当数量的儿童仍然不能访问这些药物(40]。

许多因素继续推动儿童艺术的需要,包括挑战成功实施预防母婴传播和扩大广泛接受儿童艺术。围产期传播的风险仍然保持在2%,即使一个女人艺术,病毒载量水平低或者检测不出来,之前推荐的治疗方案,不母乳喂养(41,42]。资源有限的环境中,哪里有有限的医疗条件和婴儿配方奶粉,甚至可能无法降低围产期传播率至2%,如果他们不能解决医疗输送系统中的其他挑战。这些挑战包括严重缺乏卫生保健工作者,可怜的实现适当的艾滋病毒治疗和预防指南,和预算资金不足全国医疗保健43,44]。此外,世卫组织建议母乳喂养的母亲,与母亲不管艾滋病毒状况,艺术在母乳喂养期间和在一些艺术感染艾滋病毒风险的婴儿使用的一部分这一次(41]。因此,预防感染艾滋病毒风险的婴儿使用和治疗的艾滋病毒感染儿童继续要求儿科配方帮助根除儿科艾滋病毒。

3.2。供应链不足和医疗输送系统

调查儿童艺术市场评论的,过时的采购做法和供应链的差距往往是负责低吸收的创新或新儿科药物制剂(40,45,46]。虽然有些差距访问配方归因于高成本新药物,其他相关障碍包括过时的采购做法和停滞不前的政府政策的改变治疗指南(47,48]。有效的儿童艺术创新的引入不会做出任何对儿童健康的影响,除非这些供应链挑战是解决和步骤来评估国家特定的配方,吸收障碍的教育水平或验收在新艺术疗法,和国家层面的政策和实践,将影响访问和实现。整合创新的儿科配方对国际和国家的方针、政策,如基本药物世卫组织基本药物标准清单》,可以帮助在这些治疗方案的扩大和稳定48]。在国家层面上,卫生部可能需要努力塑造前瞻性和可持续供应链基础设施能适应变化可用的治疗和医疗保健系统交付(48]。

3.3。可怜的儿科配方发展激励

在其“发展中优化的儿科抗逆转录病毒药物配方列表”的报告,世界卫生组织提出了论点,因为孩子只占全球7%的艾滋病毒病例,提高配方选项的数目将减少现有配方的需求。这可能导致市场不稳定,因此缺乏激励投资儿童艺术市场(46]。除此之外的挑战是前面讨论(至关重要的)全球努力减少儿童艾滋病毒感染,因此减少儿童的数量需要艺术,也带走了制药公司对孩子的激励去追求新的选择。尽管如此,300万多名儿童将需要继续采取艺术即使没有艾滋病的一代目标得到满足。

激励机制需要进一步推动投资研发的儿科配方和创新提高依从性。认识到潜在的对这项工作缺乏激励,最近的行动如被忽视疾病药物项目(DNDi),美国国立卫生研究院的发展适当的儿科配方和RO1儿科药物输送系统,和加速儿童艾滋病毒/艾滋病治疗(ACT)计划支持的总统防治艾滋病紧急救援计划(PEPFAR)和儿童投资基金基金会(CIFF)为投资创造了激励儿童艺术形成发展(49- - - - - -51]。这些努力必须持续和类似的激励基金需要儿科药物的研究和开发。

3.4。在设计创新的配方药物动力学和发展挑战

药物动力学、毒性和交付偏好儿科药物可以从成人的药物有很大的不同,需要具体的研究探讨儿科药物的安全性和有效性52,53]。这项研究往往不自发展儿童药物是一个具有挑战性的和漫长的过程,需要保证质量,安全,和功效。药代动力学特性可以根据年龄和体重变化,需要新的药物制剂有灵活剂量(52,54]。适口性是一个非常重要的因素在开发创新药物,但添加剂会导致毒性或改变某些药物的药物动力学55- - - - - -57]。发展中至关重要的创新对于特定的人群,如液体配方的种,可以为某些化合物有限大或不溶性分子或化合物时可能遇到剂量挑战没有类似的比例随着孩子体重乐队。组合也可能导致产生的药物动力学的进一步挑战自己的交互。所需的广泛的研究,以确保安全的新药物可以阻止研究人员和调查人员学习新的和创新的儿科抗逆转录病毒药物;然而,许多创新的目前研究显示有前景的结果(58- - - - - -61年]。

