). There were significant associations between all of the indices and significant fibrosis, as determined clinically and radiologically. Conclusions. There was not a protective association between angiotensin inhibition and liver fibrosis in coinfection. These noninvasive indices may be useful for ruling out significant fibrosis in coinfection."> 血管紧张素转换酶抑制剂对肝纤维化的影响在艾滋病毒和丙型肝炎合并感染 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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艾滋病研究和治疗
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艾滋病研究和治疗/2012年/文章

临床研究|开放获取

体积 2012年 |文章的ID 978790年 | https://doi.org/10.1155/2012/978790

林赛•j•里斯戴安潮,艾丽西亚c . Stivala黎明什拜因, ”血管紧张素转换酶抑制剂对肝纤维化的影响在艾滋病毒和丙型肝炎合并感染”,艾滋病研究和治疗, 卷。2012年, 文章的ID978790年, 8 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/978790

血管紧张素转换酶抑制剂对肝纤维化的影响在艾滋病毒和丙型肝炎合并感染

林赛•j•里斯,1 黛安·s .潮,2,3 艾丽西亚c Stivala,2,3 和 黎明a什拜因4

1传染病的印第安纳州,PSC, n .子午线街11455号200套房,卡梅尔,在46032年,美国

2西奈山医学院医学系,纽约,纽约10029,美国

3杰克马丁合并感染诊所,西奈山医疗中心,一个古斯塔夫·l·利维,邮政信箱1009,纽约,纽约10029,美国

4传染病科,MedStar华盛顿医院中心,欧文街110号西北,房间2 a56,华盛顿特区20010,美国

学术编辑器:彼得Mariuz
收到了 2012年5月15
接受 2012年9月26日
发表 2012年11月01

文摘

背景。肝纤维化是艾滋病毒和丙型肝炎合并感染,加速由profibrotic血管紧张素的影响。本研究的目的是确定血管紧张素转换酶抑制剂(ace是)减弱肝纤维化合并感染。方法。回顾性研究156受试者进行合并分析接触ace是和肝纤维化之间的关系。肝纤维化无创性指标(APRI、FIB-4 Forns指数)受试者之间比较了ace是和控制不了他们。线性回归是用来评估ACE-I使用作为纤维化的独立预测指标。结果。受试者服用ace是三年没有不同于控制APRI FIB-4但Forns指数比对照组有显著较高的得分,表明更高级的纤维化。使用ace是三年保持独立与高架Forns得分时调整年龄,种族,和HIV病毒载量( )。之间有重要关联的所有指标和重要的纤维化,在临床及影像上确定。结论。没有一个保护性抑制血管紧张素和肝纤维化合并感染之间的联系。这些非侵入性指数可能有助于排除显著纤维化合并感染。

1。介绍

随着抗逆转录病毒疗法(ART)的出现,人类免疫缺陷病毒(HIV)的死亡率有所下降;因此,其他并发症,如肝脏疾病,已成为越来越重要的(1,2]。终末期肝脏疾病,通常从慢性丙型肝炎(CHC),目前是死亡的主要原因之一,hiv阳性的人(1,3- - - - - -5]。据估计,大约有30%的hiv阳性的人感染丙型肝炎病毒(HCV),估计高达50 - 90%通过静脉注射毒品感染的人6- - - - - -9]。此外,肝纤维化是加速合并感染HIV和丙肝病毒的人(“合并感染”)10- - - - - -15]。一项研究估计,个人发展到肝硬化合并在7年,平均时间的丙肝病毒感染而23年艾滋病毒阴性的人(10]。因此,需要研究在肝病纤维化机制从丙肝病毒和潜在antifibrotic疗法,尤其是合并感染。

