回顾Nonanesthetic使用氯胺酮

文摘

非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮,是广泛应用于医学当作麻醉剂。然而,克他命的行动的机制导致广泛的生理效应,其中一些现在的前沿研究治疗不同的医学疾病。本文旨在回顾最近的数据在关键nonanesthetic使用氯胺酮在当前文学。MEDLINE、CINAHL和谷歌学术搜索数据库查询找到的文章与氯胺酮在治疗抑郁症,疼痛综合症包括急性疼痛,慢性疼痛,头痛,神经系统应用程序包括神经保护和癫痫发作和酒精和物质使用障碍。它可以得出的结论是,氯胺酮具有潜在作用治疗所有的这些条件。然而,在这个领域的研究仍处于初级阶段,和需要更大规模的研究来评估氯胺酮nonanesthetic目的一般人群的疗效。

1。介绍

氯胺酮已被用作一种麻醉药物65多年(1]。对映体,脂溶性苯环己哌啶衍生物,氯胺酮麻醉最常用的药物之一。作为一个非选择性NMDA受体拮抗剂,它有同样的亲和力不同NMDA受体类型。门冬氨酸的子群ionotropic谷氨酸受体,AMPA和钾盐镁矾。氯胺酮是廉价的,因此广泛应用于发展中国家。它另外有特定的效用对血液流动不稳定患者的麻醉诱导2]。

克他命政府早就知道调解各种各样的药理作用,包括分离、镇痛、镇静、木僵、bronchodilation。虽然氯胺酮麻醉特性是已知的最广泛,最近的研究发现了多个小说使用这种药物,包括神经保护、打击炎症和肿瘤,治疗抑郁症、癫痫、慢性疼痛和头痛3- - - - - -5]。外消旋氯胺酮的混合物(S)和(R)氯胺酮(图1),是常用的在这个研究中,尽管(S)氯胺酮和(R)氯胺酮单独也研究的主题。虽然(S)氯胺酮有大约3 - 4倍大力量作为麻醉剂,这也带来了更大的风险,psychotogenic副作用(6]。然而,克他命有副作用的,一个不容忽视的潜在的滥用,历来导致其避免的其他代理,和它的安全是一个正在进行的研究领域(3]。此外,有很多的不良反应与氯胺酮使用必须考虑,包括self-resolving窦性心动过速,神经效应,腹痛、肝损伤,存在剂量依赖的相关性泌尿生殖病理学包括溃疡性膀胱炎(7- - - - - -9]。目前,大约有800或更多的临床试验的探索方面nonanesthetic使用氯胺酮的注册ClinicalTrials.gov在这方面,说明广泛持续的利益。

(一)

(b)

nonanesthetic临床使用氯胺酮的广泛研究的焦点,一些最适用的和普遍的探索。这个范围的研究中,我们试图利用Arksey和O ' malley方法论框架提供一个广泛的概述,关注持续的研究和目前的知识空白10]。查询相关文献从2010年到现在是通过MEDLINE, CINAHL,谷歌学术搜索数据库。关键词包括“氯胺酮”结合术语包括“non-anesthetic用途,”“抑郁症”“头痛”,“神经保护”,“痛苦”,“疼痛综合症,”“慢性疼痛,”“酒精使用障碍,”“物质使用障碍,”和“扣押。“哨兵的研究从2010年之前也成立。相关的原创文章包括随机试验,回顾性研究,评论文章、案例报告,临床前动物实验都包括在内。本文将讨论一些最常见的和有前途的nonanesthetic使用氯胺酮,包括其效用在抑郁症的治疗,疼痛症状包括头痛,神经系统疾病,包括癫痫和酒精/物质使用障碍。

