地塞米松、恩丹司琼或安慰剂在使用鞘内吗啡脊髓麻醉下进行下肢骨科手术患者的恢复质量随机对照试验

抽象的

鞘内吗啡被广泛和成功地用于预防骨科手术后的术后疼痛，但它经常与副作用相关。本研究的目的是评估地塞米松或恩丹司琼与安慰剂相比的效果，以减少这些不良反应的发生，从而提高患者的康复质量。方法．随机分配了一百三十五名在脊髓麻醉下进行下肢整形外科手术的患者，被随机分配接受IV地塞米松，ondansetron或盐水。在手术后的早晨，完成了恢复问卷（QOR-40）的质量。结果．术后整体和维度QoR-40评分无差异;然而，在麻醉后护理单元(PACU)出院后，接受恩丹西酮治疗的患者的疼痛评分高于接受地塞米松治疗的患者。结论．在鞘内吗啡脊髓麻醉下，恩丹西酮和地塞米松均不能改善下肢矫形手术后的恢复质量。

1.介绍

鞘内吗啡给药被认为是预防下肢整形外科手术后术后疼痛的最有效疼痛的方法之一。然而，对于许多受益于这种方法的患者，神经内啡肽也负责不良影响，如恶心，呕吐，瘙痒，尿潴留和呼吸抑郁症[1，2］.其中，恶心、呕吐(60-80%)[3.]，瘙痒(20-100%)[4是最常见的。预防性治疗的实施，如地塞米松[5或ondansetron [6，7，可减少这些并发症的发生。在这一点上，Szarvas等人[8评价布比卡因和吗啡脊柱麻醉下单独或联合治疗预防骨科手术患者恶心、呕吐和瘙痒的效果。他们得出结论，在缓解这些副作用方面，恩丹司琼(8mg)比地塞米松(8mg)更有效，联合治疗并不比单独使用恩丹司琼更好。需要说明的是，本试验中使用了多达0.7毫克的鞘内吗啡，这比以前的研究要高得多。在使用吗啡0.1 mg脊髓麻醉下进行全髋关节置换术的患者，术后疼痛评分与使用吗啡0.2 mg的患者相似。然而，高剂量与低血压和瘙痒等副作用的发生率相关[9］.最近，从患者的角度对麻醉后恢复质量进行全球评估，已被公认为比较治疗方案的临床试验的重要结果衡量标准。为此，我们设计了一项前瞻性、随机、双盲和安慰剂对照研究，以评估康复质量作为主要结果恢复质量问卷(QoR-40) [10，在脊髓麻醉下使用鞘内吗啡(0.1 mg)并接受恩丹西酮、地塞米松或安慰剂的下肢矫形手术患者中。我们也评估术后疼痛评分;恶心、呕吐、瘙痒和尿潴留的发生率;使用止痛剂;PACU的停留时间。

2.方法

2．1．研究人群

2016年6月14日，罗马天主教大学São Paulo (Sorocaba, São Paulo- brazil)医学与健康科学学院研究伦理委员会批准了这项随机试验，CAAE 56610216.4.0000.5373(主席Prof. J.A. Costa)。这项研究登记在NCT03035942，并从每个主题获得书面知情同意书。从2017年1月2日起，到2018年1月31日，招募了在Santa Lucinda医院下肢体骨科手术的患者被招募。该研究包括18至60岁的患者，具有I或II的ASA物理状态，接受整形外科手术，以治疗其中一个下肢的骨折。排除标准包括（i）拒绝参加;（ii）由于意识或神经系统或精神病程度的改变而缺乏沟通能力;（iii）对脊柱麻醉的存在或本研究中使用的任何药物的存在;（iv）酒精或药物滥用;（v）在手术后10天内使用止吐剂或手术病史。随机化之后排除的原因包括议定书违规并失去随访。根据计算机生成的随机数，将受试者随机分配成三组（http://www.random.org): D(地塞米松)，O(昂丹司琼)，P(生理盐水)。对于每一位纳入研究的患者，在进入手术室时打开包含分组编号的密封信封。研究配方由一名独立于研究的护士配制。每管注射生理盐水(总体积5ml)或地塞米松8mg(生理盐水配制5ml)或昂丹司琼(生理盐水配制5ml)。所有的护理提供者、研究人员和患者都被分组分配蒙蔽了双眼。

