监控抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童资源有限的国家:两个流行的故事

文摘

29年艾滋病毒流行,一些进步了;然而,仍然存在一些挑战尤其是在儿科艾滋病毒在资源有限的国家。面临的障碍儿科抗逆转录病毒疗法(ART)交付资源有限的国家是多方面的:缺乏卫生保健基础设施、儿科药物制剂的可用性有限,缺乏早期艾滋病毒诊断和监测技术、有限的人力和专业知识在儿科艾滋病毒治疗,捐助资金有限,竞争有限的公共卫生重点卫生保健预算。本文与各种艺术监视工具在资源有限的国家的挑战进行了讨论。非侵入性(例如,病人,临床事件的结果,和依从性)和侵入性(例如,免疫和病毒)监控工具进行了讨论。几个廉价和不那么复杂的实验室检测技术监测变得可用。资助机构和国家项目应该投资于验证使用目前的技术来优化资源有限的国家的儿科艾滋病毒治疗。

1。介绍

的当前状态可以比作艾滋病毒流行的描述的设置查尔斯·狄更斯的小说中,“双城记”——“这是最好的时代,这是最坏的时代,这是智慧的时代,这是愚蠢的时代,这是信仰的时期,这是怀疑的时期…“二十九年艾滋病毒流行,一些进步了;然而,仍然存在一些挑战关于抗逆转录病毒治疗(ART)的访问和管理,特别是在资源有限的国家。而感染艾滋病毒的孩子的出生是罕见的在资源丰富的国家,艾滋病毒母婴传播(母婴传播)继续燃料资源有限的国家的艾滋病毒流行[1]。两个哨兵儿科艾滋病毒流行的进展(1)最初的67%减少围产期艾滋病的传播管理的齐多夫定(AZT)怀孕和peripartum期间2)和(2)随后减少围产期传播艾滋病毒98% -99%,资源丰富的国家使用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)怀孕期间(3]。尽管取得了这些成就,进展还没有统一的全球和照顾感染艾滋病毒的儿童继续落后。大约200万210万感染艾滋病毒的儿童生活在撒哈拉以南非洲,那里仍然是难以获得抗逆转录病毒药物即使前所未有的全球性努力扩大艺术(4]。每天大约1000名儿童感染艾滋病病毒。在2008年12月,只有38%的艾滋病毒感染儿童不到15岁在资源有限的国家需要艺术疗法(表1)(http://www.who.int/hiv/topics/paediatric/data/en/index.html)。艺术的差距在全球范围,如表中所示1,强调了需要扩大儿童艺术交付。儿童艺术交付资源有限的国家所面临的障碍是多方面的:缺乏卫生保健基础设施、儿科药物制剂的可用性有限,缺乏早期艾滋病毒诊断和监测技术、有限的人力和专业知识在儿科艾滋病毒治疗,捐助资金有限,竞争有限的公共卫生重点卫生保健预算(5- - - - - -7]。

艾滋病毒感染的特点是进步的CD4 + T细胞耗竭导致风险增加发展机会性感染,获得性免疫缺陷综合症(艾滋病),和死亡8- - - - - -10]。鸡尾酒疗法的出现在1996年显著降低发病率和死亡率的艾滋病毒感染儿童在资源丰富的国家(11,12和资源有限的国家13- - - - - -17]。然而,HIV感染的治疗是一个终身的事业,和治疗效益可以通过耐药病毒的进化是有限的和长期毒性导致治疗失败(18,19]。有需要监控治疗早期检测和避免HAART的不利后果。本文成功的监控抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染儿童资源有限的国家,依然存在的挑战进行了讨论。