2。氯胺酮和抑郁

尽管抑郁症的患病率高,影响一生大约在5人,目前药物治疗,最常使用的选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),功效[有限11]。ssri类药物达到足够的效果在30%的病人(12),而拥有一个高负担的副作用包括恶心和头痛体重增加和性功能障碍(13]。药物治疗抑郁症也在历史上是有限的,传统抗抑郁药通常需要数周达到的效果(14]。几乎所有抗抑郁药物目标单胺能的系统和新的分子靶点的研究(包括促肾上腺皮质激素的释放因子1拮抗剂、神经激肽1拮抗剂和抗利尿激素V1b拮抗剂)尚未导致替代疗法(15]。抑郁症是已知的与改变有关glutamatergic神经传递和功能失调的静息状态网络的活动16]。此外,抑郁症被认为是由于皮层下和边缘增强活动,影响认知和情绪调节15]。氯胺酮提供了一个有前途的替代传统的抗抑郁药物由于其快速发病和明显的功效。更广泛地说,克他命似乎疗效在治疗多种内化障碍包括抑郁、焦虑、强迫症(17- - - - - -19]。

氯胺酮被认为影响这些大脑区域直接通过修改glutamatergic神经传递(20.),尽管它也已被证明能够调解的影响通过多巴胺能神经传递的调制(21和羟色胺神经传递20.]。克他命也通过其他几个神经通路间接行为。它诱使upregulation哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)通路,将活动从皮层下和边缘地区向内侧和外侧前额叶皮层15),并且有可能扭转mTOR信号通路障碍,在重度抑郁症(MDD) (22]。氯胺酮另外上调谷氨酸转运蛋白的表达,特别是EAAT2 EAAT3,大鼠海马(23]。调制的海马可塑性是另一种机制,通过这种机制氯胺酮被认为调解其抗抑郁作用[14)的机制可能与EAAT3 AMPA受体调节人口贩卖和再分配23]。

单个subanesthetic剂量(0.5毫克/公斤)静脉注射(IV)盐酸氯胺酮已被证明有一个快速抗抑郁效果,开始克他命政府早在2小时后,在24小时内达到顶峰,然后持续7 - 14天(24,25]。这个效果已经指出单极和双相抑郁(26),虽然效果持续时间可能短在双相情感障碍患者27]。不靠谱的是,从氯胺酮疗效是难治性抑郁症患者,谁没有多个抗抑郁疗法(28,29日]。在一项研究中,67名患者(包括45岁女性),四氯胺酮在0.5毫克/公斤每周两次被证明能实现迅速发生和抗抑郁效果持续15天30.]。

大致有两个一代又一代的研究评估单相抑郁症的氯胺酮:(1)的安全性和有效性研究subanesthetic第四剂量的氯胺酮和(2)研究替代药物输送路线,MDD复发预防和机械的分析(15]。首先研究单剂量静脉注射氯胺酮在7个患者情绪障碍被伯曼等人在2000年出版的,发现一个重要但瞬态改善抑郁症的严重程度与单个subanesthetic第四剂量的氯胺酮(0.5毫克/公斤)31日]。而抑郁症状的改善瞬态,这改善了超过克他命的消除半衰期(15]。更大的复制研究18校内研究项目,发表的主题是国家精神卫生协会(NIMH), 2006年还发现subanesthetic氯胺酮(0.5毫克/公斤)有明显的抗抑郁作用[17]。这个临床试验主要是归功于古人类学领域研究氯胺酮的抗抑郁作用32]。多个非盲病例系列展示了类似的结果一个氯胺酮注入(33]。随后的研究表明,串行的方案四氯胺酮(0.5毫克/公斤)注入达到更大的反应率,没有更重要的副作用(33,34]。其他航线的克他命政府也被检查。例如,鼻内盐酸氯胺酮(50毫克)已被证明调解抗抑郁药物的效果,虽然效果的大小小于四氯胺酮(35]。鼻内esketamine (S(+)的氯胺酮对映体)结合口服抗抑郁药最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗难治性抑郁症,虽然这方案是初步的长期影响(36]。然而,当用于小鼠的抗抑郁效果,(R)氯胺酮似乎更有效和持续的影响比(S)氯胺酮,以及没有拟精神病副作用(6]。

