血清水平的Atazanavir和肾毒性之间的关系或结石病

文摘

本研究的主要目的是描述atazanavir的血清水平之间的关系,肾毒性,结石病。这是一个前瞻性研究的患者接受治疗atazanavir (ATV)儿子Espases教学医院,2011年至2013年间,马洛卡帕尔马。这项研究包括98名患者。16岁被发现尿石形成的历史。23个月平均监测期间,9名患者出现肾绞痛,在三人ATV晶体被证明在尿液。肾绞痛的累积发病率为9.2每100名患者。相关的变量有肾绞痛是碱性尿液pH值和基底肌酐清除率下降。ATV的平均血清水平略高于肾绞痛患者- 1303μg / L与1161μg / l但是没有达到统计学意义。也不通过分析发现的任何显著差异水平根据时间表ATV剂量。肾绞痛的累积发病率高与ATV病人接受治疗,其中33% ATV晶体的存在是证明在尿液。我们无法证明ATV血清水平之间的关系对肾功能衰竭,肾绞痛或进展。

1。介绍

高效抗逆转录病毒治疗(HAART)发展很快;目前,有24抗逆转录病毒药物。属于6个家庭,他们给我们的可能性能够建立多个个性化治疗每个病人。抗逆转录病毒药物的毒性在中期和长期是一个限制因素,使我们有必要修改抗逆转录病毒疗法在30 - 45%的病人1]。

Atazanavir (ATV),抗逆转录病毒药物的FDA批准的2003年6月,是一个azapeptide,抑制HIV蛋白酶(PI)的作用。其药代动力学资料允许政府每天一次有或没有提高,例如,尽管欧洲最广泛使用了例如ATV / r。即使ATV证明一个优秀的安全性在关键的研究中,有良好的胃肠耐受性和一些不利影响,产量增加4%患者的胆红素,改变心脏传导,糖尿病的恶化,和描述了肾结石2,3]。尽管ATV主要是由肝脏代谢,大约有7%的ATV / r unmetabolised随着尿液排出,和增加其溶解度降低尿碱性(4]。观察性研究显示患者的结石病发病率增加ATV比起其他抗逆转录病毒疗法(5,6]。

观察性研究和长期监测的一些临床试验还显示,累积暴露替诺福韦(TDF)和π如ATV和indinavir(价值)的发病率增加慢性肾脏疾病(CKD),尤其是在其他并发症如高血压(HT)患者和糖尿病7- - - - - -9]。许多拟议的机制由于抗逆转录病毒药物的肾毒性与近端肾小管损害是由于线粒体毒性、阻力指标的伤害也许可以或者由于晶体的形成。然而,致病机制的联合政府ATV TDF增加慢性肾病的发病率并不是。

本研究的主要目的是确定,在未来的基础上,肾脏结石病的发病率和CKD患者接受治疗atazanavir之间的关系并建立ATV水平和肾脏结石病的发展。

2。材料和方法

这是一个前瞻性研究,所有感染艾滋病毒的病人参加作为门诊病人儿子Espases传染病服务的医院,与ATV治疗在过去的6个月,应邀参加。

患者包括连续2011年2月到2012年2月,监控,直到2013年6月。

所有的患者参与研究签署了知情同意的形式,和巴利阿里群岛的协议通过研究伦理委员会(CEI)。

以下clinical-epidemiological变量提取从一个特定的数据库(eVIHa):年龄、性别、人体测量数据(体重、身高和体重指数(BMI)),风险集团(艾滋病毒诊断感染艾滋病毒的风险因素,日期,基底HIV阶段根据疾病控制中心(CDC)的分类,和ATV治疗开始日期),实验室决定(艾滋病毒感染进展的标志,肌酐,肌酐清除率,和尿液沉积物),个月艺术,之前和现在的艺术,并发症,临床演变和艺术在监控期间,变化和更改方案的理由。

