结核病和艾滋病疗法:药理学研究重点

文摘

空前多的试验性药物开发管道治疗肺结核。肺结核患者中,合并感染艾滋病毒是常见的,并发现在治疗结核病和艾滋病的标准护理。确保抗结核药物和抗逆转录病毒药物的组合是安全的,在剂量测试最可能有效,选药代动力学研究基于知识的代谢途径及其同伴药物诱导或抑制代谢酶的能力必须进行。药物相互作用研究应遵循由评估在较大的人口更充分评估安全性和药效学。涉及艾滋病患者抗结核药物试验的早期发展增强了从试验中获得的知识和将确保新的结核病治疗的艾滋病患者可以尽可能早。在这篇综述中,我们总结当前和计划的药代动力学和药物相互作用的研究涉及临床实验和许可的结核病药物和抗逆转录病毒药物,建议重点tuberculosis-HIV药代动力学、药效学和药物之间的相互作用研究的未来。重点研究儿童和孕妇感染艾滋病毒和结核病合并感染简要讨论。

1。介绍

艾滋病毒的传播引发肺结核(TB)的流行,而在欠发达国家,结核病是艾滋病感染者死亡的最常见原因,占22%(350000年)全球艾滋病毒相关的死亡1]。2010年、110万年880万事件的全球结核病例是艾滋病毒携带者(2]。艾滋病和结核病患者,现在有强有力的证据表明,治疗这两种疾病并发而不是等到结核病治疗完成开始抗逆转录病毒(ARV)药物降低死亡率(3- - - - - -6]。出于这个原因,cotreatment现在照顾大多数病人的标准。患治疗非仍然需要6个月的多种药物治疗,但正在探索策略,缩短治疗时间,必须测试患者和没有感染艾滋病毒。结核病和艾滋病的coepidemics也促进了全球耐多药结核病(MDR)的出现和广泛耐药结核病(XDR)。因此,迫切需要新的结核病药物和药物组合以及改善结核病的治疗方法,尤其是在感染艾滋病毒的环境。虽然当前管道的结核病新药比以往任何时候都更加健壮,先进的规划和积极促进药代动力学(PK)和药代动力学相互作用(PKI)研究与其他抗菌素和抗逆转录病毒药物是加速发展的关键和访问的新药数量受艾滋病毒合并感染的影响。这些研究需要探索未来的药物兼容性和耐受性组合药物疗法HIV-TB-coinfected人群。虽然有些PKI最初研究可以在健康HIV-seronegative志愿者,尤其是代谢药物的相互作用将导致剂量调整的必要性,至关重要的是,后续研究中进行艾滋病毒和/或结核患者,这样变化在PK和药代动力学/药效学(PK / PD)关系可以充分的探讨。

许多潜在的药物抗结核药物之间的相互作用(当前和发展)和抗逆转录病毒药物还有待评估。当前计量策略,在这些情况下,通常是基于理想的数据和/或专家意见。此外,需要这些数据时放大应用于特殊人群,如孕妇和儿童,因为他们的计量准则通常是基于有限的数据即使艾滋病毒合并感染并不是一个相关的因素。在解决这些重点的第一步是早期阶段临床试验的设计和实现,包括PK和PKI的研究将通知以后阶段治疗试验和允许的结核感染艾滋病毒的病人服用抗逆转录病毒药物在临床试验方案。早期的考虑和规划主要研究需要在这方面需要避免延迟关键治疗策略的成功实施对药敏结核病和耐药结核病的人口感染了艾滋病毒。

2。fda批准的抗结核药物和抗逆转录病毒药物的研究

2.1。利福平、利福

利福霉素抗生素的重要组成部分耐多药结核病治疗方案治疗非。到目前为止,还没有确定方案,有效地治疗结核病六个月或更少,不包括利福霉素在治疗(7,8]。不过,利福平(RMP)是一个杂乱的药物代谢酶和药物转运蛋白的诱导物,和药理减少伴药物的浓度,包括抗逆转录病毒药物、代谢的细胞色素P450 (CYP)或二期酶(9]。而依法韦伦(基于EFV)可以使用抗逆转录病毒疗法(ART)安全标准一起RMP-containing结核病治疗方案在成人中,(10,11]奈韦拉平之间药物之间的相互作用(一步法)和RMP更显著,可能导致临床显著减少一步法血浆浓度和艾滋病毒治疗失败(12]。同时,RMP 5月EFV浓度的影响取决于病人的CYP2B6代谢状态;在广泛EFV代谢,RMP似乎减少EFV浓度,而EFV浓度在缓慢增加EFV代谢(13,14]。此外,很少有选择患者耐药或不能容忍nonnucleoside逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。RMP减少蛋白酶抑制剂(pi)的血浆浓度开始当π在标准剂量水平(15- - - - - -18]。共同服用高剂量或super-boostingππ的高剂量的例如(RTV或r)可能会导致高得令人无法接受的肝毒性(18- - - - - -21]。让事情更加复杂的是,毒性的风险与双倍剂量或super-boostedπ不同的患者人群(健康志愿者、儿童或成人)和使用的π,以及其他因素,如先前存在的肝脏疾病,艾滋病毒状况,使用同伴的药物,如异烟肼、和年龄。