2。监测响应抗逆转录病毒治疗

鸡尾酒疗法的目标是抑制HIV病毒复制和恢复免疫功能。成功的病毒抑制的治疗结果,定量增加CD4 + T细胞的数量,和改善临床健康的个体,表现为体重增加和分辨率或机会性感染的控制。在资源有限的国家,世界卫生组织(WHO)建议启动艺术(我)诊断感染艾滋病毒的婴儿在生命的第一年,无论CD4细胞计数或临床阶段,(2)之间的艾滋病毒感染儿童12和24个月大的时候不管CD4 + T细胞计数或临床阶段,(3)感染艾滋病毒的24 - 59个月的儿童年龄≤750细胞的CD4 + T细胞计数/毫米³或CD4 +≤% 25,哪个是低,无论谁临床阶段,(iv)感染艾滋病毒的儿童超过5岁的CD4 + T细胞计数≤350细胞/毫米³(成人),无论谁临床阶段,(v)与世卫组织艾滋病毒感染儿童临床阶段3和4,无论CD4细胞计数,(vi)任何孩子不到18个月的年龄被给定一个假定的艾滋病毒感染临床诊断(20.]。尽管有限的一线抗逆转录病毒药物在资源有限的国家,国家艾滋病项目继续报告好的治疗结果类似于资源丰富的国家1和2年生存估计在93% - -95%和91%,分别为(14,15,21- - - - - -25]。在资源丰富的国家,标准的护理监测治疗的艾滋病毒感染儿童的常规实验室监测CD4 + T细胞比例或计数和艾滋病病毒载量(26]。在美国,CD4 + T细胞比例测量或计数和HIV病毒载量的艾滋病毒感染的诊断,至少每3 - 4个月之后(http://AIDSinfo.nih.gov/)。由于缺少可访问和可负担得起的实验室服务,这些测试并不是经常可以在许多资源有限的设置(27]。世卫组织强烈建议国家项目开发实验室监测能力的艺术。然而,在缺乏实验室能力的情况下,临床参数是用于监控的艺术。本文相关的挑战与各种艺术监视工具在资源有限的国家进行了讨论。非侵入性(例如,病人,临床事件的结果,和依从性)和侵入性(例如,免疫和病毒)监控工具进行了讨论。

2.1。抗逆转录病毒疗法患者的监控

直接病人监测是最负担得起的和具有成本效益的措施和形式的支柱的临床护理,治疗和预防。世界卫生组织出版的技术准则概述照顾婴儿和儿童的艺术指导医疗交付项目在资源有限的国家20.]。这些指导方针提供必要的最低标准的列表的艾滋病毒治疗和艺术在每个诊所访问收集监测数据。收集、整理和分析数据随着时间的推移,将有助于评估病人的地方和国家项目。标准化的数据收集过程也会使它容易识别的优点和缺点的计划。形成艺术总体的优势将是缓解护理联盟资源有限的国家的通知最佳实践与教训儿童艾滋病临床试验组织(PACTG)在资源丰富的国家。

良好的记录继续在大多数资源有限的国家是一个长期的问题。许多卫生保健提供者并不精通基本数据管理技能,和少数精通数据管理是超负荷工作,数据管理不是他们的优先级。需要国家计划投资于训练数据管理人员协助提供者收集、存储和分析数据。

2.1.1。抗逆转录病毒疗法的临床事件的监控

临床事件监测提供了一种非侵入性和低成本的措施后在HAART治疗的病人。由于HAART的终极目标是恢复免疫功能和阻止艾滋病毒疾病进展,某些临床事件的存在与否可以作为代理人监控鸡尾酒疗法的疗效。孩子开始艺术资源有限的国家通常是免疫系统严重受损,病得很重22- - - - - -25]。最直接的临床受益于艺术启蒙是改善病人的整体健康和功能状况;这些在主观和客观评估的后续访问可以用来监测治疗成功。筛选这样的问题(我)病人回到学校或打或病人能够参与活动的日常生活没有帮助吗?(2)病人走动或卧床不起吗?改善分数可以设计为快速和主观评价的改进或艺术开始以来的“能量”的回归。使用方面进行衡量,分值从1分到10分,10“最进步”和“返回的能量”,因为艺术开始,病人可以要求他/她的健康状况。这些问题的答案将提供一个快速衡量艺术的功效。然而,供应商必须意识到免疫重建炎性表现症状的综合征(IRIS)病人群体,因为这些可能混淆功能状态评估28]。半定量的方法的临床评估,探索是使用变化后临床分期诊所访问发起的艺术。研究需要确定需要多长时间一个移动到下一个更高的临床阶段后开始艺术和确定这些变化将准确预测病毒的结果。