问卷调查进行研究初关于时间表ATV,结石病的历史,泌尿治疗结石病,碳酸饮料的消费,柑橘类水果,素食饮食,伴随治疗可以使碱化尿液。

监测期间的研究中,在每一次访问以下评估:开始以来的肾绞痛发作ATV治疗(诊断与医疗服务或辐照下背部疼痛,排尿困难,和/或植物人症状伴有血尿和(或)影像学异常),肝炎发作,伴随治疗的变化。

收集分析数据的开头atazanavir疗法,基底(同意签署日期),和前瞻性每6个月,直到完成为期两年的监测研究的时期。

生物标志物的hiv - 1活动进行分析:病毒载量(重要),日志六世和CD₄淋巴细胞;血液生化值:血浆肌酐,间隙的肌酐Cockcroft-Gault和MDRD公式(修改肾脏疾病的饮食),总胆红素,丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)、磷、和尿酸;和尿液沉积物:蛋白尿、糖尿,leukocyturia。尿液pH值和结晶尿也决定早上新鲜尿液。

ATV血清测定用高效液相色谱法(HPLC)在常规拔牙进行分析。

肾功能衰竭被认为是肌酐清除率(ClCr) < 60毫升或降低肌酐清除率> 20毫升。

统计分析进行了使用IBM SPSS 20.0统计项目。连续变量与正态分布描述使用平均值和标准偏差,而非正态的分布变量表示为中位数和四分位数。定性变量描述的使用频率和百分比。比较定性变量之间的比例进行用卡方检验法统计测量。定量变量之间的比较,学生的以及使用;为非正态的分布定量变量,Mann-Whitney测试使用。的双变量分析变量与肾功能恶化。在统计分析中,一个错误的概率被认为是显著的。

3所示。结果

共有98名患者被诊断为艾滋病病毒感染包括与atazanavir接受,接受治疗的248个收到这个在我们医院治疗。中值监测期是23个月,2011年2月到2013年6月。病人的特点包括如表所示1。七十二年男性(73.5%)和26岁女性(26.5%);的平均年龄为46.1岁,26到76年不等。平均体重为68.2公斤(SD = 15.6)体重指数为24.2 (SD = 4.4)。


病人的变量包括

性别(M / F)(%)	72 (73.5%)/ 26 (26.5%)
年龄(年)的意思是(SD)	46.1 (8.4)
Patient-year风险	168.4
艾滋病毒风险集团((%))
UDVP	30 (30.6)
同性恋	27日(27.6)
异性恋	32 (32.6)
未知的	9 (9.2)
艾滋病毒阶段()
阶段一(A1 / A2和A3)	2/23/13
阶段B (B1 / B2 / B3)	4/8/14
阶段C (C1、C2、C3)	1/6/27
分组体重指数(%)
< 20	18 (18.4)
20 - 30	70 (71.4)
> 30	9 (9.2)
未知的	1 (1.0)
艾滋病毒感染持续时间、年(平均)(SD)	16.3 (6.5)
基底CD4细胞/µL(中位数)(1 q-3q)	573年(350 - 795)
基底HIV RNA(日志₁₀警察/毫升)的意思是(SD)	2.5 (1.1)
基底HIV RNA < 50拷贝/毫升(%)	90.0%
累积ATV曝光,个月(平均)(1 q-3q)	19.2 (9.5 - -37.5)
ATV的剂量(B / L / D) (%)	30.1 / 20.4/49.5
TDF艺术管理(%)	72.0%
胆红素的艺术/基底(mg / dL)	0.7/1.7
ClCr MDRD在发病的艺术/基底(SD)	98.0 (25.0)/ 94.7 (22.4)
结石病的历史(%)
是的(平均)	16 (16.3)
没有(平均)	74 (75.5)
未知(平均)	8 (8.2)
Atazanavir组合(%)
TDF / FTC(替诺福韦/ emtricitabine)	64.0
LMV含量/(拉米夫定/ abacavir)	15.4
其他人	20.6