虽然利福(RBT)是一个更弱的细胞色素P450酶的诱导物浓度和不太可能减少coadministeredπ,尚不广泛使用在发展中国家,尽管访问是迅速扩大22]。此外,RBT(及其主要代谢物)是CYP3A的基质,(23)导致双向与π药物的相互作用。例如,给RTV CYP3A的有效抑制剂,连同RBT大幅增加RBT及其25-O-desacetylrifabutin代谢物的浓度(24]。这是关于因为rifabutin-induced葡萄膜炎被认为是剂量依赖。虽然很明显,RBT剂量时,必须减少RBT加上RTV-boostedπ,给出最佳剂量和给药频率实验还未确定。减少剂量300毫克每日150毫克(标准剂量)三次每周这样RBT可以一起π可能与RBT水平开始,有关(7)特别是在感染艾滋病毒的人,导致治疗失败的风险增加,耐药性的发展(8]。减少剂量150毫克,但给它每天一次RTV-boostedπ导致治疗或supratherapeutic RBT浓度,降低结核病治疗失败的风险,但毒性的相关风险,如葡萄膜炎或高架父母嗜中性白血球减少症相关药物和代谢物的暴露是未知的。

更好的策略cotreating艾滋病和结核病患者NNRTI电阻/不宽容迫切需要。有三个潜在的策略,可以解决这些问题,目前抗结核药物治疗方案。(1)优化RBT的剂量和使用PI-Based鸡尾酒疗法。这种方法需要测定的最佳剂量使用时RBT结合各种PI-based抗逆转录病毒治疗方案。法国国家de矫揉造作的苏尔le SIDA(艾滋病)最近发起一项研究,评估RBT结合抗逆转录病毒疗法的药物动力学(EFV、一步法或lopinavir (LPV) / r)结核—艾滋病毒合并感染患者在南非(RBT 450毫克每日一次(QD)与与EFV RBT 600 mg QD;RBT 300 mg QD与RBT 450 mg QD一步法;RBT每周3次150毫克(课程结业者将加入慈善研讨课程)与RBT 150 mg QD LPV / r) (NCT00640887,结果等待出版),目前正在资助的研究RBT 150毫克课程结业者将加入慈善研讨课程和QD LPV / r在越南(NCT00651066)。另一个正在执行当前研究哈丽特Shezi儿童诊所的南非将评估剂量、安全性和药代动力学的RBT儿童接受相应治疗LPV / r和RBT (NCT01259219)。最后,代理5290是一个试验由美国国家过敏症和传染病研究所(NIAID)和由艾滋病临床试验执行组(代理),将评估RBT 150 mg QD当与标准剂量LPV / r有或没有raltegravir(、)和RMP-based结核病治疗与双倍剂量LPV / r(所有耐多药结核病和艾滋病毒治疗的一部分)和结核病感染艾滋病毒的参与者。在这项研究中,PK RBT将评估,安全性和治疗有效性数据将被收集。在初期获得PK和安全数据,RBT的剂量和LPV / r可调整提前进行第二阶段的研究。(2)保持RMP和给PI-Based HAART但增加剂量的π或其Pharmacoenhancer。这种方法需要的最佳剂量的确定感兴趣的π与其配对pharmacoenhancer(通常退货)。在一小群在南非艾滋病患者服用LPV / r在标准剂量,逐步逐步增加LPV / r时从400/100至800/200毫克剂量RMP添加相对良好的耐受性和肝毒性比一直在研究在健康HIV-seronegative志愿者,但是这个策略还有待测试在一个更大的群体25]。HIV荷兰澳大利亚泰国研究协作(HIV-NAT)目前正在评估两种不同的PK和安全剂量的LPV / r HIV-TB-coinfected患者接受公开RMP-containing治疗(NCT01138202)。另一项研究Oswaldo Cruz基金会和释永信药品评估LPV / r的药理作用和RMP (a06 - 295) (NCT00771498)。最后,如上所述,5290年代理也会解决这个问题的手臂的抗病毒疗效和安全性测试双倍剂量LPV / r + RMP。除了这些研究,试验确定的最佳剂量等πdarunavir (DRV)是必要的。没有PKI研究涉及cobicistat小说pharmacoenhancer, coadministeredπ和RMP一直在进行。(3)保持RMP和使用一个整合酶抑制剂代替或结合一个π。这个策略需要评估这种方法合并感染患者的抗病毒效果。、由UDP-glucuronosyltransferase代谢(UGT), 1 a1,酶诱导的药理。初始PK研究在健康的志愿者证明给、标准两倍剂量(800毫克每日两次)和RFP导致类似的整体、曝光、在400毫克每日两次,但槽浓度降低(26]。尽管低槽浓度、给药的时候每天一次与病毒学失败(27,28),减少槽浓度的临床意义、每日两次是未知的。在刺激试验中,艾滋病正在评估大剂量、连同一个NRTI骨干在病人服用RMP-based结核病治疗(NCT00822315)。临床相关的结果,包括病毒学抑制和免疫反应,将有助于指导对这种可能的组合的建议。一项研究评估三次每周RMP对文化、浓度的影响正在计划,这将有助于我们了解RMP剂量之间的关系的频率和感应代谢酶(NCT01424826)。间歇RMP的剂量,对艾滋病患者不推荐和低CD4 +淋巴细胞计数。第一阶段研究评估dolutegravir RMP的影响,新一代整合酶抑制剂,在健康HIV-seronegative志愿者展示了有前景的结果,但结核—艾滋病毒治疗方案包括RMP和dolutegravir必须测试确保艾滋病毒治疗的病人疗效这个策略(NCT01231542)。