大部分孩子从艺术资源有限的国家增长不足。增长失败在感染艾滋病毒的儿童是一个多方面的问题;它本身在一定程度上是由于底层的艾滋病毒感染,病毒和免疫控制的缺乏艺术之前,艾滋病机会性感染,食物不足导致贫困。几项研究已经证明了儿童体重增加后启动艺术(29日,30.]。平均体重约1.8 - -3.6公斤在艺术的第一年。平均体重z分数也大幅增加,约1 SD−2 SD或低于基线(21,31日- - - - - -34]。接受研究的212名感染艾滋病的儿童开始艺术,他们继续在增长和高度酱通过艺术的第一个五年35]。在这些研究中,体重显著相关的病毒控制。病毒载量决定在哪里不可行,体重增加可以作为算法预测病毒学反应的一部分。

临床算法基于迹象,症状,和简单的实验室化验被用于识别和治疗病人需要艺术资源有限的国家(36,37]。儿童艾滋病临床试验集团(PACTG) 219年的研究团队开发和验证一个简单的儿童艾滋病严重程度评分(通过)基于基线体重百分位数,临床分期,症状,一般卫生评级,总淋巴细胞计数、包装细胞体积(血球容积计),白蛋白来指导决策的衡量艺术的起始资源有限的国家(38]。通过系统提供了一个显著的替代CD4 + T细胞百分比和HIV病毒载量在决定何时开始艺术(38]。这样的措施可能会适应在资源有限的国家。其他临床指标可以提供简单的治疗结果是解决或减少频率或减少艾滋病毒相关疾病的严重程度。它已经表明,腹泻疾病的发病率,肺炎,住院感染艾滋病毒的儿童大幅减少在艺术13,14,39]。

2.1.2。抗逆转录病毒疗法的依从性监测

坚持治疗方案是先决条件的有效性和持久性抗逆转录病毒治疗方案(40,41]。在资源有限的国家,二线方案是有限的,让病人在一线方案尽可能长时间的艺术是一个重要的目标。因此,病人开始艺术应该被建议需要坚持,坚持应该监视每遇到病人。几项研究资源有限的国家的报道坚持在感染艾滋病毒的儿童患病率相似或优于实现那些在资源丰富的国家25,39,42- - - - - -45]。有几个依从性的措施,例如,自我报告或精密微电子显示器记录瓶开口和重建复杂服药模式(46,47]。由于资源约束,自我报告主要用于资源有限的国家的坚持。

一项研究比较了各种低成本的相对性能依从性方法:照顾者回忆,药丸数安排访问,突然在家访药丸数。患者的比例完美的依从性(即实现。,>95%) was 72%, 89%, and 94% when measured by unannounced pill count, caregiver report, and pill count at scheduled visits, respectively [45]。在南非的一项研究中,调查人员试图确定依从性评估的准确性预测和检测病毒失败和比较的准确性adherence-based监控与CD4 + T细胞在感染艾滋病病毒的成人艺术(48]。Pharmacy-based time-to-refill HAART被用作衡量依从性(49]。依从性计算的几个月艺术主张提交给药房,除以完整个月从艺术研究起始日期的端点,并且结果乘以100。坚持价值被发现提供统计上显著的精度检测病毒学失败在6 - 12个月相比,CD4 + T细胞计数的变化(auc 0.79和0.68在6个月和0.85和0.75在12个月)(48]。这一发现意味着,在资源有限的国家,CD4 + T细胞计数不是现成的,药店补充的全面监测数据可以用来识别患者病毒学失败的可能性很高。Grossberg等人决定的有效性和效用pharmacy-based time-to-refill衡量抗逆转录病毒疗法的依从性在一群110感染艾滋病毒的成年人49]。研究个体的病毒载量下降了0.12日志拷贝/毫升(95%可信区间[CI] 0.01 - -0.23日志拷贝/毫升)每增加10% pharmacy-based time-to-refill依从性定义为相对于0.05日志拷贝/毫升(95%置信区间CI: 0.14−-0.25日志拷贝/毫升)的自我报告的依从性的措施。利用依从性方法的有效性的关键的代理人监控取决于细致的收购,维护、数据的整理和分析,使药店数据在每个病人接触。国家计划将不得不制定一个全面的和一个内有药房药物治疗加数据库。