:数量;M / F:男/女;SD:标准差;UDVP:静脉注射毒品;体重指数:身体质量指数;B / L / D:早餐,午餐,和晚餐;ClCr:肌酐清除率;MDRD:修改肾脏疾病的饮食。

16个病人尿石形成的历史研究的开始。没有观察到肾脏结石病的历史差异根据性别()、年龄或身体质量指数()。

的病人包括在这项研究中,9例(9.18%)有肾绞痛在监控期间,累积发病率为9.2每100例患者平均23.3个月的监测周期和0.053年的发病率⁻¹。两个肾绞痛患者的三集,一个病人有两个。八的九绞痛患者需要紧急住院治疗。4名患者抱怨排尿困难和尿紧迫性polaquiuria,七有腰痛,五有恶心和呕吐。肾绞痛患者的特点,相比之下,那些没有在表2。9肾绞痛患者的尿液中晶体的存在被发现在六(66.6%);这是ATV三个病人和非晶态尿酸盐在其他三个数字1,2,3,4)。病人没有肾绞痛,晶体中观察到15 (17%);这些都是草酸钙在6和尿酸盐在9。痛苦的一集之间没有关系观察肾绞痛和先前的结石病的历史。肾绞痛患者的尿液pH值是更碱性:6.08和5.58 ()。ATV的平均血清水平略高于肾绞痛患者1303人μg / L与1161μg / L,但未达到统计学意义。也不通过分析发现的任何显著差异水平根据时间表ATV剂量;见表2。我们也没有观察到的差异的水平显示atazanavir组合使用。


	肾绞痛	没有肾绞痛	价值
	()	()	价值

性别(M / F)(%)	7/2 (77.8/22.2)	65/24 (73.03/26.97)	0.81
平均年龄(岁)	46.2	45.2	0.74
分组BMI (< 20/20-30 / > 30)(%)	4/4/1 (44.4/11.2 / 44.4)	14/66/9 (74.16/10.11 / 15.73)	0.66
基底CD4淋巴细胞(细胞/中值μL)	706年	547年	0.27
基底六世(日志₁₀警察/毫升)(平均)	1.7	2。5	0.07
累积ATV曝光(个月)	25.5	25.9	0.95
结石病前开始研究()(%)	2 (22.22)	14 (15.73)	0.74
基底由MDRD肾功能(mL / min / 1.73米²)	82.2	99.9	0.03
基底尿酸(mg / dL)	2。9	0.4	0.22
增加胆红素(mg / dL)(平均)	0.42	0.70	0.74
类型的结晶尿(总)(%)	66.6	16.8	< 0.001
草酸钙(%)	0 (0)	6 (6.9)
无定形的尿酸盐(%)	3 (27.3)	9 (10.3)
ATV(%)	3 (27.3)	0 (0)
尿液pH值	6.1	5.6	0.048
ATV的剂量(B / L / D)	3/3/3	25/16/42	0.77
平均水平的ATV(整体)(µg / L)	1303年	1161年	0.67
B病人剂量水平	368年	594年	0.55
L病人剂量水平	1312年	834年	0.12
病人D剂量水平	1921年	1578年	0.52

:数量;M / F:男/女;体重指数:身体质量指数;MDRD:修改在肾脏疾病的饮食;B / L / D:早餐,午餐,晚餐。

标准上发现的慢性肾功能衰竭12例(16.2%)的研究:肌酐清除率(ClCr) < 60毫升(5例)或降低肌酐清除率> 20毫升(7例)。的双变量分析变量与肾功能恶化如表所示3。肾功能衰竭患者年龄(),有糖尿病史(95% CI 2.35 - -95.4)或15日和高血压(或8.14,95% CI 1.8 - -35.3),倾向于疾病的更高级的阶段,阶段C (CDC)(或2.9,95% CI 0.83 - -10.4),贫穷病毒学控制日志六世高水平()和低CD4淋巴细胞()。肾功能衰竭之前与基底肾功能atazanavir开始,以前的结石病的历史,或肾绞痛监测期间的存在。之间没有关系观察ClCr和ATV水平的下降。