四氯胺酮可能增加效用在专业人群,如军事、癌症患者和阿尔茨海默氏症患者。在现役军队人口长期精神承认自杀可能创建独特的问题包括分离病人从他或她的支持网络,导致行政障碍回到义务(37]。在一项研究中士兵在美国,10日第四单剂量的氯胺酮(0.2毫克/公斤)被发现显著减少自杀和绝望37]。克他命似乎是一个快速有效的抗抑郁药和antisuicidal药理代理人可能适合这个特定的人口和其他长期精神病住院治疗产生重大挑战,尽管它可能美国军方的特定应用程序可能不会转化为更广泛的在世界各地的军事用途。四氯胺酮(0.5毫克/公斤)也证明了实用程序在治疗急性发作抑郁症和自杀意念在一项研究中39新诊断癌症患者(38]。此外,氯胺酮可能有独特的效用在治疗抑郁症与阿尔茨海默氏症有关,随着氯胺酮似乎神经保护属性对可溶性淀粉样β蛋白protein-mediated毒性,根据一项研究利用15毫克/公斤小鼠腹腔内氯胺酮(39]。

克他命的突发antisuicidal引起的性能可能是由增强神经可塑性(15,24,40]。这种影响甚至在患者nonresponders氯胺酮的抗抑郁效果(41]。改善自杀意念发生早在40分钟内subanesthetic剂量氯胺酮(0.5毫克/公斤)和管理可能会持续10天,根据一项研究的57例(42]。而抑郁症状严重程度的变化与自杀意念的变化,即使在抑郁症状严重程度控制,克他命的antisuicidal效果持续(43]。氯胺酮已被证实能有效地治疗快感缺乏独立的抑郁症状,和这种效果可以持续14天44]。理论,减少快感缺乏是氯胺酮可以减少自杀想法的机制(45]。克他命也被证明有抗焦虑药和procognitive影响大鼠抑郁症模型,使用剂量5至30毫克/公斤(46]。此外,当用作麻醉剂在电休克疗法(ECT),氯胺酮减少汉密尔顿抑郁量表评分和更重要的是比早些时候使用异丙酚(47]。16然而,尽管荟萃分析文章346例显示了优越的治疗效果在抑郁症患者接受氯胺酮等其他麻醉剂,这些病人也注意到有更多的副作用和更长的恢复时间(48]。

虽然克他命在临床上有许多有前途的特性,它有许多缺点需要考虑。其中一个是效果持续时间:氯胺酮的抗抑郁效果持续平均只有1 - 2周(49]。有大量治疗反应的持续时间的变化,许多病人报告不到1周的抑郁症状的改善从一个氯胺酮注入(27]。然而,克他命维护注入方案,进行输液的氯胺酮0.5毫克/公斤每2周,8个病人的一项研究表明有希望的结果(50]。由于高初步的肝代谢产生生物利用度差,氯胺酮通常是由注入,这是药物的缺点需要持续的剂量(21,51]。第四政府每2 - 3天就需要医院或诊所访问是不切实际的。然而,替代路线的管理带来了很大的选择(例如,very-low-dose舌下氯胺酮可以改善情绪,认知,和睡眠,当10毫升10毫克/毫升的解决方案管理舌下5分钟和吞下)(24]。氯胺酮的另一个缺点是,作为一个苯环己哌啶衍生物(PCP) (11),氯胺酮导致瞬态增加拟精神病症状(15,41)和游离的症状,尽管这些由4个小时回到基线posttransfusion [41]。氯胺酮滥用和成瘾潜力(1,37),导致认知障碍,这已经被证明是可逆的氯胺酮使用的停止(15]。然而,关于慢性休闲氯胺酮使用也已被证明能够产生认知和情感障碍包括抑郁症(52],它引发了担忧的使用氯胺酮作为一个选项为长期抗抑郁治疗。氯胺酮的其他潜在的副作用包括短暂的心动过速,高血压1]。也有神经毒性的担忧,膀胱毒性,宽容与氯胺酮注入重复使用(34]。

