艾滋病毒抗逆转录病毒治疗耐多药的成本效益:过去,现在和未来

文摘

早期的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)时代,与代理抵抗两个或两个以上的艾滋病毒在不同的抗逆转录病毒类构成了显著的临床挑战。耐多药(MDR)艾滋病毒治疗失败的一个重要原因,发病率和死亡率。当时的治疗选择是有限的;多种药物疗法有或没有enfuvirtide使用了一些成功,但被证明是难以维持的原因的耐受性、毒性、和成本。从2006年开始,数据开始出现支持新药的使用从原始抗逆转录病毒类(tipranavir、内和etravirine)和药物新类(raltegravir和maraviroc)治疗MDR的艾滋病毒。他们的可用性使MDR艾滋病患者实现全面、持久的病毒抑制更紧凑的和具有成本效益的方案通常包括至少两个和三个充分活跃代理。耐药艾滋病病毒的出现有望继续在未来变得不那么频繁,由改进的方便,耐受性,一线HAART疗法的有效性和持久性。继续这一趋势,高效抗逆转录病毒疗法的最佳推广富国和资源有限的设置需要仔细的规划和战略使用抗逆转录病毒药物和监测技术。

1。介绍

早期的高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)时代,从1996年开始,艾滋病病毒抗两个或两个以上的代理不同的抗逆转录病毒类构成了重大的临床挑战。耐多药(MDR)艾滋病毒治疗失败的一个重要的原因和导致的发病率和死亡率1]。1998年,一个大耐药性viremic艾滋病患者在美国的调查显示,13%存在three-class-resistant病毒和48%有两种电阻(2]。与改进的理解病毒动力学和一线治疗的疗效,MDR艾滋病毒已成为不常见但没有完全消失,证明在加拿大群HAART-treated个人之后,直到2007年(3]。而三级抗逆转录病毒耐药现在很不寻常(2%),观察两种阻力在人群的17%。幸运的是,MDR艾滋病患者的治疗方案有了很大的改进的有效性、毒性,在大多数情况下和耐受性,而剩余的成本效益。

2。过去(1996 - 2005)

2.1。鸡尾酒疗法时代

HAART时代始于1996年,可用性的三重药物方案和临床试验数据证明其功效[4,5]。大约在同一时间,病毒载量的可用性测试改进病毒动力学的理解对治疗的反应和密切监控治疗功效的能力。曝光顺序药物治疗方案的后果没有充分的病毒抑制没有完全被欣赏,直到出现广泛的艾滋病病毒耐药性检测大约2000。大多数感染艾滋病毒的患者先前收到的有效单和双药物方案已经开发了耐药艾滋病病毒。此外,一些早期的三联疗法治疗方案是小于最佳有效,由于相对较低的个别药物的效力和坚持挑战与复杂的剂量与大量的药片和耐受性较差。因此,在这段时间的很大一部分treatment-exposed感染艾滋病毒的患者存在耐多药菌株(2]。

2.2。治疗耐多药艾滋病病毒的策略

第十年的鸡尾酒疗法,治疗方案对MDR艾滋病毒是非常有限的。2003年以前,所有可用的抗逆转录病毒药物属于一个最初的三个药物类和相当大的抗力移转存在在每一个类。鉴于当时有效的药物选择有限,各种策略的被试。方案包括两个蛋白酶抑制剂(pi), saquinavir在治疗剂量,例如,取得了良好的结果在treatment-experienced病人以前从未暴露在π(6];然而,这种双重PI-based方案的结果变量在以前曾经历过indinavir或奈非那韦衰竭的患者(7,8]。另一个策略是促进药物敏感的再度出现病毒使用结构化处理中断,从而增强病毒学反应随后的抗逆转录病毒治疗(9]。这个策略被遗弃时被证明是无效的在促进持续病毒学抑制或疾病控制和,更令人担忧的是,与长期CD4下降(10]。更成功的策略是使用多个药物救援疗法,也叫做mega-HAART或giga-HAART,即患者接受尽可能多的部分活动代理,一般6 - 8 (11- - - - - -13]。这个策略被证明是有效的,至少一些病人,但依从性是一个重要的挑战,因为方案的复杂性和耐受性较差。长期可持续性受到毒性和成本问题。