3.5。影响依从性的社会心理因素

除了缺乏儿科配方外,还有许多其他因素影响坚持艺术。药物治疗依从性影响的属性包括适口性差,大药丸大小、方案的复杂性,和短剂量间隔,但这些属性只是遇到,如果孩子有机会采取药物治疗。耻辱,缺乏医疗知识,信息披露状况的孩子,child-caregiver关系,和高成本的HIV药物也防止孩子接受治疗或兼容的(5]。即使在开发新儿科配方之后,这些依从性差的原因将依然存在。尽管存在这些额外的障碍,增加儿童的数量是很重要的抗逆转录病毒药物。增加艺术的可用选项将减少贫穷的依从性的复合因素之一。

4所示。儿童艺术的好处

4.1。提高依从性

坚持和配方属性之间的联系是最深刻的理由对艺术的发展。许多研究表明一个重要的依从性之间的联系和艺术属性,如适口性,药片大小,药丸负担,给药间隔短,和方案的复杂性。超过21%的护理人员在南非的一项研究中报道的困难给予药物由于适口性差(12]。在意大利,一个类似的研究发现,38%的护理人员报告问题管理艺术由于适口性和药丸大小(62年]。在加拿大用艾滋病病毒感染了119名儿童的研究表明,三分之一的参与者未能坚持药物治疗方案由于适口性63年]。大量研究,如这些,报告说,当前艺术配方恶化依从性(64年- - - - - -67年]。

艾滋病毒药物配方的重大影响依从性导致了替代品的研究和新配方,帮助儿童用药。研究如何降低适口性差通过添加调味料和创建pH-sensitive微粒隐藏许多艺术的苦味。一项研究在泰国进行的一般艺术的增味剂,使用FLAVORx®,其成分包括增味剂,丙二醇,乙醇,水,和三醋精,在十个不同的口味:草莓、橙、香蕉、葡萄、泡泡糖、西瓜、柠檬、樱桃、香草和巧克力(31日]。他们发现,80%的护理人员报告简单的药物剂量与调味,孩子和最受欢迎的口味本研究草莓、橙、葡萄(31日]。另一项研究加载indinavir pH-sensitive微粒,防止孩子经历的苦味蛋白酶抑制剂(59]。研究人员在另一项研究混合调味成液态EFV,目的是减少灼口综合征遭受许多孩子在液态形式使用本药。研究发现,这些新的调味配方减少灼口综合征在健康成人志愿者(60]。另一项研究评估的有效性牛奶粉配方例如减轻政府对婴儿和儿童。它发现,酪蛋白胶束,牛奶蛋白,例如是一个有效的载体系统和服务减少苦味[68年]。

除了操纵味道,其他创新者一直在研究不同的管理模式的影响。这些模式包括袋,提供液体或凝胶艺术,小雨和纳米粒子,让护理人员把药物和食物或液体,和可溶解的平板电脑,可以纳入液体。纳米技术已经被用于管理不溶性LPV / r洒或袋配方和显示稳定和良好的生物利用度58]。两篇文章研究小说的有效性洒配方LPV / r和依法韦伦(EFV) (66年,69年]。洒在乌干达的一项研究发现,超过70%的参与者在两三个军团选择继续撒上配方液体配方后8周试验(69年]。小雨已经发现改善儿童一线艺术的耐受性和降低成本来治疗感染艾滋病病毒的儿童(16]。得分分散型拉米夫定/司他夫定组合标签已被证明被照顾者(成本效益和更容易管理70年]。此外,被忽视疾病药物项目和Cipla公司加入想出一个撒,4-in-1香囊来缓解儿童艺术的交付(49]。ART-delivering袋的最近发展由杜克大学普拉特工程学院的数量已经减少了围产期艾滋病毒感染婴儿在厄瓜多尔71年]。类似的创新可以用来提供艺术婴儿感染艾滋病病毒。

因为固定剂量复合剂和一种配方与更好的依从性,创新者也旨在为孩子创造创新的解决方案来帮助减少药丸的负担。LPV / r,这已被世界卫生组织推荐为一线治疗,已加上abacavir /拉米夫定或齐多夫定/拉米夫定在创建一个更宽容的一项研究中,儿童一线,固定剂量组合(72年]。另一项研究评估的能力结合例如和内作为干粉作为二线治疗儿童(73年]。一项研究旨在找到一个在6个月以下婴儿FDC有效设计了一个FDC栓剂与司他夫定、拉米夫定,和奈韦拉平,这可以缓解政府在挑剔婴儿(74年]。尽管如此,一些除了选项可用在婴幼儿固定剂量复合制剂(27),可能由于前面讨论的挑战与开发成本和药物动力学和剂量的挑战。