在肝损伤,肝星状细胞激活和产生细胞外基质导致纤维化的元素16,17]。星状细胞的激活被profibrotic细胞因子刺激,如转化生长因子-β1 (TGF -β1),和多个研究证实TGF -的作用β1在肝纤维化18- - - - - -20.]。最近的研究集中在肾素-血管紧张素系统和肝纤维化机制之一,血管紧张素ⅱ,这个系统的产物,已被证明,以增加两个TGF -β1,星状细胞直接[21- - - - - -26]。注入血管紧张素ⅱ增加TGF -β1 bile-duct-ligated老鼠,加速肝纤维化(27)和血管紧张素受体阻滞剂(arb)已被证明减弱肝纤维化的表达下调TGF -β1生产和其他组件的细胞外基质,促进肝纤维发生(28- - - - - -33]。在非酒精性脂肪肝炎小鼠模型(纳什),ARBs药物减少肝星状细胞的激活和表达的TGF -β1,衰减的肝纤维化,改善生存(34- - - - - -36]。类似的结果被认为与血管紧张素转换酶抑制剂(ace是),如卡托普利减少TGF -被发现β1和其他标记的细胞外基质bile-duct-ligated纤维化小鼠(37]。

在人类中,ace是和arb是用来延缓纤维化的进展在糖尿病肾病和心脏衰竭38- - - - - -40]。很少有研究证明anti-fibrotic效应在慢性肝病41- - - - - -44]。一小群主题与纳什减少肝纤维化的标志包括TGF -β1、更少的星状细胞的激活和组织学改善肝脏活检与arb治疗后(41,42]。肉干的,一项研究表明,受试者arb TGF -减少β1浓度和较小的纤维化领域相比,受试者没有接受血管紧张素封锁43]。在的肉干和高血压患者的一项研究中,受试者接受angiotensin-blocking代理纤维化明显低于那些没有得到这些药物。这些结果表明肝纤维化和高血压之间的联系,通过肾素-血管紧张素系统介导的,并演示了有益作用的血管紧张素封锁CHC-related纤维化(45]。同样,最近的一项前瞻性研究相比12 CHC和高血压患者与ARB治疗那些没有接受一个ARB [46]。那些接受肝纤维化的ARB有显著改善,作为评估肝纤维化的非侵入性指标。最后,在肝移植受者与HCV复发回顾性研究表明,受试者接受一个ACE-I / ARB减少了贪污纤维化(44]。据我们所知,没有研究调查了使用血管紧张素抑制合并感染,这是一个人口快速进行性肝病。

我们假设对象处理血管紧张素封锁疗法会降低水平的纤维化肝纤维化无创性指标的计算,包括天冬氨酸转氨酶血小板比率指数(APRI) [47),FIB-4指数(48,49],Forns分数(50]。这些指数已经验证的文献作为肝纤维化无创性指标用于丙肝病毒和在合并感染51- - - - - -54]。我们回顾性分析了血管紧张素的潜在anti-fibrotic影响封锁在科目合并感染HIV和丙肝病毒。

2。材料和方法

2.1。患者人群

这是一个回顾性的图表总结的一群199例艾滋病毒在西奈山医学中心/丙肝病毒合并感染艾滋病毒诊所从2006年6月到2007年10月。男人和女人是至少18岁是包括如果他们记录感染HIV和丙肝病毒。受试者排除如果他们积极接受治疗丙肝病毒或者他们有一个积极的丙肝病毒抗体,但没有检测到病毒载量;156名患者被包括在最终的分析中。机构审查委员会批准的协议是西奈山医学院,和所有工作进行符合赫尔辛基宣言。

2.2。研究过程

在三年内使用书面英语和计算机图表数据,以下信息是抽象为每个主题:年龄、性别、种族、种族、身体质量指数(BMI)(公斤/厘米2),目前的药物,CD4淋巴细胞计数(细胞/毫升),HIV病毒载量(拷贝/毫升),定量丙肝病毒RNA(国际单位/毫升),使用酒精,糖尿病指标(血红蛋白1C、程度的蛋白尿和保持血糖的措施),肝活检结果朔伊尔(使用分数(55]4表明严重纤维化),影像学研究评论肝损伤的程度或先进的纤维化指标(如静脉曲张、腹水和/或脾肿大),用于计算和实验室数据的无创性指标,如下所述。活组织检查数据可用时,结合影像学检查做出临床测定肝脏疾病的严重程度。这些临床数据被用来验证纤维化的非侵入性指标(见部分3)。使用一个计算机化的医疗数据库,血清学数据包括血小板、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT),白蛋白,gamma-glutamyl转移酶(GGT)和总胆固醇收集所有科目数据收集的时间,一年之前的时间和数据收集前三年。这是一个回顾性的图表总结,所有数据(目前,一年之前,和三年前)收集在一个时间点。这些值被用来确定APRI [47),FIB-4指数(48,49],Forns分数(50]。每个指数截止分数,预定和验证在丙肝病毒monoinfected人(在合并人FIB-4指数)的预测显著纤维化:APRI,得分大于1.5的阳性预测值(PPV)的91%显著纤维化(Ishak纤维化评分(56]> 4)[47];FIB-4,得分大于3.25的PPV为65%显著纤维化(Ishak纤维化评分> 3)(48];Forns,得分大于6.9的PPV为79%显著纤维化(朔伊尔的分类阶段> 2)(50]。我们重新审视了这些指标在我们的研究人群,发现他们在测量是有效的显著纤维化(见部分3)。