2．2．麻醉管理

获得知情同意后，向受试者提供基线QOR-40问卷调查问卷，并申请标准ASA监视器。在诱导脊髓麻醉之前，滴定咪达唑仑以达到镇静（根据Ramsay Scale）[11］.患者坐位时，将26号Quincke针(B. Braun Melsungen S.A)插入L2-L3或L3-L4间隙。单次注射0.5%高压氧布比卡因(体重为17.5 mg， > 70kg，预期持续时间为> 150min或体重< 70kg时为15mg)和无防腐剂吗啡0.1 mg。乳酸林格氏液用于液体替代治疗。如果脊髓麻醉失败，允许第二次尝试，或改为全身麻醉，患者被排除在外。术中镇静的基础是静脉滴注咪达唑仑(最大10 mg，包括脊髓麻醉前给予咪达唑仑)，必要时使用异丙酚输注，使所有患者Ramsay评分达到4级，以避免不同患者在术中经历。我们相信这些制剂不会影响患者对问卷的反应能力，因为问卷是在术后24小时使用的。记录患者年龄、性别、身体状况和手术时间。在PACU住院期间，评估临床康复变量，如疼痛评分、止痛剂使用、恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留和PACU住院时间(到Aldrete评分≥9的时间)。研究对象每15分钟根据0到10个疼痛数字评分量表(NRS)对疼痛进行评分，0表示没有疼痛，10表示可以想象到的最严重的疼痛。 IV morphine was administered every 10 minutes to maintain NRS <4 (1 mg for pain <7 and 2 mg for pain ≥7). Nausea (or vomiting) and pruritus were treated using IV dimenhydrinate (30 mg) and IV nalbuphine (5 mg), respectively. Multimodal analgesia consisting of IV ketoprofen 100 mg every 12 hours and IV dipyrone 30 mg·kg⁻¹所有患者在PACU出院后每6小时应用一次。当患者认为疼痛控制不足时，静脉注射曲马多100mg(最小间隔8小时)。术后恶心(或呕吐)和瘙痒分别用茶苯海明(30 mg)和氯苯那敏(4 mg)静脉治疗。最高疼痛评分;止痛剂使用;并记录恶心、呕吐、瘙痒、尿潴留的发生情况。

２．３．问卷调查

QoR-40问卷由患者在术前等候区及术后24小时完成。由一名盲法研究者进行数据收集。QoR-40评估术后功能恢复的五个维度:身体舒适度、情绪状态、身体独立性、生理支持和疼痛。QoR-40的总分范围从40(恢复质量非常差)到200(恢复质量非常好)[10］.

2.4。统计分析

主要结果为术后24小时QoR-40评分。Murphy等人评估了腹腔镜胆囊切除术伴或不伴静脉地塞米松患者的恢复质量。在QoR-40中检测17点差异的估计样本量为80%，每组30名受试者[12］.相差10分表示恢复质量提高15% [10，13］.考虑到可能的中途退出，135名受试者最终被随机分为三组。采用夏皮罗-威尔克检验来检验正态分布的假设。非正态分布的序数和连续数据以中位数和极差表示，并用Kruskal-Wallis检验进行比较。邓恩的多重比较试验被用来在发现差异时进行组间比较。多重比较以1.67%的水平进行检验(Bonferroni比较)。统计学意义(值)在所有情况下通过双尾检验进行评估;低于0.05的值被认为具有统计学意义。使用O IBM SPSS Statistics, version 22进行统计分析。

3.结果

首先对150名患者进行了资格评估。随机化前因对纳入研究的药物过敏而排除15例受试者(n= 7)，拒绝参与(n= 2)，手术10天内有手术史(n= 4)，既往有精神疾病诊断(n= 2)。因此，135例患者被随机分为三组。随后，由于随访失败(与研究者相关)、脊髓麻醉失败、麻醉技术改变或方案偏差等原因，排除17例受试者(D组4例，P组5例，O组8例)1)．

两组间的人口统计学数据和手术时间相似(表1)．


	O(组n= 37)	D组(n= 41)	组P (n = 40)

