术中美沙酮与吗啡对术后疼痛的影响：一项随机对照试验的荟萃分析

抽象

背景和目标。美沙酮是常用的慢性疼痛使用，但不经常用作镇痛术。几项随机研究比较术美沙酮吗啡关于术后镇痛，但他们产生矛盾的结果。本次调查的目的是比较术美沙酮的止痛功效在接受手术治疗的患者吗啡。方法。我们对PubMed、Embase、Cochrane Library和谷歌Scholar电子数据库中的随机对照试验进行了定量系统回顾。采用随机效应模型、加权平均差异(WMD)、标准差、95%置信区间和样本量进行meta分析。使用Cochrane协作网的工具评估方法学质量。结果. 包括7个随机对照试验，评估337例不同手术方式的患者。术中美沙酮对术后阿片类药物消耗的总效应没有显示出显著的影响，全血药浓度（95%可信区间）为-0.51（-1.79至0.76）( )静脉注射吗啡当量。相比之下，美沙酮对术后疼痛的影响在筑巢后护理单位显示出显著的效果，WMD（95%CI）为-1.11（-1.88至-0.33）， ,在24小时内，大规模杀伤性武器（95%置信区间）为-1.35（-2.03至-0.67）， 。结论。采用术中美沙酮的减少相比，吗啡术后疼痛。此外，术后疼痛美沙酮的有益效果不能归因于增加术后阿片类药物用量。我们的研究结果表明，术中美沙酮可减少手术病人急性疼痛的可行策略。

1.简介

阿片类镇痛药仍然是，尽管新的治疗和干预[中度至重度术后疼痛的主要治疗方法1个–三]。然而，过度使用阿片类药物往往导致不良术后恢复[4个,5个]。另外，手术后持续使用阿片类药物已被证明是导致在选定的患者阿片类药物的滥用和成瘾[6个–八]. 术中更好地使用阿片类药物是围手术期医学的一个相关课题。

常用的阿片类药物（如吗啡）作用时间短（可达5小时），需要频繁给药以维持术后足够的镇痛[9个,10个]. 相比之下，美沙酮的作用时间要长得多（长达36小时），这可能会导致更好的术后疼痛控制[11个]. 一些随机研究比较了术中美沙酮和吗啡在术后镇痛方面的应用，但它们产生了相互矛盾的结果。与术中吗啡相比，术中使用美沙酮是否能导致更好的术后疼痛目前尚不清楚。

目前调查的主要目的是术中美沙酮的止痛功效在接受手术治疗的患者比较术吗啡术后镇痛效果。我们也试图探讨相关的术中使用美沙酮的潜在副作用。

2.方法

我们按照系统评估和元分析报告首选报告项目的指导方针，进行了系统和定量的元分析[德意志北方银行]。这项研究是在PROSPERO数据库（CRD42019132112）注册。不要求机构审查委员会的批准和患者同意。我们遵循类似的方法如以前我们组发表[13个,14个]。

2.1条。系统搜索

使用电子数据库进行全面搜索随机试验术后镇痛手术术调查美沙酮吗啡Pubmed数据库，谷歌学术，系统评价的科克伦数据库，文摘从成立直至2019年一月的搜索词“美沙酮”，“术中美沙酮“，“手术后‘术后’和‘疼痛’在使用布尔操作的各种组合中使用。检索策略见附录。搜索仅限于成年人比18岁以上，并且没有语言限制。在确定研究的书目进行了评价，并回顾了进一步的研究。有没有搜索未公布或non​​peer评议的研究进行。初始检索发现382篇。

2.2。纳入和排除标准

我们包括单或双盲随机对照试验比较了吗啡，用于接受各种外科手术患者术后镇痛术美沙酮。研究被排除在外，如果术中美沙酮和吗啡的直接比较不能确定。非随机对照试验，动物试验，信件，或社论并没有考虑列入。包括研究在休息时阿片类药物或疼痛评分为术后疼痛的结果要么报道。被要求列入定量分析没有最低样本量。