	肾功能衰竭
	是的()	没有()	价值	或(置信区间)肾功能衰竭/ CI (95%)

性别(M / F) ()(%)	9/3 (75.0/25.0)	44/18 (70.97/29.03)	0.930	一个
年龄(年)	51.17	45.3	0.034	1.074 (1.002 - -1.150)
分组体重指数()	24.8	24.3	0.73	一个
艾滋病毒风险集团()(%)
HTSX	7 (58.33)	18 (12.90)	0.049	3.42 (0.96 - -12.2)
Non-HTSX	5 (41.67)	44 (87.10)	0.049	3.42 (0.96 - -12.2)
结石病研究(年底之前启动/之后)(%)	3/7 (30/70)	10/47 (17.54/85.46)	0.358	一个
肾绞痛研究(年底之前启动/之后)(%)	1/10 (9.09/90.91)	4/57 (6.56/93.44)	0.76	一个
发生后结晶尿的ATV ()(%)	3/9 (25.0/75.0)	10/52 (16.13/83.87)	0.103	一个
阶段C艾滋病毒(yes / no) ()(%)	5/7 (41.67/58.33)	20/42	0.086	2.99 (0.8 - -10.9)
糖尿病(yes / no) ()(%)	4/8 (33.33/66.67)	2/60 (3.23/96.77)	0.0001	15 (2.4 - -95.4)
在HTA (yes / no) ()(%)	5/7 (41.67/58.33)	5/57 (8.06/91.94)	0.002	8.14 (1.8 - -35.3)
整体水平的ATV (µg / L)	1074年	1237年	0.55	一个
基底CD4(细胞/µL)	345年	574.4	0.072	0.998 (0.995 - -1.000)
基底病毒载量(日志₁₀拷贝/毫升)	3.96	2.42	0.002	2.46 (1.37 - -4.40)
基底Cl肌酐MDRD (mL / min / 1.73米²)	94.5	98.7	0.56	一个

:数量;置信区间:置信区间;M / F:男/女;体重指数:身体质量指数;HTSX:异性恋;在HTA:高血压;MDRD:修改在肾脏疾病的饮食;答:优势比(或)不能对风险计算组。

在研究过程中,两个患者接受治疗atazanavir毒性肝炎被确定。ATV停止在8个病人由于肾毒性,在六由于结石病,因为肾衰竭,另一个由于病毒学失败和肾功能恶化。

4所示。讨论

目前的研究显示,在一个前瞻性队列的患者,在患者接受治疗肾绞痛的发病率与atazanavir高:9.2每100名患者,atazanavir晶体在三分之一的病人症状证明。肾脏结石病以及由此导致的主要原因是肾绞痛从ATV改变到其他抗逆转录病毒疗法。

肾绞痛的发病率由于ATV已经在回顾性队列研究之前在两个中心,揭示显著差异23每1000人/年发现岩漠在日本而不是7.3 (95% CI 4.7 - -10.8)所描述的罗克伍德在英国5,6]。肾绞痛的定义是完全不同的两篇文章:在罗克伍德只有患者肾脏结石病的影像学标准或阻塞性肾病变。9.2每100名患者的发病率在我们的前瞻性研究发现远高于先前的研究,使用clinical-radiographic条件相似的石漠,也许由于其潜在的性质或其他环境差异造成的。atazanavir和拉米夫定简化研究,阿特拉斯,在意大利进行证明的结石病在10%的患者中,有关这个更高层次的ATV达成撤军后的泰诺福韦(TNV)艺术(10,11]。罗克伍德的文章,岩漠肾绞痛患者的发病率相比收到ATV相对于其他方案。在罗克伍德,调整发病率为5.67 (95% CI = 3.60 - -9.36)每1000例/年ATV与1.51 (95% CI = 0.85 - -2.40) / 1000例/年那些对待依法韦伦(EFV)或其他π(6]。在岛根县的研究群体中的发病率高出十倍处理与其他IPs ATV治疗组相比,人力资源10.44;CI 95% = 3.685 - -29.6 (5]。缝合等人的后续研究发现肾结石的发生率在ATV / r治疗组患者的20.2倍内(DRV) [12]。