2.3。Enfuvirtide

2003年,24周两家大型随机对照研究的结果(T-20与优化背景方案只(红)1和2)发表了enfuvirtide的功效,艾滋病毒融合抑制剂,用于治疗患者的耐药病毒(14,15)(表1)。托罗1和2相结合研究,48周的病毒抑制率为enfuvirtide < 50拷贝/毫升18.3% +一个优化背景方案优化背景方案仅为7.8% (16]。药物在加拿大获得监管部门的批准,美国(美国),和欧洲同年(表2)。Enfuvirtide代表一个重要的突破,因为它是第一个通过抗逆转录病毒药物属于一种新药类,因此抗力移转与先前的代理不是一个问题。中间的十年中,enfuvirtide被认为是治疗病人的基石窝藏MDR病毒(17]。

然而,合成和供应有限的复杂性导致定价enfuvirtide美国和欧洲的每人每年18500美元(2001美元计算,从2003年的20000美元使用医疗服务组件的消费者价格指数(cpi)),这是近两倍的其他批准单剂治疗艾滋病毒在使用(18- - - - - -22]。此外,enfuvirtide必须结合多个其他使用抗逆转录病毒药物(16,23]。因此,包含enfuvirtide联合抗逆转录病毒疗法的年度成本通常是每人每年35000美元和43000美元之间(18,24]。

根据24 - 48周,托罗结果,结合enfuvirtide抗逆转录病毒疗法的成本效益评估由萨克斯等人(2005年25和公司等人于2006年26]。使用不同方法的分析,这两份报告估计的增量成本效益比率enfuvirtide +一个优化背景方案而优化背景方案仅是69500美元和24604美元,分别每质量调整生命年(提升)。(计算增量成本效益的干预,分析必须考虑添加的功效(一般以质量调整生命年(之)和干预的额外成本。然后计算成本效益比分子的增量成本和增量效益分母(美元/ QALY)。干预可能被认为是具有成本效益的治疗提供的额外的好处是“值得”的额外成本。世界卫生组织(世卫组织)宏观经济学和卫生委员会建议的干预可能是非常划算的成本效益比率(美元/ QALY)小于1倍的人均国内生产总值(GDP)对个别国家和具有成本效益的比率小于3倍的人均国内生产总值(27]。作为一个参考点,估计人均国内生产总值2010年在加拿大CDN 39057美元(28]。)

这些研究的结果表明,enfuvirtide-based方案可能是一个具有成本效益的选择治疗耐多药患者艾滋病和先进的疾病。预计生存背景enfuvirtide +一个优化方案的好处越来越明显,长期跟踪(26];然而,长期可持续性enfuvirtide疗法是受到需要每天两次皮下注射和麻烦的注射部位反应(29日,30.]。因为这些问题和更新的可用性,更方便的口服制剂,enfuvirtide不再是广泛使用;然而,毫无疑问,这个代理挽救了许多MDR-HIV-infected病人的生命本来没有幸存下来,才完成了其他的更可持续的选择。

3所示。礼物(2006 - 2011)

从2006年开始,结果许多涉及新的抗逆转录病毒药物的临床试验发表在快速连续(表1)。综上所述,这些研究代表了重要一步治疗MDR艾滋病毒:tipranavir(抵制)31日),内(权力)32),etravirine二重唱(内)(33,34),maraviroc(激励)35],raltegravir (BENCHMRK) [36]。这些药物的监管部门的批准在加拿大,美国,和欧洲在2005年和2008年之间启用开处方者有效地治疗MDR艾滋病毒和更紧凑的方案通常包括至少两个和三个充分活跃代理、功效显著增加率(表2)。全面、持久的病毒抑制再次成为一个现实的目标治疗这些患者。

3.1。Tipranavir

Tipranavir是第一个新一代的例如- (r)与功效提高了π打击艾滋病病毒毒株,敏感性降低老年π,包括与多个πresistance-associated突变菌株(31日]。从抵制使用48周数据研究,Hubben et al。40和辛普森et al。41)表明,方案包括tipranavir / r可以提供长期利益的减少艾滋病事件和相应的提升收益和生命年保存,相比基于老的双π的方案。这些分析发现了类似的成本效益比率tipranavir r / r和比较器π/€42500 (40)和56517美元(41每QALY]。排除患者还接受enfuvirtide每QALY增量成本效益比率减少到46147美元(41]。然而,使用tipranavir有限重要耐受性和毒性问题,包括相对罕见但致命的肝毒性和颅内出血42]。