2.3。统计分析

为了比较基线特征的单变量分析、卡方检验和确切概率测试被用于分类数据;学生的t——Mann-Whitney测试是用于连续、正态分布和非参数数据,分别。各地的无创性指标比较三组:一组已经ACE-I或ARB为一年,一群长达三年,和一群没有这些药物,称为控制组。对于每一个比较,这三个的无创性指标分析了二分变量使用卡方分析和预定义的截止值,和连续变量。线性回归模型被用来确定独立的因素与上述相关的结果。变量与 值 在单变量的基础上或生理上可能是包含在多变量模型。SPSS软件16版本是用于分析。

3所示。结果

3.1。研究样本

156名受试者的基线特征如表所示1。42科目(26.9%)有一个接触ACE-I / ARB: 33(21.2%)已经ACE-I / ARB至少一年,23(14.7%)已经ACE-I / ARB三年了。大部分的受试者服用ACE-I(赖诺普利,卡托普利、quinapril或fosinopril);一个主题在洛沙坦。年轻人和对照组受试者相比明显不太可能是黑色组暴露于一个ACE-I / ARB。受试者的平均HIV病毒载量检测病毒血症明显高于对照组相比组织暴露于一个ACE-I / ARB,但受试者无法检测到的病毒载量的百分比之间的相似组(分别为52.6%和66.7%,分别地。)作为中位数的CD4细胞计数。两组之间没有差别在使用酒精或干扰素治疗之前,和中位数丙肝病毒RNA团体之间的相似。49科目(31%)切片数据;没有配对或连续切片。五十个科目(32%)有严重纤维化活检或放射性指标先进的纤维化;这不是明显不同的两组之间。组在糖尿病和其他糖尿病患病率显著差异指标如蛋白尿和血红蛋白水平1C;在对照组的受试者比科目不太可能有糖尿病ACE-I / ARB。
变量 没有ACE-I / ARB (n= 114) ACE-I / ARB (n= 42) P价值
平均年龄(岁)±标准差(SD) 50.3±8.6 53.4±5.5 0.04
男性(%) 76 (66.7) 31 (73.8) 0.40
黑人(%) 34 (29.8) 20 (47.6) 0.04
拉美裔种族(%) 67 (58.8) 21 (50) 0.33
意思是BMI(公斤/米2)±SD 25.6±6.2 27.0±6.8 0.34
中丙肝病毒RNA(国际单位/毫升)(范围) 3.66 106(600 - 4.23 107) 3.54 106(600 - 3.08 107) 0.70
日志中值10丙肝病毒核糖核酸(范围) 6.56 (2.78 - -7.63) 6.55 (2.78 - -7.49) 0.70
检测不到艾滋病病毒载量(%) 60 (52.6) 28日(66.7) 0.12
中位数HIV病毒载量*(拷贝/毫升)(范围) 1.61 104(58 - 8.21 105) 421 (65 - 2.11 105) 0.03
日志中值10HIV病毒载量*(范围) 4.21 (1.76 - -5.91) 2.62 (1.81 - -5.33) 0.03
CD中值4细胞计数(细胞/毫升)(范围) 372 (11 - 2193) 389 (51 - 1183) 0.31
饮酒(%) 37 (32.5) 9 (21.4) 0.18
前治疗丙肝(%) 8 (5.1) 6 (3.8) 0.16
诊断糖尿病(%) 13 (11.4) 23日(54.8) < 0.001
蛋白尿(%) 34 (32.1) 25 (61) < 0.001
意思是糖化血红蛋白(g / dL)±SD 5.37±0.66 6.15±1.33 0.03
显著纤维化的临床数据(%) 32 (28.1) 18 (42.9) 0.08
*计算的可检测HIV病毒载量。
表1
基线特征的156例以ACE-I / ARB曝光。
3.2。非侵入性指数