虽然坚持是公认的重要性,如何衡量坚持没有共识。几个项目采用了依从性方法基于资源的可用性。例如,在马拉维、患者有30天60抗逆转录病毒(ARV)药物的供应,和一颗药丸计数进行每一次访问太阳系时(每28天),和患者依从性是> 95%如果病人有八个药片在每个访问(或更少41]。哥伦比亚大学MTCT-plus项目站点使用7天病人召回数量的药丸,和坚持分类根据反应没有,很少,大约一半,最多,和所有的药片20.]。世卫组织估计提供了一个指南依从性:坚持是“良好的依从性”(即。,失踪≤3剂量在一个月内,≥95%),坚持“公平”(即。,missing 4–8 doses in a month, 85%–94%), and “poor adherence” (i.e., missing ≥9 doses in a month, <85%) [20.]。因此对所有程序可行措施依从性作为替代治疗的结果。具有讽刺意味的是,依从性的最佳衡量标准是病毒学评估。因此,资助机构和国家项目应该努力研究所病毒载量测定所有艾滋病毒治疗计划的一部分。

2.2。抗逆转录病毒治疗的免疫监视

CD4 + T细胞计数仍然是最重要的参数监测抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者(26,50- - - - - -52]。CD4 + T细胞监测比病毒学监测更合适,因为减少CD4 + T细胞计数是一个更好的预测疾病进展(53]。表2说明了抗逆转录病毒治疗的免疫学和病毒学结果在资源有限的国家的艾滋病毒感染儿童获得选定的论文发表在过去5年(22- - - - - -25,54- - - - - -57]。艺术的免疫结果在资源有限的国家的艾滋病毒感染儿童与儿童在资源丰富的国家。然而,由于资源约束和技术挑战,CD4 + T细胞计数测定还没有覆盖所有艾滋病毒治疗项目在资源有限的国家,而且,可用,频繁的决定并不可行,说明了一些缺失的数据点表2。在这些研究中,平均孩子们翻了一番基准CD4 + T细胞计数在治疗6个月后。CD4 + T细胞计数以同样的速度继续增加在第二个6个月之后,速度减慢。获得的CD4 + T细胞计数在18个月的治疗不是很不同,在12个月。在赞比亚的研究,CD4 + T细胞值被用于一些患者在24个月,之间没有显著增加12 - 24月CD4 + T细胞值(24]。感染艾滋病毒的成年人的研究已经表明,CD4 + T细胞复苏达到高原4到5年后HAART尽管完整的病毒抑制(58- - - - - -60]。我们可以利用这一观察,以确定何时以及如何经常监测CD4 + T细胞计数的艾滋病毒感染儿童艺术资源有限的国家吗?

因为著名的大型自然下降和绝对的CD4 + T细胞数量的变化在儿童早期(63年,64年],CD4 + T细胞的比例用于监测艾滋病毒疾病进展特别是那些小于5岁的儿童(65年]。如表所示2,有趣的是,CD4 + T细胞的比例的变化与治疗类似于绝对的CD4 + T细胞计数。这是符合我们最近发现绝对CD4 + T细胞计数有相似的效用,CD4 + T细胞比例在监测HIV感染儿童群体在美国,不管年龄(66年]。其他人发现,绝对的CD4 + T细胞计数在年幼的儿童预后价值低于CD4 + T细胞比例(67年]。在资源有限的国家,大多数低成本分析可用于枚举的CD4 + T细胞绝对计数而不是百分比(主要提供27]。需要进一步的研究来检验是否绝对CD4 + T细胞计数可以用于所有年龄段的孩子,特别是在情况下可用工具仅提供绝对的CD4 + T细胞计数。