除了FDC和一种配方,长效配方的艺术,如一月注射抗逆转录病毒和每周艺术注入,在地平线上,可以帮助儿童和成年人斗争坚持每日疗法(75年- - - - - -77年]。虽然注射可以减少药丸负担孩子,冷链储存要求注射药物可能会造成类似的障碍的液体药物在资源有限的环境中。另一方面,可能不仅改善艺术坚持但也探索尝试同步抗逆转录病毒药物的长效注射避孕针剂可以特别有趣的青少年女性。

增加依从性对患有艾滋病的儿童有好处的儿童和更大的社区HIV阳性。适当的依从性导致足够的病毒抑制,导致感染艾滋病病毒的儿童更长寿、更健康的生活。此外,适当的依从性降低病毒电阻(78年]。社区的病毒抗性可能是毁灭性的,要求个人改变到一个不同的艺术,耗尽可用的药物。因此必须引入新的和创新的治疗选项为孩子增加依从性,减少病毒的抵抗。

4.2。容易计量的护理人员

除了儿童更好的依从性,艺术的儿科配方的可能性减少所需的时间和能源投资孩子的护理人员来管理药物。许多研究报道,不依从的一个重要的原因是孩子拒绝[18,79年]。儿童和照顾者之间的斗争可以为老年照顾者征税和单身母亲和父亲。技术创新,如taste-masking洒或注射长效制剂可以帮助减轻照顾者之间的斗争和孩子们照顾他们。

去掩盖和隐藏的药物是重要的护理人员和孩子作为一种减少歧视和欺凌。香包,如杜克大学普拉特包由药物可以缓解交通和帮助护理人员隐瞒药物(71年]。正如前面所讨论的那样,液体药物很容易泄漏和耗时的护理人员来测量剂量;技术创新,如洒可溶解的平板电脑,香包可以减少混乱和时间准备药物。因此,儿童剂型的发展将有利于孩子和他们的照顾者。

5。儿科抗逆转录病毒治疗的未来

尽管许多创新,儿科配方仍非常有限的数量相比成人配方(80年,81年]。没有足够的和方便的儿科配方,开处方者和照顾者采取切割、破碎、或用成人的药物来满足儿童药物(需要更容易管理26,32,38,61年]。这有极大,对孩子的负面影响,导致过度或者过少的使用(82年]。

儿科的艺术市场可不是一个小版本的成人市场,而是一个独特的利基要求开发人员要考虑不同的路线和方法管理,不同的优势,和各种各样的口味40,83年]。固定剂量复合剂和坚持的一种药物已经解决了许多问题在年龄较大的儿童和青少年能够吞下药片。对婴幼儿来说,仍然是一个缺乏可访问的配方。这导致依从性差,病毒耐药性,减少感染艾滋病病毒的儿童的生存。

许多组织,包括国际药品采购机制,被忽视疾病药物项目(DNDi),药物专利池(MPP),克林顿健康倡议组织,总统防治艾滋病紧急救援计划和伊丽莎白·格拉泽儿童艾滋病基金会呼吁的优先级制药公司地址需要新的创新配方(84年- - - - - -87年]。作为世卫组织的目标是消除儿科艾滋病毒传播,重要的是不要忽略全世界用艾滋病病毒感染了320万名儿童和无数需要艺术治疗在母乳喂养的孩子实现他们的目标,防止新的感染孩子。

改善缺乏儿科配方,世界卫生组织发起了全球运动“量身定制儿童药物。“更关键的贫穷相关疾病,主要影响贫困国家的儿童,如艾滋病毒(88年]。由于大量的儿童艾滋病毒在世界范围内,慢性的疾病,和坚持治疗的关键作用,必须提供儿童药物提高依从性,从而增加寿命和成功的治疗,感染艾滋病病毒的儿童。

6。结论

全球超过320万名儿童正在等待儿科抗逆转录病毒药物的配方。解决这种需求,创新在儿科配方必须努力向(1)安全有效的儿童艺术,(2)美味和臼齿药物,(3)降低固定剂量复合剂药片负担,(4),一种配方延长给药间隔,(5)药物很容易运输和储存,(6)配方简单的护理人员管理,及(6)获得的奖励措施来拉动投资发展的这些关键的配方。投资必须pediatric-friendly配方,特别是婴儿,幼儿,和年轻的孩子,让这一代生存和茁壮成长。

相互竞争的利益

雷切尔·c·弗尔曼博士曾在艾滋病毒Teva制药公司的科学顾问委员会。

确认

作者承认,谢谢卡罗尔McAteer和梅根·麦克亨利的帮助编辑和审查这篇论文。这项研究的部分资金支持(1 k23mh087225)雷切尔·c·弗尔曼博士从美国国立精神健康。

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艾滋病研究和治疗

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