2.3。包括研究和数据提取的选择

两位研究者(MCK和LJA)使用预先确定的纳入和排除标准，独立评估了382篇文章的摘要和结果。排除与纳入标准无关的试验。在挑选过程中遇到的任何分歧都由评价员(MCK和LJA)讨论解决。如果评审员之间存在分歧，则最终决定由高级研究员(GDO)解决。采用预先设计的数据采集表进行数据提取。数据提取的主要来源是文本或表。如果在这两个位置都没有找到数据，我们就从可用的图形或图中手动提取数据。从研究中提取的数据包括样本量、治疗组参与人数、手术类型、美沙酮剂量、吗啡剂量、术后阿片用量、术后疼痛评分、术后恶心呕吐、不良事件。术后阿片消耗量转换为静脉注射吗啡毫克当量，假设无交叉耐受性(morEq) [15个]。The visual analog scale or numeric rating scale of pain was converted to a 0–10 numeric rating scale (0 = no pain and 10 = extreme pain). Continuous data were recorded using mean and standard deviation. Data outcomes presented as median, interquartile range, or mean ±95% confidence interval (CI) were converted to mean and standard deviation. For studies that did not provide standard deviation, the standard deviation was estimated using the most extreme values. If the same outcome variable was reported more than once, then the most conservative measure was used. Any disagreements were resolved with discussion with the senior author (GDO).

2.4。偏置评估风险

纳入研究的有效性根据Cochrane协作网的偏倚风险评估工具进行评估[16个]。该工具包括六个领域的：选择偏倚，实施偏倚，磨损性的偏差，偏差的检测，报告偏见，偏见和其他潜在来源。每个类别记录为“低风险”，“高风险”或“不清楚风险”，这表明缺乏信息或偏见的未知风险。两位调查员（MCK和LJCA）单独评估纳入研究的偏倚风险，以及任何矛盾与资深作者（GDO）的讨论得到解决。

2.5。主要结果

术后阿片类药物（morEq）手术报告长达24小时。

2.6。次要终点

Postoperative pain scores (numeric pain rating score, 0 = no pain and 10 = extreme pain) at the postanesthesia care unit (PACU) and 24 hours after surgery, time to first analgesic request (min), and postoperative nausea and vomiting displayed as (n个）是次要终点。

2.7。荟萃分析

计算并报告总阿片类药物消耗量在24 hr及休息时疼痛评分（NRS）在24 h的连续数据的95%置信区间（CI）的加权平均差（WMD）。统计显著性要求，连续数据的95%置信区间不包括零和二分法数据，95%置信区间不包括1.0。由于外科手术的多样性，随机效应模型被用来尝试将我们的发现推广到我们的荟萃分析中没有包括的研究[17岁]. 利用爱格回归试验研究了非对称漏斗图的出版偏倚[18岁]。一个片面的被认为是一个不对称漏斗图的指示。在存在非对称漏斗图的情况下，进行了文件抽屉分析，该分析估计了附加研究的最低数量，假设这些附加研究的平均z值，这些附加研究如果可用，将减少合并效应为不显著缺少研究的值是019个]。异质性被认为是如果高我^2个统计数据大于50%。如果异质性很高，我们通过删除个别研究并检查其对整体异质性的影响来进行敏感性分析。一个value < 0.05 was required to reject the null hypothesis. Analyses was performed using Stata version 15 (College Station, Texas) and Comprehensive Meta-analysis software version 3 (Biostat, Englewood, NJ).