三项研究评估高剂量RMP的treatment-shortening潜力开发,由分工的微生物学和传染病(DMID) NIH和欧洲和发展中国家临床试验伙伴关系(EDCTP) (HighRIF NCT00760149;HR1上NCT01392911;HIRIF NCT01408914)。应该高剂量RMP证明有效的缩短治疗的时间需要非结核,然后评价RMP剂量之间的关系和诱导酶,发挥主要作用的抗逆转录病毒药物的生物转化,如CYP3A CYP2B6, UGT1A1应该探索。

2.2。Rifapentine

食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗结核病,1998年rifapentine (RPT)是最近注册的结核病药物药理的,最新的。在小鼠研究中,RPT的活动,和替换RMP RPT患允许缩短治疗时间非当作为多种药物疗法的一部分。然而,当前批准的药物剂量(600毫克,每周两次,在强化阶段的结核病治疗和600毫克一次每周在结核病治疗的延续阶段)与利福霉素的治疗失败和发展有关电阻在某些人群,包括那些拥有先进的艾滋病毒(29日]。有人认为间歇给药异烟肼,半衰期很短,RPT,较长的半衰期,导致“PK不匹配,导致一段时间内有效的单一疗法促进利福霉素耐药性的出现,这个问题依然激烈辩论,是相当大的临床重要性30.- - - - - -32]。一个多中心随机对照试验(RIFAQUIN)正在评估RPT鉴于莫西沙星在一起,两种药物具有相似生活一半,一次或每周两次在结核病治疗的延续阶段(http://www.edctp.org/)。总治疗时间将四个月(两个月的每日莫西沙星、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇之后两个月的每周莫西沙星和RPT)一到两次的。

三项研究确定的最佳剂量RPT的耐多药结核病治疗目前招收,包括一项研究评估RPT每日剂量20毫克/公斤(TBTC研究x 29日)给出标准的同伴一起药物(异烟肼(INH)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇),450年和600年的一项研究评估日常RPT剂量毫克(用标准的同伴药物),和另一个测试替换莫西沙星对异烟肼和替换的RPT剂量的300 - 450毫克每天RMP (NCT00728507, NCT00814671 NCT00694629)。代理的研究不同剂量策略来最大化药物接触,包括划分剂量和不同的餐类型也在计划阶段。因此,频率的最佳剂量,剂量,和同伴RPT治疗活动性结核病的药物正在积极调查。