2.3。病毒学监测的抗逆转录病毒治疗

HIV病毒载量为启动和监控的艺术是一个有用的工具(51]。它不是一个世卫组织建议的一部分日常监控资源有限的国家的艺术。感染艾滋病毒的儿童比感染的成年人更容易实现完全的病毒抑制在艺术68年- - - - - -70年]。检测不到病毒载量的截止在资源有限的国家的研究(表不同2);然而,患者的比例达到病毒学成功相媲美,在资源丰富的国家。只有六个研究至少两个时间点的病毒载量。这是最有可能由于成本和需要复杂的病毒载量测定设备。病毒载量是一个有价值的工具,用于检测早期治疗失败,而且是更重要的在资源有限的国家的二线治疗方案是有限的。有关艺术的感染艾滋病毒的人,人们已经发现,CD4 + T细胞计数和六个月后病毒载量的艺术是最靠谱的疾病进展和死亡(71年,72年]。在资源有限的国家,或许也可以做病毒载量测定的频率更低。关键试验可以在六个月的艺术,和测试的频率,此后,将取决于可访问性、可承受性,和病人的临床状态。

3所示。未来实验室监测的抗逆转录病毒疗法:智慧的年龄

免疫学和病毒学措施的状态监视抗逆转录病毒疗法的艺术,应该提供所有设置在艾滋病毒感染治疗。与当前ARV扩大运动,有一个前所未有的呼吁科学家开发更简单、更健壮,低和有成本效益的实验室技术监测资源有限的国家的抗逆转录病毒治疗。现代科学后人不会原谅如果它并没有实现其承诺,帮助人类在其可怕的需求73年]。此外,国际社会认为这是一种道德义务,导致一个不寻常的公私部门伙伴关系在鼓励和资助的下一代创新。

3.1。CD4 + t细胞检测

艾滋病毒主要目标CD4 + T细胞和CD4 + T细胞在艾滋病发病机理中起着关键作用[74年]。内脏相关淋巴组织(GALT)包含大约60%的身体总CD4 + T细胞池,这是一个重要的HIV病毒复制在急性HIV感染导致显著的CD4 + T细胞耗竭(75年]。慢性感染艾滋病毒影响两个定量和定性CD4 + T细胞的功能。CD4 + T细胞在艺术是两相的复苏:增加约100 - 200细胞/毫米³在第一年的病毒学抑制艺术,其次是逐渐增加(76年]。鉴于CD4 + T细胞的核心作用在艾滋病毒发病机理、CD4 + T细胞测定过程中艾滋病是最可靠的预后预测指标之一(26]。

尽管全球努力使CD4 + T细胞测定可用在所有艾滋病毒治疗中心,仍有相当多的中心资源有限的国家没有获得可靠的CD4 + T细胞计数。挑战是发展技术操作简单,能够承受热带环境,可以对设备、兼容间歇电力交付,和负担得起的77年]。一些相对便宜和在技术上不复杂设备已经开发了CD4 + T细胞检测。这些包括FACScount系统(加州科学正欲),番石榴容易CD4检测(番石榴技术,海沃德加州)的Cyflow (Partec、德国)和panleucogating (PGL) CD4技术(78年]。

很多项目在资源有限的国家正在使用这些负担得起的技术;然而,并不是所有的设备是专为儿科艾滋病毒管理他们不衡量CD4 + T细胞的比例。CD4 + T细胞的比例,而不是绝对数量,已被用来作为儿童艾滋病毒疾病进展的标志(65年]。这是由于自然下降和绝对的CD4 + T细胞数量的变化在儿童早期(63年,64年]。有有限的数据的长期效用绝对CD4 + T细胞计数来指导治疗儿科艾滋病毒的变化。我们最近报道说,绝对的CD4 + T细胞计数有类似效用的CD4 + T细胞比例监控HIV感染儿童群体在美国,不管年龄(66年]。需要进一步的研究来确定是否可以使用绝对的CD4 + T细胞计数的CD4 + T细胞比例在管理所有年龄段的艾滋病毒感染儿童特别是地区可用的CD4 + T细胞枚举设备不测量CD4 + T细胞比例。