上述的截止值之间有重要关联显著纤维化的预测指标和临床证据先进的纤维化(活组织检查数据和放射性指标先进的肝病)(表2)。在目前的研究中,当与纤维化的临床指标相比,一个APRI分数小于0.5的阴性预测值(NPV)排除任何纤维化的86.9% ( );得分大于1.5显著纤维化的PPV 68.4% ( )。而NPV的86%和88%的PPV monoinfected人口(基于最初的文学47]。先进纤维化的发病率在最初的研究中,47%到32%患病率在这项研究中,可能占较高的PPV的原始研究。FIB-4分数小于1.45的NPV为89.7%,不含任何纤维化( ),得分大于3.25 PPV为62.7% ( )。这些结果和原始文献,90%和65%的PPV的NPV (48]。Forns分数小于4.2排除纤维化的NPV 100%在这个示例( ),得分大于6.9 PPV为64.1% ( )。这些结果和原始文献,96%和66%的PPV的NPV (50]。
指数 纤维化的临床数据(%) 灵敏度% 特异性% PPV % NPV %
APRI
< 0.50 8 (16) 84年 50 44 87年
> 0.50 42 (84)
< 1.50 20 (48) 52 89年 68年 79年
> 1.50 26 (52)
FIB-4
< 1.45 4 (8) 92年 33 40 90年
> 1.45 46 (92)
< 3.25 13 (26) 74年 79年 63年 86年
> 3.25 37 (74)
Forns
< 4.21 29日(100) One hundred. 20. 48 One hundred.
> 4.21 0 (0)
< 6.90 4 (14) 86年 65年 64年 87年
> 6.90 25 (86)
表2
非侵入性的指标在预测的准确性显著纤维化。
3.3。水平的纤维化

在单变量分析,纤维化评分为受试者服用ace是/ arb不到三年,但至少一年,成绩为对照组没有不同的指数(表3- - - - - -4)。纤维化评分为受试者服用ace是/ arb至少三年没有不同分数的控制APRI和FIB-4(表3- - - - - -4),但明显高于控制的成绩Forns指数分析时使用学生的连续变量t以及(9.31和6.83分别地。 )(表3)。卡方分析,所有12个科目(100%),ACE-I / ARB组Forns分数大于6.9,表明显著纤维化,与对照组(47.4% )(表4)。
指数 对照组 ACE-I / ARB组 P价值
意味着一年±SD APRI得分之间的相关 1.16±1.42 1.30±1.43 0.76
意味着三年±SD APRI得分之间的相关 1.17±1.40 1.33±1.57 0.87
意味着一年±SD FIB4得分之间的相关 3.57±3.49 4.21±4.02 0.36
意味着三年±SD FIB4得分之间的相关 3.53±3.36 4.72±4.72 0.38
意味着一年±SD Forns得分之间的相关 7.01±2.43 7.93±1.96 0.14
意味着三年±SD Forns得分之间的相关 6.83±2.27 9.31±1.36 < 0.001
表3
组间比较连续纤维化评分在一年和三年(单变量分析)。
指数 对照组 ACE-I / ARB组 比值比(95%置信区间)* P价值
APRI得分> 1.5在一年(%) 28 (23) 10 (30) 0.76 (0.41 - -1.40) 0.39
APRI得分> 1.5三年(%) 31日(24) 7 (30) 0.77 (0.39 - -1.54) 0.48
一年FIB4得分> 3.25 (%) 43 (35) 16 (49) 0.73 (0.48 - -1.11) 0.17
FIB4得分> 3.25三年(%) 48 (36) 11 (48) 0.76 (0.47 - -1.23) 0.30
一年Forns得分> 6.9 (%) 25 (50) 14 (74) 0.68 (0.46 - -1.00) 0.08
Forns得分> 6.9三年(%) 27 (47) 12 (100) 0.47 (0.36 - -0.62) < 0.001
*高架得分的优势比对照组相比ACE-I / ARB组。
表4
从每组的得分显著纤维化的预测一年和三年(单变量分析)。