RPT含有P450酶代谢酶和二期,类似于它的模拟,RMP。药物相互作用的危险当RPT给出与抗逆转录病毒药物P450酶底物或由二期酶高代谢。每天和一次每周的影响的研究RPT在健康个体的肺结核临床试验、财团(TBTC)最近已经完成,预计很快就会和结果(NCT00809718)。在这项研究中,以及RIFAQUIN研究之间的关系RPT剂量间歇性的感应二期酶代谢、莫西沙星,分别被探索。其他PKI与抗逆转录病毒药物研究,需要考虑研究的日常RPT一旦确定优化剂量+ EFV,一步法,和关键π,如RTV-boosted LPV DRV。最近的一项研究评估CYP3A感应的RPT使用口服咪达唑仑作为探针药物显示RPT可能诱导效应大于RMP临床相关的剂量,所以建议剂量调整根据RMP药物之间的相互作用的研究可能不容易推断RPT [33]。代理5279是一个试验评估一个月的日常RPT的功效(给450或600毫克,取决于重量)+异烟肼和9个月的日常异烟肼治疗潜伏结核感染(LTBI)在感染艾滋病毒的人(NCT01404312)。这个试验包括药物之间相互作用的一个评估RPT NNRTIs。

最近,大型随机临床试验显示,直接观察治疗RPT和异烟肼,每个给定一次每周十二周,每天9个月未提供一系列以异烟肼治疗LTBI [34]。频率和诱导剂量之间的关系由RPT P450酶还没有测试,所以PKI研究涉及RPT拿捏每周和关键抗逆转录病毒药物是必要的,以确保这12周LTBI对艾滋病患者服用抗逆转录病毒药物治疗是安全,不妥协他们的艾滋病毒治疗的疗效。

2.3。异烟肼

最后,考虑到越来越多的练习用异烟肼治疗LTBI感染艾滋病毒的人在发展中国家,异烟肼在同伴抗逆转录病毒药物动力学的影响,即EFV和LPV / r,应该评估。异烟肼是一种CYP2C19的有效抑制剂,CYP3A代谢酶(35),虽然RMP压倒的诱导效应的抑制效应异烟肼一起使用时,异烟肼的影响没有RMP尚未划定。

3所示。艾滋病结核病PKI在管道中选择抗结核药物的研究

新的结核病药物的当前管道是最健壮的新的药物组合在结核病研究的历史发展。许多这些药物已经发展到第二阶段的研究,提供潜在的越来越有效的结核方案对非和耐药性疾病。虽然他们代表未来的结核病治疗策略,他们中的一些人,或者预期临床显著交互与当前结核病毒品和艾滋病治疗方案。仔细选择,恰当的PKI的研究是必要的,以确保这些新方案将有利于感染艾滋病毒的数量以及那些感染了艾滋病病毒。

3.1。Bedaquiline(以前tmc - 207)(詹森耐多药结核病,结核联盟非结核)

Bedaquiline是first-in-class diarylquinoline抑制细菌ATP合酶和被证明有效的活动对耐多药结核病随机、安慰剂对照的临床试验(36,37]。Bedaquiline有着悠久的终端超过五个月的半衰期,复杂的PKI研究和CYP3A衬底有中度到高风险CYP3A4抗病诱导剂和抑制剂的药物之间的相互作用。其浓度降低50%时RMP或RPT, (38)的影响,RBT bedaquiline PK正在评估在目前招收的审判(NCT01341184)。几项研究评估药物之间的相互作用与高优先级的抗逆转录病毒药物已经完成。从研究结果评估的安全性和PKI与稳态单剂bedaquiline EFV显示良好的安全性与bedaquiline浓度仅略有减少(39]。分析估计稳态浓度bedaquiline及其M2代谢物使用非线性混合效应模型正在进行中,以确保bedaquiline M2代谢物的积累不关注40]。共同的一步法bedaquiline在艾滋病患者耐受性良好NVP-based艺术,不影响bedaquiline time-concentration曲线下面积(AUC)和降低了最大浓度(Cmax)只有20%41]。评价LPV / r的影响在单剂量(400毫克)的bedaquiline透露,共同服用没有影响bedaquiline Cmax, AUC是只增长了22%42]。PK参数相关最好的治疗反应和PK bedaquiline目标目前还不清楚,所以目前还不清楚减少bedaquiline浓度将临床相关。如果bedaquiline测试对药敏结核病结核病RMP-containing方案,结合归纳RMP的影响和EFV入学前需要评估参与者采取EFV-based艺术。更高的剂量bedaquiline在此设置只能使用如果代谢物浓度是在可以接受的范围内。