肾结石的80%以上是由草酸钙或磷酸氢钙,而产生的尿酸,半胱氨酸或鸟粪石(ammonium-magnesium磷酸盐)不太频繁13- - - - - -15]。在我们的病人中,结晶尿主要是由于无定形尿酸盐和草酸钙,尽管三个九个患者(33%)与肾绞痛症状atazanavir晶体。

致病机制来解释该肾绞痛患者的ATV的发病率是不明确11]。它被假定为发生在indinavir(价值)结石,降水的ATV肾小管可能是主要原因,这可能是事实的结果,7%的ATV unmetabolised在尿液中排出和20%的价值,不像其他π。最近的一项研究de Lastours等人观察ATV和DRV尿液浓度大于在等离子体中,而lopinavir (LPV)尿水平比较16]。Atazanavir溶解度在尿液和结晶的时间减少,尿液是碱性pH > 6, ATV尿液浓度超过30毫克/升,在我们的中心。的一个重要变量相关肾绞痛的存在在我们的研究中有碱性尿液pH值> 6。描述用例intratubular ATV沉淀经肾活检的17]和ATV的存在晶体三肾绞痛患者尿液中所提倡的。indinavir,我们组显示,可以减少药物的结晶与使用aescin尿液,一个复合的延迟结晶(18]。

在我们的研究中我们不能证明肾脏结石病明显高于平均水平的atazanavir相关,尽管最近在患者水平略高了(药物剂量在午餐和晚餐时间)。我们也不能够证明更增加肾脏结石患者的胆红素。石漠等人的研究显示显著差异时肾绞痛患者的胆红素水平,表明个体代谢缓慢的ATV / r,因此水平较高的药物,会有一个更大的结石病的发病率(5]。

最近缝合组显示在多变量分析重大关联ATV诱发肾结石,职位c211单核苷酸多态性的变化,339年和440年UDP-glucuronosyltransferase 1 a - 3′地区(19]。

中止ATV治疗24例,其中10由于毒性,略高于预期,ATV在以前的队列研究被证明是一个更好的耐受药物的长期(20.]。

98名患者,在研究结束时,12满足标准的肾功能衰竭,但是没有关系被发现与ATV水平或肾绞痛监测期间的存在。变量相关的老年肾功能恶化,出现糖尿病、HTA、坏控制病毒感染,和低CD4淋巴细胞类似描述在我们eVIHa所有队列(21和之前在研究欧洲军团9,22]。

本研究的长处和局限性。目前研究的主要优势是它未来的角色,与样本收集,其设计确定的所有事件相当均匀的患者群内肾绞痛。

主要的限制是病人的数量包括和中止高于预期的ATV治疗(由于简化和毒性),减少预期的观察期。ATV剂量在不同时间也意味着限制当旨在比较水平的药物;然而,数据显示的时间剂量。

5。结论

在患者接受治疗肾绞痛的发病率atazanavir很高,比先前的观察性研究;我们发现的证据atazanavir晶体中的三分之一的患者,症状和肾脏结石病的主要原因是改变ATV其它抗逆转录病毒药物。

可以采取措施将减少肾脏结石病的发病率由于ATV:通过增加液体摄入,减少尿碱化(通过避免碳酸饮料,严重的素食,包含食品、柠檬酸和抗酸药),或酸化尿液(通过摄入蔓越莓)。可能避免supratherapeutic水平的ATV患者的遗传易感性或尿液中发现将抑制其结晶的物质可能有助于在未来。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者想表达自己的感激之情服务的病人和临床分析,药学服务,IDIBAP临床试验单位的帮助完成这项研究的最终结果。

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艾滋病研究和治疗

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