年龄(年)	34 (24-47)	40（26-54）	35 (25-49)
亚撒
我	23 (62.2%)	21 (51.22%)	24 (60.0%)
2	14（37.8％）	20 (48.8%)	16 (40.0%)
性别
女	13 (35.1%)	11 (26.8%)	11（27.5％）
男性	24 (64.9%)	30 (73.2%)	29 (72.5%)
体重指数(公斤/米⁻²）	25（24-28）	26日(23.9 - -28.0)	26.75 (24 - 29.2)
手术持续时间（分钟）	100年(85 - 120)	120年(90 - 150)	100（75-120）

数据以中位数(四分位数范围)或n(%)。数据采用Kruskal-Wallis检验。

术前和术后全球和尺寸QOR-40分数与接受ondansetron，地塞米松或盐水的患者没有不同（表2)．


	O(组n= 37)	D组(n= 41)	组P (n = 40)	价值

术前
情感状态	44（40-45）	41 - 45 (44)	42 (38-45)	0．26
身体舒适	(56 - 59)	(56 - 59)	58(年度)	０．２５
心理支持	40 (38-40)	40 (40-40)	40 (39-40)	0.85
物理独立性	20 (-)	20(17日)	20(17日)	0.07
疼痛	35(到三十五)	35(到三十五)	35（32-35）	0.76
总QoR-40	194年(185 - 198)	195年(185 - 198)	192年(184 - 196)	0.60

POD1
情感状态	42（39-44）	41 - 45 (44)	43（38-45）	0.36
身体舒适	56 (52-58)	58(则高达55 -)	57 (51-59)	0．20
心理支持	40 (38-40)	40 (38-40)	40 (36-40)	0．05
物理独立性	18 (15 - 20)	16 (13-20)	16日(15日)	0．57
疼痛	34（31-35）	35（32-35）	34 (32 - 35)	0.45
总QoR-40	184年(179 - 195)	187年(181 - 196)	185年(176 - 196)	0．14

数据以中位数(四分位数范围)表示。数据采用Kruskal-Wallis检验。

在PACU期间，评估恢复特征。疼痛评分无差异;止痛剂使用;出现恶心、呕吐、瘙痒或尿潴留;和达到Aldrete评分≥9的时间3.)．


	O(组n= 37)	D组(n= 41)	组P (n = 40)	价值

疼痛评分(NRS)	0 (0 - 0)	0 (0 - 0)	0 (0 - 0)	0.99^一个
吗啡消费(毫克)	0 (0 - 0)	0 (0 - 0)	0 (0 - 0)	０．５９^一个
PONV	8.1％	21.9%	22.5%	0.19^b
瘙痒	10.8%	17.1%	20.0%	0．57^b
是时候实现aldrete得分≥9（分钟）	75 (60 - 100)	70 (60 - 100)	65 (60 - 93)	0.95^一个
尿潴留	21.6%	9.8%	5.0%	0．08^c

数据以中位数(四分位数范围)或n(%)。疼痛评分结果表示NRS的平均值。连续和顺序数据采用Kruskal-Wallis检验^一个．对分类资料进行卡方检验^b或者Fisher的精确测试^c．

在住院期间，患者被要求在术后24小时内对最高的疼痛评分(NRS)进行评分。这些数据在组间进行了比较。当恩丹司琼和地塞米松组与安慰剂组比较时，疼痛评分相似。然而，与接受地塞米松的受试者相比，接受恩丹司酮的受试者报告了更高的评分(中位数差异= 5;95% CI = 4 ~ 7; ）(表4)．


	D × O组	组D × P	组O × P

疼痛评分(病房)	0.003	0.39	0．20

数据显示为价值。数据采用邓恩多重比较检验进行分析。多重比较以1.67%的水平进行检验(Bonferroni比较)。

病房停留期间，镇痛使用和尿潴留，呕吐，瘙痒症和尿潴留的发生并不不同（表5)．


	O(组n= 37)	D组(n= 41)	组P (n = 40)	价值

疼痛评分(NRS)	5 (3 - 7)	0（0-5）	2 (6)	0.004^一个
曲马多消费	100 (0 - 100)	100 (0 - 200)	100 (0 - 200)	0.394^一个
恶心或呕吐	29.7%	24.4％	37.5%	0.44^b
瘙痒	51.3%	46.3%	40.0%	0.62^b
尿潴留	24.3％	34.1%	17.5%	0.22^b