由于这些缺点,许多临床医生和研究人员认为四氯胺酮注入不作为最终替代传统抗抑郁药,但一个有前途的新方向抗抑郁药物治疗,需要进一步研究和努力发展“ketamine-like”不带副作用的药物,目前限制使用氯胺酮(1,25,32]。例如,可能其他glutamatergic调节器的抗抑郁作用,包括利鲁唑、右美沙芬,一氧化二氮,和GLYX-13 (rapastinel),目前正在检查(53]。

3所示。氯胺酮和疼痛综合症

氯胺酮已被广泛用于管理急性和慢性疼痛,孤独和鸦片的一个附属物。氯胺酮的主要镇痛机制是通过NMDA受体拮抗,虽然克他命也作用于阿片,烟碱和毒蕈碱的受体。氯胺酮的抗炎特性也可能有助于缓解疼痛的效果(54,55]。而氯胺酮对急性疼痛的影响的主要原因是抑制NMDA受体和预防上发条,氯胺酮被认为调解它对慢性疼痛的影响通过脱敏调节门冬氨酸受体(56- - - - - -58]。路线的氯胺酮对镇痛管理包括肠外,口腔、舌下,局部,鼻内54]。看来政府的高剂量氯胺酮在短时间(42 - 480毫克每日1 - 10天)产生镇痛更有效地比低剂量长时间(如18毫克每日90天)(59]。效用水平的证据和共识的氯胺酮在疼痛管理之间的不同类型的疼痛。

3.1。剧烈的疼痛

克他命似乎减少急性疼痛的镇痛的要求设置。举个例子,在160名患者接受剖腹产,一个术后静脉注射氯胺酮丸(0.25毫克/公斤)可以减少术后疼痛的严重程度和减少镇痛需求(60]。因此,氯胺酮可以防止阿片类药物耐受(61年),可能减少opioid-induced手术后痛觉过敏(62年),同时也减轻呼吸抑制等不良反应与鸦片oversedation,低血压(63年]。除了其opioid-sparing影响,氯胺酮可以减少恶心和呕吐的围手术期处理剂量的< 0.5毫克/公斤(64年]。虽然氯胺酮通常被证明能降低术中阿片类opioid-naive和opioid-dependent人口(62年,65年),这是有些争议。一些研究已经证明降低平均疼痛评分时连续的克他命(0.2毫克/公斤/小时)处理,但是没有整体减少阿片类药物的要求(66年]。此外,其他研究显示没有区别在手术后的术后疼痛的水平或术后阿片类药物要求患者使用氯胺酮时,其中一些研究证明没有好处的使用氯胺酮注入接受脊柱手术的患者(67年,68年]。

由于其疗效在治疗急性疼痛,氯胺酮在急性护理设置实用程序。氯胺酮的效用在急诊科(ED)短期镇痛等适应症急性长骨骨折,创伤受害者,opioid-dependent急性疼痛患者,在一项研究中曾经注射氯胺酮15毫克IV随后连续氯胺酮注入20毫克/小时1小时(69年]。当单独使用ED的疼痛管理设置,低剂量氯胺酮(< 1毫克/公斤)提供了鸦片的可比缓解疼痛,与生产的好处少呼吸抑郁症(70年]。克他命也已被证明能够减少阿片类药物消费ED患者的急性疼痛,患者在研究30剧痛,氯胺酮15毫克IV和第四hydromorphone 0.5毫克一起管理63年]。