3.2。内

内,另一个双π,也是开发治疗PI-resistant艾滋病毒,和耐受一般是有效和安全的。IIb阶段权力(tmc - 114的性能/ r在评估患者treatment-experiencedπ阻力)试验(32,37,38)和第三阶段泰坦(TMC114 / r treatment-experienced患者天真lopinavir)试验(43]证明了内/ r 600/100毫克每日两次的功效在treatment-experienced感染艾滋病毒的成年人。受试者在收到单(74%)或双比较器武器(23%)提高π(主要lopinavir、saquinavir、和/或amprenavir / fosamprenavir)在泰坦的力量和lopinavir / r。最近的一项系统回顾总结了一系列的成本效用分析的结果进行与这些试验和证明了使用内/ r的设置是划算的,在某些情况下,节省费用(44]。

由于复杂的π电阻配置文件,在此期间有一些临床使用两个或两个以上的双π的方案(45]。比较单一和双重unboostedπ的一项研究显示适度的受益的第二个π(46]。抗逆转录病毒药物的新类的缺乏导致了临床使用等双重π方案的一种试图重建病毒学抑制患者尤其是π阻力。鉴于电力研究的结果,能力的提高内使用的双重推动π方案探讨了两个类似的随机对照试验立即替换双与内π/ r和递延替换后24周(47,48]。这两个pilot-sized研究随机48个科目每个臂(24)检测不到血浆HIV RNA(< 50拷贝/毫升),接收方案包括双重或三重提振了π。研究所有45受试者完成24周(23日立即切换延迟切换武器武器和22)检测不到病毒载量在24周。中CD4细胞计数的变化从基线到24周是相似的两臂。在48周,病毒学抑制维护两个主题,一个在每个治疗手臂。在这种背景下,darunavir / r被证明是一种有效的,紧凑,和相对安全的选择,作为低成本比两个或三个相伴的双π。

3.3。Etravirine、Maraviroc Raltegravir

二重唱、激励和BENCHMRK试验评估的有效性etravirine (+ darunavir / r), maraviroc,和raltegravir分别与安慰剂,每个给定的优化背景方案核苷逆转录酶抑制剂,π,和/或enfuvirtide [33- - - - - -36]。

Etravirine,第一个可用的下一代nonnucleoside逆转录酶抑制剂,已成功用于治疗艾滋病毒与某种程度的抵抗第一代nonnucleoside逆转录酶抑制剂delavirdine,奈韦拉平,依法韦伦。其主要用途,从二重唱所支持的数据研究,在方案也包括一个双π,特别是内(33,34]。在48周总和二重唱1和2的结果研究对象中nonnucleoside PI-resistant艾滋病毒,病毒抑制观察到< 50拷贝/毫升etravirine集团的61%与40%的随机安慰剂(包括背景加上一个优化方案,包括内/例如)(39]。etravirine的抗病毒活性降低的三个或更多特定resistance-associated突变(49]。

Maraviroc raltegravir, CCR5受体拮抗剂和整合酶抑制剂,分别是第一个可用的新类选项,可以口服。虽然是一个有吸引力的代理的有效性和耐受性,maraviroc仅限于使用治疗患者CCR5-tropic病毒,在treatment-experienced病人(这是一个问题50]。合并结果的激励研究1和2,48周的病毒抑制率< 50拷贝/毫升treatment-experienced科目R5-tropic病毒maraviroc每天一次和43% 46%和17%每天两次带maraviroc安慰剂(所有的优化背景方案)35]。激励1和2的经济评价研究相比maraviroc +优化背景治疗单独优化的背景。每QALY增量成本效益比率上涨是€23457和42429美元的分析在西班牙和墨西哥进行的,分别是(51,52]。增量成本效益比是有点低(更有利)maraviroc建模时个人的艾滋病毒容易受到两个或更少的组件的背景方案和更高(不利于)HIV易感个体的三个或三个以上方案组件(52,53]。

整合酶抑制剂的使用raltegravir是不受限制的取向,以及药物对病毒抵抗其他有效药物类。口服每日两次,它是相对安全的,同时,以最小的毒性和药物的相互作用(54]。BENCHMRK 1和2相结合研究结果,48周的病毒抑制率< 50拷贝/毫升treatment-experienced科目与耐药HIV与raltegravir 62%和33%安慰剂(加上一个优化背景方案)(36]。一对来自西班牙和瑞士的研究使用的数据BENCHMRK 1和2试验来评估raltegravir +背景治疗的长期成本效益比背景单独治疗。增量成本效益比率计算三年的治疗是€22908和42751瑞士法郎的两项研究中,分别增加了较长的治疗时间(55,56]。到2009年,许多病人接受enfuvirtide救援治疗方案是转向raltegravir [57- - - - - -60),显著改善患者可接受性和成本。考虑到每天两次注射的不便和raltegravir的可用性和其他口服制剂对MDR病毒,有效enfuvirtide减少的临床作用,今天很少使用。