数据以中位数(25%-75%四分位范围)或n(%)。连续和顺序数据采用Kruskal-Wallis检验^一个．对分类资料进行卡方检验^b．

4.讨论

尽管鞘内对吗啡的镇痛益浓度较为着名，但可能会发生不良副作用的发生可能会影响麻醉后的恢复质量。因此，药物预防可以在麻醉后改善患者体验和满足感。在目前的调查中，与安慰剂相比，Ondansetron和地塞米松既不是脊髓麻醉下脊髓麻醉下的下肢整形外科患者的回收质量（QOR-40）的质量都没有改善脊髓内骨科和鞘内吗啡（0.1mg）。多种因素可能影响患者相对于术后恢复的质量的观点，包括重要的是恶心和呕吐。在我们的研究中，30％的患者经历了后期恶心和呕吐，并且与安慰剂相比，ondansetron和地塞米松均未降低这些并发症的发生，这是从出版的文献中显然发出的结果。两种系统评论证明了地塞米松和ondansetron在用鞘内麻醉下接受剖腹产和腹腔切除术的患者中减少痘痘的疗效[5，14］.在接受0.5%布比卡因脊髓高压氧和鞘内吗啡的骨科手术患者中，Szarvas等[8评价地塞米松(8 mg)、昂丹司琼(8 mg)及地塞米松(8 mg)与昂丹司琼(4 mg)联合应用的止吐效果，认为单用昂丹司琼优于地塞米松单药或联合应用。需要说明的是，我们的研究有足够的能力检测QoR-40评分的差异，但它可能没有足够的能力检测恶心和呕吐等次要结果的差异。更大的样本量可能会发现一些差异。单剂量地塞米松的镇痛益处是众所周知的，但在目前的研究中，这种效果没有观察到。在我们的研究中，一个有趣的发现是，接受恩丹西酮治疗的患者在术后24小时的疼痛评分高于接受地塞米松治疗的患者( )．虽然我们还没有解释为什么恩丹西酮组比地塞米松组经历更多的疼痛，但这可能是5-HT(3)脊髓受体在人类急性疼痛调节中发挥作用。的确，Arcioni等人[15的研究表明，恩丹西酮可抑制曲马多的镇痛作用，在我们的研究中，曲马多被用作镇痛救援，如果这是真的，可能会大大改变常规围手术期使用的5-HT(3)受体拮抗剂。阿片类药物引起的瘙痒是一种不愉快且频繁的术后不良事件，肯定是术后恢复质量差的原因之一。遗憾的是，30%-60%的患者在骨科手术后出现瘙痒，其机制、预防或治疗尚不清楚[16，17］.不同的药物治疗已被提出，包括异丙酚、抗组胺药、5-HT(3)受体拮抗剂和纳洛酮[18］.在鞘内吗啡脊髓麻醉下剖宫产术的患者中，恩丹西酮可降低瘙痒的强度和治疗的需要，但不能降低其发生率[18］.Swaro等[19评价地塞米松、帕洛诺司酮及两者联合应用的止痒作用。作者得出结论，帕洛诺司敦，无论是否使用地塞米松，都比单独使用地塞米松更有效。在目前的调查中，45%的患者术后出现瘙痒，地塞米松和恩丹西酮都没有降低这种不愉快的发生率。我们的研究存在几个局限性。首先，这是一项单中心研究，因此我们的结果可能无法推广。其次，本研究有能力检测主要结果的差异，但它可能没有足够的能力检测次要结果的差异。第三，这项研究没有评估24小时后的恢复质量，因此没有提供关于术后第一天之后恩丹西酮和/或地塞米松的潜在益处的见解。第四，我们不知道更高剂量的地塞米松(>8 mg)和恩丹西酮(>4 mg)是否能提供更好的恢复质量。两项系统综述得出结论，超过0.1 mg/kg的剂量对减少术后疼痛有效[20.PONV [21]，根据最近的术后恶心和呕吐管理共识指南，恩丹西酮的推荐剂量为4mg [22］.需要进一步的研究来确定这些药物如何影响长期手术恢复的质量。

综上所述，经QoR-40问卷评估，在使用0.5%高压氧布比卡因和鞘内吗啡的脊柱麻醉下接受下肢骨科手术的患者中，恩丹西酮和地塞米松均不能提高恢复质量。

数据可用性

本研究中生成和分析的数据集可根据要求从通讯作者处获得。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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麻醉学研究与实践