3.2。慢性疼痛

术中氯胺酮的作用在减少慢性术后疼痛发展尚不清楚。一些报告表明氯胺酮减少慢性术后疼痛管理时的速度为0.15 - 1毫克/公斤preincisional负荷剂量其次是术中输注(71年),静脉注射氯胺酮已被证明在40论文的荟萃分析包括1388名参与者显著减少慢性疼痛发生率某些类型的手术后(72年]。这种效应可能是通过减少术后时期中小学痛觉过敏,进而减少慢性疼痛的发生率[73年]。然而,似乎是减少急性疼痛但不截肢后慢性疼痛的发展,开胸或乳房切除术使用氯胺酮作为coanalgesic剂(74年]。硬膜外氯胺酮静脉注射氯胺酮并没有被证明能减少发展慢性postthoracotomy疼痛的发生率[75年- - - - - -77年]。此外,荟萃分析也没有显示静脉和硬膜外氯胺酮显著降低的速率持续的手术后的疼痛(PPSP) 3或6个月(78年]。

有温和的证据表明,氯胺酮有效减少慢性疼痛(59]。最近的系统回顾和荟萃分析的研究显示短期止痛受益于四氯胺酮在慢性疼痛患者,这似乎发生在一个剂量反应关系79年]。在49岁的病人的一项研究中,氯胺酮注入了减少视觉模拟量表(血管)分数棘手的慢性疼痛患者,氯胺酮0.5毫克/公斤管理的是谁在30 - 45分钟,其次是要么继续在这个剂量在后续注入每3 - 4周,或增加剂量最高耐受剂量提供镇痛80年]。每日口服氯胺酮(64毫克/天)也被证明是安全的和opioid-sparing慢性疼痛患者(81年]。皮下注入氯胺酮和氯胺酮舌下含片似乎减少阿片类药物使用患者的慢性良性的疼痛(82年]。在一个回顾性研究51难治性慢性疼痛患者,口服氯胺酮治疗(从0.5毫克/公斤/天开始,然后根据需要增加15至20毫克增加)导致44%的病人解决痛苦,减少阿片类药物需求平均62%,只有22%的患者是无效的(83年]。这些结果特别承诺,因为目前治疗慢性疼痛的局限性,只有30 - 40%的慢性疼痛患者达到足够好的救济(84年]。氯胺酮注入(管理注入0.1 - -0.3毫克/公斤/小时/天4 - 8小时,16小时连续超过三天)也被证明能够极大地减少疼痛强度与慢性疼痛,儿童和青少年患者受益最大的c反应蛋白(85年]。然而,氯胺酮治疗慢性疼痛的效用不是普遍接受。36例为例,在一项研究中,氯胺酮长期疼痛分数显示没有改善患者慢性鸦片,或有效地减少鸦片需求(86年]。

氯胺酮的效用已验证在神经性疼痛87年),特别是在复杂区域疼痛综合征(crp)。crp造成重大的发病率,80%的患者crp是严重残疾88年]。许多患者crp是对传统的治疗方法,和氯胺酮可以减少疼痛水平有些难以患者(89年]。当研究老鼠,氯胺酮(皮下接种一剂2毫克/公斤/天7天)似乎降低crp在慢性疼痛的敏化阶段,但不是急性期(55]。当c反应蛋白1型(CRPS-1)单独使用一个队列研究了10个病人,S(+)氯胺酮注入(使用每70公斤以下方案:最小值0 - 5:1.5毫克,20 - 25分钟:3.0毫克,40 - 45分钟:4.5毫克,60 - 65分钟:6.0毫克,分80 - 85:7.5毫克,分100 - 105:9.0毫克,和最小120 - 125:10.5毫克)似乎减少疼痛水平10周或更长时间,因此展示disease-modulatory作用[56]。尽管氯胺酮作为镇痛的功效在这个人口,四肢功能改善的影响并不是一项研究的5所示病人麻醉剂量氯胺酮在10天(90年]。虽然克他命似乎是安全有效的治疗c反应蛋白,进一步的研究是必要的评估剂量,时间,路线管理最佳功效的氯胺酮c反应蛋白治疗(91年]。例如,10%氯胺酮霜每天应用三次结合口服palmitoylethanolamide案例报告中已被证明能够有效地治疗难治性crp疼痛(92年),但大,控制的研究是必要的。