3.2。病毒载量检测

病毒载量检测优化艾滋病毒治疗已被证明在资源丰富的国家在大多数资源有限的国家目前不可用。艾滋病毒RNA分析用于资源丰富countries-Abbott m2000测试,罗氏的COBAS Taqman测试,bioMerieux NucliSens HIV - 1 QT化验,和熟练的HIV - 1 RNA 3.0试验(bDNA)——无法访问在资源有限的国家由于昂贵的技术设备,技术复杂,昂贵的试剂,实验室基础设施差,和高昂的维护成本。不幸的是,可用的商业化验病毒载量测定非常昂贵(50美元和100美元之间测试)使其难以承受许多中心资源有限的国家(79年]。CD4 + T细胞计数检测早期治疗失败可能是麻木不仁的CD4 + T细胞可能需要几个月才能病毒学失败后大幅下降。此外,有不和谐的病毒学和免疫反应的实例,也就是说,持续低或CD4 + T细胞计数下降尽管完整的病毒抑制,或增加CD4 + T细胞计数增加病毒血症。因此病毒载量测定是必不可少的补充测试CD4 + T细胞计数(80年]。

有几个便宜的病毒载量检测正在开发和评估用于资源有限的国家。这些化验是超灵敏的例子p24化验(信号放大了在等离子体对HIV - 1 p24抗原ELISA heat-mediated免疫复合物分离),ExaVir负载逆转录酶活性试验(一个分析,量化virion-associated逆转录酶酶),“自制”实时PCR HIV - 1 RNA化验,Liat HIV RNA分析仪(http://www.iquum.com/products/analyzer.shtml),SAMBA化验(http://www.haem.cam.ac.uk/ddu/)。这些分析相比,使用分析的表现在资源丰富的设置得到了褒贬不一81年,82年]。正在努力优化这些化验来改善其敏感性和特异性。即使这些化验是临床使用验证,不是所有艾滋病毒诊所将能够访问本地资源国家内部不同而有明显差异。向所有诊所,提供测试问题标本收集、处理和运输必须考虑。使用干血滴可能的理想替代样本收集在农村设置,没有实验室,因为它可以在环境温度(运输测试网站81年]。

3.3。在此期间我们做什么呢?

有大量证据表明,CD4 + T细胞计数和病毒载量测定在资源有限的国家的方式去使用临床算法被感染和疾病的千变万化的困惑,可以冒充艾滋病毒——或者AIDS-associated条件。持续反对他们的常规使用的更多是由于考虑成本,技术专长,缺乏基础设施(78年]。国家项目应努力采用可用低成本技术艾滋病患者的临床护理。有待解答的问题是:有必要有频繁的CD4 + T细胞和病毒载量测定资源丰富的国家目前的实践?从数据回顾(表2),如果有任何在测量了CD4 + T细胞和病毒载量比每6 - 12个月更频繁。有必要推出适当的测试间隔将降低整体成本管理病人,同时足够敏感捕捉病人最有可能失败的治疗。研究需要调查和验证监测算法,利用所有可用的工具,也就是说,更频繁的非侵入性措施和侵入性措施及时通知的方式。

4所示。结论

伟大的时间和创新技术是在地平线上艾滋病毒治疗,特别是在资源有限的国家儿科艾滋病毒治疗。目标是不放弃尝试和测试监控模式如CD4 + T细胞计数和病毒载量决定但是开发技术,使这些负担得起的,在资源有限的国家访问,和可接受的。资助机构和国家项目应该投资于验证使用目前的技术来优化资源有限的国家的儿科艾滋病毒治疗。

确认

作者要感谢沃伦Andiman博士和梅根·女士主要批判阅读论文的。以利亚Paintsil拨款支持国家健康研究所(K08AI074404)。

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