3.结果

从我们最初搜索的382篇文章中，340篇没有在研究摘要进一步评估符合纳入标准。42篇全文进行了评估，35篇被排除，因为他们不符合我们的纳入标准。将物品排除的具体原因进行了全面审查显示在图1个。七项研究符合纳入标准，并纳入试验的特点列于表1个[20个–26个]. 评估试验包括337名受试者的数据，并在1986年至2018年间公布。在接受美沙酮治疗的纳入研究中，患者的中位数和四分位数范围（IQR）为40（30至59）。所有7个随机对照试验都报告了阿片类药物的消耗和/或疼痛评分。

3.1条。质量评估

所有的试验报告入选和排除标准和描述基线特征。随机治疗分配序列与数发生器计算机软件程序或三个七项研究的随机数表中创建。随机描述治疗分配适当隐蔽对照试验在三个试验被描述。一共有三个研究的描述研究人员为双盲治疗分配和三项研究报告的结果评估的致盲。患者致盲的描述是在五年的研究清楚。关于偏置域的每个风险，因为在所有纳入研究的百分比的方法学质量和判断显示在图2个。

3.2条。术后24小时内的阿片类药物消耗

六项研究的聚集效应[21岁–26个]与术后24小时的对照组相比，评估术中美沙酮对术后阿片类药物消耗量的影响，并没有显示出与一个宽置信区间(95% CI)相比的显著影响，加权平均WMD (95% CI)为−0.51(−1.79至0.76)，( )四莫雷克（图三)。异质性中等(我^2个 = 40%).

3.3条。PACU术后疼痛

四项研究的效果[20个–24个]评价相比于PACU手术后控制术美沙酮对手术后疼痛的效果表现出显著效果，WMD的-1.11（95％CI）（-1.88至-0.33）（0-10数值刻度），（图4个)。异质性高（我^2个 = 81%）。异质性可以部分地解释为美沙酮的剂量类型，其中异质性略有下降至我^2个= 72%的研究使用高的术中美沙酮剂量(>0.25 mg/kg)。对漏斗图的检查没有发现不对称;埃格的回归测试显示是单侧的， 。

3.4。术后疼痛在休息24个小时手术后

5项研究的影响[20个–22个,24个,26个]与对照组相比，评估术中美沙酮对术后疼痛的影响显示出显著的WMD（95%CI）为-1.35（-2.03至-0.67），（0-10数值标度）， ,（图4个)。异质性高（我^2个 = 89%）。非均质性可以部分地解释为美沙酮的剂量类型，其中非均质性略有下降至我^2个 = 81% for studies using a high methadone dose (>0.25 mg/kg). An examination of the funnel plot did not reveal asymmetry; Egger’s regression test revealed to be one-sided, 。

3.5。时间在术后第一镇痛要求

五项研究[20个,22个,23个,25个,26个]评估术中美沙酮的效果，与未显示效果的术后第一次镇痛时间对照，WMD (95% CI)为378.86(−6.65至764.38)( )。异质性高（我^2个 = 88%). Heterogeneity could be partially explained by the type of surgery in which the heterogeneity decreased to我^2个 = 71% for noncardiac surgeries.

3.6条。术后恶心呕吐

在六项研究中[20个–22个,24个–26个]，研究术中美沙酮与对照组相比对术后恶心呕吐的总体影响并没有显示出显著的影响，OR (95% CI)为1.025(0.51至2.08)( )（图5个)。异构性很低,我^2个 = 18%.

3.7。不良事件

四项研究报告没有不良事件（呼吸抑制和过度镇静）或没有报告任何事件。一项研究报告手术后比对照组谁收到术美沙酮的患者经历了镇静，在24小时25个]。与此相反，Moro等。报告说，分配给术吗啡组患者相比，在手术后的那些美沙酮组中经历了更多的镇静（拉姆齐得分≥4）24个]。在纳入的研究中没有心脏紊乱的报告。

4。讨论

目前的调查最重要的发现是术后疼痛相比，跨多个外科手术术吗啡谁收到术中接受美沙酮治疗的减少。美沙酮组中的患者在术后阶段（例如，PACU）报道较少疼痛。另外，患者还报道术后24小时疼痛减轻的。总之，我们的研究结果表明，术中美沙酮是减少术后疼痛的有效策略。