还有其他慢性疼痛中少量氯胺酮的研究取得了可喜的成果,并进一步研究是必要的。氯胺酮注入似乎有效的作为一个兼职管理慢性神经性疼痛与加巴喷丁在脊髓损伤患者中,与输液终止疗效持续时间2周后,在40个病人的一项研究显示,接受80毫克每日四氯胺酮超过5小时,1周和加巴喷丁300毫克每日3次93年]。幻肢疼痛患者,氯胺酮似乎也协调短期止痛效果(94年]。S-ketamine被证明能减少慢性胰腺炎疼痛研究10个病人当管理注入2μ克/公斤3小时/分钟,尽管这种效应消失了输液结束后(95年]。克他命也可能仅在场景阿片类药物效用往往疗效不足,包括vasoocclusive镰状细胞疾病患者。很少有研究调查了低剂量氯胺酮在治疗镰状细胞疼痛,虽然大多数的报告病例表明,氯胺酮有效地减轻疼痛强度和阿片类药物需求在镰状细胞疼痛患者96年]。这一主题的数据是有限的,进一步的研究是必要的来验证这个发现(97年]。此外,因为疼痛障碍与自杀意念高度相关和尝试,克他命的antisuicidal性质可能使氯胺酮一种有用的治疗选择患者伴随的疼痛和自杀意念40]。

虽然克他命轶事报道有效治疗癌症疼痛,研究系统时,克他命还没有被发现是有用的治疗晚期癌症疼痛的辅助手段阿片类药物,虽然困难设计研究的背景下,姑息治疗可能导致这些结果(98年,99年]。氯胺酮可以被看作是一个辅助治疗癌症患者的标准治疗失败,尽管最佳剂量是不清楚One hundred.]。

3.3。头痛

慢性偏头痛的影响在美国1%的人口,创造了一个巨大的经济负担,和治疗难治性病例的选择有限101年,102年]。由于其疗效在治疗慢性疼痛,有人猜测,氯胺酮可能是一个有用的补充头痛和偏头痛的控制方案。例如,尽管药物有效缓解急性偏头痛在43 - 76%的情况下(103年),氯胺酮可以发挥重要作用曲普坦nonresponders疼痛控制。氯胺酮也可以在偏头痛对患者管理中发挥作用的药物是禁忌,比如心血管疾病患者。克他命的行为在谷氨酸NDMA结合位点的次级躯体感觉皮层,脑岛和前扣带皮层与调制相关的情感痛苦处理和异常性疼痛的减少和中枢敏感化。这些影响与慢性疼痛也可能是影响头痛的机制的基础(101年,104年]。是有用的考虑这些机制在考虑美金刚胺时,一个非竞争性glutamatergic NMDA拮抗剂,它已被证明是一种有效的治疗慢性偏头痛和耐火材料(101年,105年]。

最小的证据周围使用氯胺酮在治疗慢性头痛。个案表明,氯胺酮管理IV(使用的初始注入率0.1毫克/公斤/小时,然后增加了0.1毫克/公斤/小时每3 - 4个小时,直到目标疼痛分数3/10达成和维持8小时,然后downtitrated)在住院管理难治性偏头痛持续减少短期疼痛严重,虽然没有观察到长期救援(101年]。大审查包括77例显示了类似的结果,与静脉注射氯胺酮政府(开始注入0.1毫克/公斤/小时,根据需要增加每隔6小时的最大注入速率1毫克/公斤/小时)引起急性而不是长期改善耐火头痛(106年]。当考虑替代的方法交付,鼻内的随机对照试验和案例研究氯胺酮对偏头痛先兆的患者的影响表明,25 mg鼻内氯胺酮降低了严重程度,和在某些情况下,持续时间、相关的光环的107年,108年]。这进一步强化了潜在的使用药物行动glutaminergic途径,氯胺酮等头痛调节器(107年]。