这些研究结果验证了在多变量分析(表5)。因素预测更高的Forns分数(68)观察包括ACE-I / ARB使用三年,先进纤维化的临床证据,老年,黑人种族,降低HIV病毒载量。使用ACE-I / arb至少三年独立导致Forns分数升高时调整为上述变量( )。上述变量的组合创造了一个重要的线性回归模型( )最高的调整 (0.587)和最低标准错误(1.50)。表5列出了变量与高架Forns得分随着额外变量,从模型中被拒绝。没有明显的决赛中发现的任何变量之间的交互模型。
变量 β估计* * 标准错误 P价值
ACEI使用三年 1.924 0.507 < 0.001
年龄 0.060 0.024 0.014
比赛 −1.174 0.395 0.004
HIV病毒载量 −5.893 e−6 0.000 0.02
肝硬化的临床证据 2.129 0.380 < 0.001
性别 0.304 0.386 0.434
身体质量指数 −0.017 0.032 0.584
糖尿病 −0.500 0.432 0.251
蛋白尿 −0.003 0.002 0.155
丙肝病毒载量 −2.055 e−8 0.000 0.397
乙型肝炎病毒表面抗原积极性 −1.285 1.153 0.27
之前用干扰素治疗 0.444 0.706 0.532
使用酒精 0.332 0.425 0.437
吸食大麻 −0.186 0.898 0.836
*最终的模型,包括ACEI使用三年,年龄,种族,HIV病毒载量,肝硬化的临床证据调整 0.587,估计标准误为1.498,一个整体 值< 0.001。
* *β估计是每个变量的大小影响Forns得分。
表5
与高架Forns分数相关的因素多变量分析( = 69)*。

4所示。讨论

我们假设对象处理血管紧张素受体阻滞剂会减少纤维化水平以无创性指标相比,主题不暴露于这些药物。相反,我们发现血管紧张素封锁在一群合并感染的受试者并没有减弱肝纤维化的进展。事实上,有一个显著的相关性纤维化恶化Forns指数对受试者采取了ace是/ arb三年相比,受试者没有暴露于这些药物。虽然不显著,这一趋势在ACE-I / ARB集团正逐步在所有组在一年,继续恶化时回到三年。这一发现与之前的数据描绘了一个anti-fibrotic血管紧张素抑制的效果。不过,据我们所知,这是唯一生活在血管紧张素抑制的研究主题与合并感染。

有一些似是而非的解释我们的相互矛盾的结果。首先,我们没有区分受试者ARB或ACE-I。bile-duct-ligated老鼠的最近的一项研究表明,ARBs药物可能更有效地抑制肝纤维化与ace是(57]。未来的研究可能显示不同的结果取决于血管紧张素抑制的方法。此外,没有标准化剂量ACE-I或ARB。可能是高剂量的这些药物可以降低血压足以损害肝脏灌注引起纤维化恶化的分数。服用这些药物的剂量应该是标准化在未来的研究。

另一个可能的解释是,受试者服用ACE-I或ARB无边无际的并存病多科目不是这些药物。ACE-I或ARB可能添加了艾滋病和糖尿病肾病,高血压或心力衰竭。可能这些主题似乎纤维化评分升高,因为他们的病情比那组不需要这些药物。在多变量分析,ACE-I / ARB使用独立与高架Forns得分,在控制了并发症如糖尿病。此外,旧主题和主题的黑人种族Forns分数明显高了,从之前的研究是一致的数据,显示治疗疾病和贫穷恶化反应这些团体(58,59]。在对照组的受试者更年轻,明显不太可能是黑色ACE-I / ARB组相比,这可能已经创建了一个更健康的对照组。

也可能是有害的艾滋病毒积极性之间的相互作用和血管紧张素封锁或艾滋病毒和ace是艺术之间/ arb。在多变量分析,低水平的HIV病毒载量与Forns分数升高有关。可能是受试者已经降低HIV病毒载量在艺术和medication-induced肝毒性从ace是/ arb和艺术的结合或独自从艺术。这个解释可以检查通过比较纤维化指数与丙肝病毒类似的主题monoinfection一直ACE-I或ARB治疗。