最后,鉴于PKI研究进行了迄今为止在健康志愿者接受单剂量bedaquiline稳态浓度bedaquiline很难预测从单剂量数据考虑到三相的消除的药物及其极其终端半衰期长,长期研究涉及多个剂量的药物在结核病和艾滋病患者将对于促进我们理解PK和药效学(PDs)与这种药物和抗逆转录病毒药物的影响bedaquiline PK。

3.2。nitroimidazoles - pa - 824(结核联盟)和Delamanid(以前opc - 67683)(大冢)

pa - 824(结核联盟)和delamanid nitroimidazole类(大冢)是药物与新陈代谢活跃和当时的活动结核分枝杆菌,包括非和耐药菌株43]。Delamanid不是由人类肝微粒体代谢,不诱发P450酶,因此,提出了相对较低的代谢药物相互作用的危险。pa - 824是一个弱竞争性抑制剂CYP 3 a, 2 c8, 2 c9,和2 c19,代谢20% 3 a4,所以它的药物相互作用的责任,同样,低。一项研究评估EFV的影响和LPV / r pa - 824浓度(反之亦然)目前正在计划由代理与结核病合作联盟。在代理的研究中,评价RMP pa - 824 PK的影响也将被评估。鉴于这些药物的潜在的重要性在未来结核病药物组合,进一步的研究评估药物的相互作用与其他新的结核病药物和抗逆转录病毒药物可能是必要的,如果重叠的毒性或交互影响吸收被怀疑。例如,pa - 824、莫西沙星和吡嗪酰胺显示优越的活动标准结核病治疗小鼠模型和两周早期杀菌活动(EBA)研究在人类44,45]。尽管没有代谢药物相互作用预计基于三种药物的代谢途径,药物相互作用的研究评估综合效应的pa - 824和莫西沙星QT间隔正在发展中。

3.3。SQ109 (Sequella)

SQ109是[1,2]-ethylenediamine-based药物与结构相似性乙胺丁醇(EMB),但比EMB十倍活跃在临床前模型(46]。的作用机制包括破坏细胞壁大会但有别于乙胺丁醇的(47]。在体外研究表明SQ109之间的协同和RMP或异烟肼,(48)和EDCTP-supported临床试验评估SQ109孤独和结合其他抗结核药物正在进行中(NCT01218217)。SQ109终端40 - 50小时的半衰期,(个人通信,加里•Horwith Sequella)在体外实验表明SQ109由CYP2D6代谢,2 c19 (49)所以有温和的药物之间相互作用的风险这种化合物时连同药物诱导或抑制这些酶。PKI的研究涉及SQ109 RMP没有,据我们所知,,是最高优先级的尤其是预计两种药物的临床前模型之间的协同作用,将临床试验。鉴于其潜在用途对药敏结核病和耐药结核病的疾病,研究PKI SQ109和π/ r组合代表了一个重要的考虑因素一旦建立剂量前进,特别是考虑到药物的相互作用RTV可以高度预测。此外,鉴于艾滋病人口频繁使用氟康唑和氟康唑的强烈抑制2 c19 PKI SQ109与氟康唑的研究可能提供临床上重要的信息如果浓度毒性预计或出现在第二阶段的研究。

3.4。Oxazolidinones-Sutezolid(以前pnu - 100480)(辉瑞)和AZD5847(阿斯利康)

Sutezolid(原pnu - 100480,辉瑞)和AZD5847(阿斯利康)新oxazolidinones结核病(在第二阶段发展50]。Sutezolid主要由黄素单氧酶代谢亚砜和砜衍生品(51]。亚砜代谢物在等离子体在五到七次父药物的浓度,可能对药物的活动作出了重大贡献。CYP3A4负责sutezolid约30%的新陈代谢。父药物和代谢物似乎CYP3A4的抑制剂或诱发者。剂量是不知道sutezolid或者EBA AZD5847计划在未来的研究中,从EBA和结果的研究sutezolid预计很快(NCT01225640 NCT01516203)。一旦剂量确定阶段的研究中进行测试,然后可以考虑药物相互作用研究。然而,这些需要精心设计和考虑sutezolid的主要代谢物在更高浓度和循环可能比父母更积极的药物。