克他命也被调查结合其他药物治疗方案。硫酸镁,NMDA通道,可能是管理与氯胺酮产生增强效应。当静脉注射2慢性丛集性头痛患者,这种组合(氯胺酮0.5毫克/公斤/ 2小时硫酸镁3000毫克/ 30分钟)是可以产生即时缓解疼痛,减少自杀意念,攻击频率和强度下降长达六周(109年]。犬尿酸水平的证据,NMDA受体拮抗剂,是减少丛集性头痛患者,提供进一步的支持理论,NMDA受体是活跃在这些患者中,专注于治疗选项针对这些受体是必要的109年,110年]。

不幸的是,还有几个件矛盾的证据反对使用氯胺酮用于治疗原发性头痛(111年]。小的随机研究显示没有改善急性头痛结果与四氯胺酮(0.2 - -0.3毫克/公斤)安慰剂和普鲁氯嗪相比,同时诱导增加副作用(111年- - - - - -113年]。此外,大多数的调查报告使用氯胺酮小系列,和需要进一步研究以做出明智的结论氯胺酮治疗头痛的疗效。当前的文献已经导致一些专家的结论,没有足够的证据对氯胺酮的广泛使用在头痛患者111年,114年]。

3.4。缺点

克他命有多个缺陷作为治疗疼痛。氯胺酮可能有限的效用作为治疗慢性疼痛综合征的潜在风险与重复氯胺酮静脉管理有关,包括其神经毒性和潜在的损害长期记忆(115年]。而这些风险尚未正式受控的方式学习,频繁的影响(定义为每月两倍多)休闲使用氯胺酮研究37所示患者造成长期损伤情景记忆和语义记忆(116年]。另外,敏感和宽容都是可能的后果的重复使用氯胺酮,而所需的时间注意这些影响从间歇氯胺酮在人类使用并没有被广泛地研究过了,老鼠研究致敏已被证明发生在周5周的每周管理显然是明显的腹腔内氯胺酮(20毫克/公斤或50毫克/公斤,在老鼠)(117年]。克他命也一直导致肝毒性由于线粒体损伤,泌尿毒性包括溃疡性膀胱炎,和直接的风险包括快速性心律失常,幻觉,和闪回88年,118年,119年]。迷幻效果也与氯胺酮(59),可能需要和苯二氮卓类药物共同治疗其psychosis-like影响(58]。

大多数研究氯胺酮在疼痛管理的效用小样本大小,因此治疗效果可能被高估了72年]。这意味着需要更大的试验评价氯胺酮在疼痛控制的使用。进一步的研究还需要描述氯胺酮在癌症相关疼痛的作用120年),包括口服氯胺酮在姑息治疗的作用121年]。此外,氯胺酮注入已经被充分研究过,克他命的替代路线管理评估更广泛。例如,2%的局部开放研究氯胺酮制剂建议在慢性疼痛治疗效果没有局部或全身副作用,虽然需要进一步的研究来阐明其疗效[122年]。克他命的s对映体也似乎有两到三倍更有效镇痛效果比(R)氯胺酮(123年),以及使用的实用程序(S)单独氯胺酮用于治疗疼痛权证额外的研究。

4所示。神经系统的应用氯胺酮

4.1。神经保护

除了中介麻醉效果,非竞争性NMDA拮抗由氯胺酮最近提出发挥神经保护作用。克他命以前认为增加颅内压(ICP) (4),因此将禁忌在ICP可能已经升高的情况下(如创伤和神经外科病人)。这一结论是基于一些小的研究范围有限,但却导致FDA包插入警告(124年]。最近的一些研究质疑和反驳了这一理论4,124年]。这些报告的病例氯胺酮诱导与ICP升高可能没有充分考虑通风;在一个案例中报告的ICP升高氯胺酮诱导后,病人自发呼吸感应后,发现ICP大幅减少人工换气过度的起始(125年]。因此,高碳酸血越有可能ICP升高的根本原因,而不是使用氯胺酮诱导,在患者接受氯胺酮诱导和normocarbia维护使用机械通气,ICP升高是没有见过4]。