当他们成为和可用的批准,这些更新的代理更昂贵的比之前的抗逆转录病毒药物(enfuvirtide除外)。二重唱,激励,在treatment-experienced病人和BENCHMRK试验进行,复杂而昂贵的药物组合通常是必需的。平均每名患者的抗逆转录病毒药物成本活动+优化背景优化方案的手臂与安慰剂加背景方案是47324美元和38267年的二重唱试验,46633美元和36404年的激励,并在BENCHMRK 45484和34585美元。值得注意的是,在这三个试验,治疗成本最高的是来自核苷类似物(29 -总成本的30%)和enfuvirtide(22 - 25%的总成本)61年]。能够设计一个有效的疗法耐多药患者病毒使用更少的药物比之前的多药物救助治疗方案允许更具成本效益的治疗。此外,改进的大部分新代理的安全性和耐受性低导致总体医疗费用这些个体的治疗。到2008年就可以成功治疗耐多药患者病毒疗法包括三个活跃的新药剂:双内,etravirine, raltegravir,有或没有部分有效的核苷(62年,63年]。

4所示。未来:2012年及以后

尽管持续的风险行为的证据耐药HIV感染的患者(64年),广泛传播的幽灵耐多药艾滋病毒并没有兑现。这可能是有关至少部分的健身multiply-mutant菌株(65年]。随着抗逆转录病毒疗法结合变得更强在抑制病毒复制和基因型耐药性测试治疗已经成为标准的护理之前,大多数的艾滋病病毒耐药性出现的设置不完整的依从性。一线HAART疗法越来越方便,更为宽容,错过了剂量,并具有更好的耐受性,所以耐药性的出现变得不那么频繁。,现代高效抗逆转录病毒疗法的长期耐久性方案是增加66年]。

另一方面,重要的新的抗逆转录病毒药物和药物类,发生在过去的几年中在未来不太可能重复。更少的新代理正在开发治疗艾滋病,其中一些(例如,rilpivirine)是专门针对首次治疗患者的一线治疗67年]。两个新的整合酶抑制剂,elvitegravir dolutegravir,可能发挥作用在治疗耐药艾滋病病毒(68年,69年];然而,elvitegravir展示了重要的抗力移转raltegravir,因此不太可能对患者未能有效raltegravir-based方案(70年]。由于缺乏新的抗逆转录病毒药物的管道,目前的代理需要继续控制艾滋病毒复制了许多年。此外,许多方案在目前使用包括药物遗传障碍阻力较低(例如,依法韦伦,raltegravir),这意味着抗艾滋病毒突变体可以很快出现病毒学失败的结果(49,71年,72年]。因此,战略使用可用的药物和谨慎管理的病人将在未来成功的艾滋病管理的关键。依从性评估和咨询需要集成到常规临床访问和抗逆转录病毒治疗之前,为了避免耐药艾滋病病毒的出现。此外,常规预处理基因型的检测主要阻力测试,定期监测病毒载量,和基因型的测试例早期病毒学失败将尤其重要,以防resistance-associated积累突变。

电阻的负担会增加如果新代理不提供或介绍交错,导致次优的方案或功能单一疗法。这个问题尤其相关的发展中国家,选择二线和抢救治疗有限的稀缺资源;对耐药艾滋病病毒有效的新药是昂贵的,而且往往没有可用的通用公式。此外,在这些资源有限的环境中,接触到病毒载量监测和电阻测试可能被限制,如果可用。没有这些实验室工具监控正在进行抗逆转录病毒疗法的有效性可以导致重大延误诊断和管理的病毒学失败,与灾难性的后果64年,73年]。不可避免的艾滋病病毒耐药性的出现在这些设置是一个特别关注的时候已经认识到持续全面抑制病毒复制至关重要,优化高效抗逆转录病毒疗法的个体利益和降低艾滋病毒传播(74年- - - - - -77年]。高效抗逆转录病毒疗法的最佳推广富国和资源有限的设置需要仔细的规划,确保获得最有效的抗逆转录病毒治疗和适当的技术来监测其使用。

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