最近的一项研究在CHC monoinfection与血管紧张素抑制的影响的可能性可能发生在肝纤维化,可能错过了晚期肝病的人,常常出现在合并感染(60]。本研究使用的数据长期治疗丙型肝炎肝硬化(HALT-C)试验61年)评估的影响连续ACE-I / ARB使用3.5年肝纤维化进展由串行肝脏活组织检查(60]。人员无法证明血管紧张素封锁的效益衰减肝纤维化的进展:33.3%的受试者ACE-I / ARB纤维化增加2点,32.5%和25.7%的受试者相比其他降压药或没有药物,分别为( )。作者的评论,大多数的受试者明显纤维化在基线,这是类似于我们的群合并。如果血管紧张素抑制剂在纤维化过程的早期起到最大antifibrogenic作用和减少活动的后期纤维化的影响这些药物可能会错过与晚期肝脏疾病群。这可能特别适用于合并感染肝损伤的进展往往比在丙肝病毒monoinfection更快;因此,这将是谨慎地确定这些药物的自然anti-fibrotic丙肝病毒的诊断后不久,在肝纤维化的发展。

有限数量的人类研究的原因之一在肝纤维化是需要侵入性测量,如肝脏活组织检查,记录肝脏疾病的进展。此外,肝活检已被证明是一个最理想的黄金标准的比较。最近的研究集中在肝纤维化无创性指标,使用常见的实验室值来估计肝脏疾病的严重程度。这三个指标,Forns分数,APRI, FIB-4,在目前的研究和验证使用记录与合并感染受试者的肝纤维化。我们找到了一个相关性的存在或缺乏显著纤维化是由辐射和活组织检查数据和纤维化程度取决于使用这些合并科目的非侵入性指标。ppv过于低被认为是临床上有用的,但所有的指数都是高的npv足以让他们在排除显著纤维化临床相关。这很重要,因为这些指标可以用来识别人的低风险显著纤维化和可能减少对肝活检的需要。在更高级的水平的免疫抑制艾滋病毒可能看来,这些标记将容易错误,如艾滋病毒相关的血小板减少症。本研究验证这些指标尽管一系列的CD4计数和HIV病毒载量。最好的使用这些指标合并感染的人口将会排除明显的纤维化和避免活检,可能在一个病人正在推迟治疗,没有其他肝脏炎症的迹象。

当前研究的局限性,防止最终结论血管紧张素抑制的影响。由于回顾性研究的性质,不能推断出因果关系。未来和理想情况下需要随机对照试验来确定这些药物可能仅肝毒性,或结合的艺术。纤维化分数成为更高的加班,作为ACE-I累积接触或ARB增加。ace是上有少量的主题/ ARBs药物持续多年来,不过,这可能限制我们的力量来检测组之间的显著差异比三年。核实这一趋势,进一步的研究应遵循更多的受试者在更长一段时间,包括时间前重要的肝纤维化。最后,我们没有数据纤维化的其他机制,如非酒精脂肪肝(NAFLD)。虽然我们收集的数据在身体质量指数和糖尿病,我们不总是有眼睑已被活检证实非酒精性脂肪肝的诊断,这可能会导致更高的纤维化分数尽管ACE-I或ARB。

5。结论

总之,在目前的研究中,我们验证了三个艾滋病毒的肝纤维化无创性指标/丙肝病毒合并感染人群。肝活检并不是没有风险,它可能是有用的方法来排除先进肝病合并感染。我们没有找到一个有益的影响血管紧张素封锁在这些主题,这与之前的研究在丙肝病毒monoinfection。令人担忧的是,受试者服用ACE-I或ARB有纤维化水平高于控制三年后的一个指标。尽管上述局限性,ACE-I或ARB治疗减缓肝纤维化合并感染需要进一步研究。艾滋病毒之间可能存在有害的交互积极性和血管紧张素封锁,可以检查通过比较纤维化指数在一群受试者与丙肝病毒monoinfection接触过这些药物。

资金

d·a·什拜因,本文研究以前由尼达K23 DA18623。这项研究支持(部分)由国家过敏和传染病研究所。

确认

作者感谢病人西奈山杰克马丁基金诊所的参与。

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