我们的研究结果在临床上很重要，因为术后疼痛仍未得到很好的控制[27个–三十]。足够手术后疼痛控制已经具有改善的患者满意度相关[31,32]。因此，有可能有利于吗啡的使用美沙酮术作为多模式镇痛方案的一部分可能会影响患者的术后恢复过程和手术后提高患者的满意度。

我们目前调查的另一个重要发现是，与吗啡相比，术中美沙酮缺乏类阿片保护作用。这排除了阿片类药物的可能增加，这是美沙酮组术后疼痛降低的原因。此外，这也可以解释美沙酮对减少阿片类药物引起的副作用（如术后恶心和呕吐）的作用不足。

美沙酮不仅能激活与吗啡相同的阿片受体，而且能阻断N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，减少痛觉过敏，增强镇痛作用，减弱耐受的发展[33]。美沙酮单剂量的具有快速的效果，但经过几天的使用往往可以达到的最大效果[34]。这表明，美沙酮可以用于治疗术后疼痛持续几天一个很好的策略。事实上，相比于吗啡当先前随机化的研究已经确认术后用作接受全髋关节置换术的患者的患者自控镇痛策略美沙酮的阿片节约效应[35]。

Cardiac disturbances, such as QT interval prolongation, have been reported in 20% of individuals taking methadone, particularly in patients receiving high doses of methadone for a long period of time ranging from 40 mg/day to 700 mg/day [36]。不存在在目前的研究心脏干扰报告的，可能是由于使用的短的持续时间和总体较低的总美沙酮消耗。未来的研究考察美沙酮对心脏节律异常手术后的效果是必要的。

我们的研究结果只能在其局限性的范围内加以解释。首先，为了减少临床异质性，我们比较了美沙酮和吗啡。与其他常用的术中阿片类药物（如芬太尼）相比，术中使用美沙酮可能有更大的术后镇痛效果[37,38]. 其次，我们将比较局限于术中阶段。可想而知，美沙酮长时间使用可能有更大的镇痛效果。最后，我们包括了大量的外科手术，试图提高我们发现的概括性，但这导致了显著的异质性。尽管如此，我们在所有的分析中使用了随机效应模型，并且能够根据手术类型解释一些异质性。

总之，我们的研究表明，与吗啡相比，术中使用美沙酮可以减少术后疼痛。此外，美沙酮对术后疼痛的有益作用似乎并不归因于术后阿片类药物消耗的增加。术中使用美沙酮的副作用与术中吗啡的副作用没有区别。我们的研究结果表明，术中美沙酮可能有助于减轻手术病人的术后疼痛。有必要在今后进行样本量较大、后续时间较长、报告更全面的研究，以得出更有力的结论。

附录

A、 搜索策略，PubMed

（（（“美沙酮”[网格术语]或“美沙酮”[所有字段]）和（“手术”[副标题]或“手术”[所有字段]或“手术程序”，“手术”【网状术语】或（“手术”【所有领域】和“手术”【所有领域】或“手术”【所有领域】或“手术”【所有领域】或“普通外科”【网状术语】或（“普通”【所有领域】和“手术”【所有领域】或“普通外科”【所有领域】）和随机对照试验[ptyp]和“人类”[MeSH Terms]和“成人”[MeSH Terms]），以及（随机对照试验[ptyp]和“人类”[MeSH Terms]和“成人”[MeSH Terms]）

B. Cochrane图书馆

在标题摘要关键字或标题摘要关键字和术美沙酮或术后疼痛的标题摘要关键字疼痛标题摘要关键字“美沙酮”。

C、 大使馆

美沙酮” / EXP或美沙酮或‘术美沙酮’或‘术后疼痛’：非盟和‘随机对照试验（主题）’/ DE和‘随机对照试验（主题）’/ DE和[成人] / LIM

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

MCK，LJA，KP，TM，DC和GDO促成了手稿的设计和实施，对结果的分析，稿件撰写，编辑和批准稿件的最终版本。所有作者同意稿件的准确性和完整性。

致谢

这项工作是由麻醉部，罗德岛医院，普罗维登斯，罗得岛州，美国的支持。

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