4所示。特殊人群

虽然大的结核病负担儿科人群被广泛认可,学生代表历史上本次在结核病的研究。鉴于功效试验在成人结核病患者依靠生产和文化的痰样本治疗期间和幼儿不能产生痰液样本进行检测,计量对儿童结核病药物的建议通常是基于PK的研究而不是功效试验。新化合物,证明效力的剂量已选定的儿童在成人应立即进行测试,从青少年开始,然后进行逐步年轻组的儿童。的重要性,这是异烟肼和RMP的例子所示。当给孩子在同一剂量毫克/公斤作为成年人,浓度要低得多,孩子们对待理想这些药物剂量的几十年。最近才被世界卫生组织推荐的剂量增加,以反映这些与年龄相关的药物处理的差异52]。小儿剂量研究发现儿童bedaquiline NIAID-funded耐多药结核病是正在开发的国际孕产妇儿童青少年艾滋病临床试验组织(IMPAACT)网络与詹森的支持。类似的所需剂量发现研究中的所有新的结核病药物目前管道以及许多现有的抗结核药物。开发配方,可用于儿童是一个高优先级的有前途的临床实验的抗结核药物。

药物相互作用的大小和变化可能会比成年人是不同的在儿科人群,随着代谢关键酶的表达变化随着儿童的发展(53),和对药物的反应抑制或诱导代谢酶也会随年龄的变化而变化。因此,为抗逆转录病毒药物剂量调整时结合药理不一定遵循从成人的建议和儿童应该专门测试,以确保足够的药物暴露。例如,尽管双倍剂量的双LPV可能导致足够LPV浓度在成人RMP,儿童同样是不正确的(25,54]。同样,幼儿一步法浓度大幅降低RMP共同服用(55]。确定最佳剂量的退货和LPV给孩子也采取RMP结核病仍然是一个高优先级,尤其是在非常小的孩子来说,EFV推荐剂量尚未建立,正在积极调查(54,56,57]。在儿科配方RBT不可用,所以替换RMP RBT目前不是一个选项。

孕妇艾滋病/结核病药物的相互作用,这些相互作用对预防母婴传播的影响也值得关注。到目前为止,没有公布的数据在怀孕和RMP的抗逆转录病毒药物浓度和艾滋病毒治疗的效果。艾滋病和结核病的女性来说不能接受EFV因为潜在的致畸效应在怀孕早期和一步法是禁忌,因为CD4细胞计数高于250细胞/毫米³选择是有限的。的安全性、PK,功效高剂量LPV / r或文化、当RMP-containing结核病治疗孕妇尚未测试。

5。结论

结核病和艾滋病是一种致命的婚姻的coepidemics全球意义。药敏结核病和耐药结核病的治疗的进步,不过,很可能在不久的将来,考虑到增加的药物开发管道和有前景的结果在早期临床前和临床研究方案,包括现有的和临床实验的药物。确保艾滋病患者能够充分受益于新的和现有的结核治疗方案,评估安全研究,药物动力学,而且coadministered抗逆转录病毒药物的疗效和对公开药物必须进行,尤其是代谢药物的相互作用或重叠的毒性可能(表1)。考虑最相关的研究和先进的规划应该开始在药物开发的早期临床前研究的指导下,应该耐多药结核病的IIb阶段做过的试验方案。虽然第一阶段研究使用交叉设计可以用于药物较短一半生命,一半生命或时间较长的药物动力学、嵌套PKI花絮治疗阶段试验研究将最丰富的策略。的药物浓度是高度依赖于环境和宿主因素,包括遗传、PKI研究必须在相关的人群,包括高负担的设置,而不是推断的一小部分参与者进行的试验结果,如健康志愿者。行业,政府的宣传和资金支持,和公私来源将需要确保PKI涉及相关试验性抗结核药物和抗逆转录病毒药物,特别是当相互作用预测必须探索和剂量调整策略。PK研究发现适龄儿童调查药剂的剂量应尽快确定成人剂量前进,特别注意药物配方。最后,在所有大型稀疏PK抽样新的结核病药物或疗法的临床试验将有助于定义关联的PK / PD参数与治疗反应和确定PK目标最好,确保优化的剂量。并发治疗艾滋病和结核病拯救生命,小心评估公开coadministered抗逆转录病毒药物的药理学和药物将有助于确保新的或改进结核病疗法有利于患者最需要他们。

确认

作者要感谢加里•他们海伦Mcilleron,苏珊•Swindells康士坦茨湖本森,威廉•伯尔曼和埃里克•Nuermberger同事专门知识的结核病药物和艾滋病和结核病的cotreatment,为他们的输入和见解对高优先级的PK / PD研究结核病药物。

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