几种机制的行动背后的克他命的神经保护提出了品质。克他命有消炎的作用,而被认为是减少小胶质激活和减少细胞因子TNF和il - 6,虽然研究无法证明任何差异在氯胺酮后血浆炎症标记物管理局(5,124年,126年]。众所周知,与其他麻醉药物包括异丙酚、氯胺酮通过抑制TLR-4-NF——不提供神经保护κB-dependent信号(127年]。通过其门冬氨酸抑制,氯胺酮降低谷氨酸会通过防止兴奋性氨基酸受体刺激,减少,这已被证明通过使用核磁共振成像,在一项研究中24个婴儿(124年,126年]。会,定义为神经元的过度刺激造成神经损伤,被建议作为底层过程背后的几种类型的中枢神经系统病理(124年]。氯胺酮可以减少神经元死亡和受伤的封锁进入脆弱的未成熟神经元钙(126年,128年]。NMDA受体激活也被认为引起线粒体膜电位的损失和凋亡反应元件结合蛋白关闭,这一过程门冬氨酸抑制由氯胺酮也会防止(124年]。最后,能够很好的证明,氯胺酮预防缺血性损伤通过减少细胞肿胀和保留anoxia-hypoxia损伤后细胞能量,同时增加神经元生存和维持细胞形态129年- - - - - -131年]。这是假设P-CREB去磷酸化的抑制梗死区低剂量氯胺酮负责梗塞体积,减少水肿比,和神经功能缺陷132年]。这些都是过程已知脑损伤引起的,如中风和创伤,使氯胺酮有前途的临床意义(4]。

克他命似乎是有益的多种类型的神经损伤后神经保护。研究表明,氯胺酮可以减少局部缺血和出血性坏死卷以及慢性脑灌注不足(4,5,133年- - - - - -135年]。在动物实验中,结果不完整的脑缺血后与氯胺酮改善管理,认为是相关的血浆儿茶酚胺水平降低(5]。此外,氯胺酮导致血液流动区域和全球的增加和减少阻力的cerebrovasculature [4,136年,137年]。氯胺酮提供某种程度的心血管的刺激,这可能导致脑灌注(138年]。例如,氯胺酮可能效用作为血流动力学在创伤性脑损伤(TBI)患者血容量减少,是很好的证明,氯胺酮可引起海拔在心率、收缩压,心脏指数(124年]。也有研究表明,氯胺酮抑制去极化传播,导致抑郁症的神经活动。传播这些缓慢的潜在变化的大脑与之前现有的缺血性损伤导致或增加损伤,及其在创伤性脑损伤的预防可以改善结果,蛛网膜下腔出血,中风和恶性案件124年,139年,140年]。在创伤性脑损伤的具体,包括增加炎症、自噬、水肿、缺血,氯胺酮产生一些有利影响。在subanesthetic剂量在动物模型中,它阻止il - 6和TNF -α在树突释放,减少赤字,可能激活mTOR信号通路下调自噬蛋白的生产(141年]。这已被翻译临床创伤性脑损伤的研究:在115年的一项研究脑损伤患者,氯胺酮政府(平均剂量为200毫克)被发现减少的发生在创伤的等电点传播去极化(人类大脑皮层139年]。66年另一项研究动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者,(S)氯胺酮注入(平均剂量为2.8±1.4毫克/公斤/小时)显著降低发病率的传播去极化(142年]。而氯胺酮的作用在脊髓损伤动物模型所示(143年,144年),这对人类研究尚未翻译。

克他命的神经保护效应也被证明在临床上通过功能评估。在人类心脏手术病人,单剂量氯胺酮(0.5毫克/公斤)管理手术感应与减少术后谵妄和认知功能障碍有关,结果是归因于系统性炎症减少二次使用氯胺酮(4,5,138年]。在动物模型中,氯胺酮减少了受损的认知行为引起的细胞死亡在大脑皮层和海马(129年,145年)和减毒功能赤字在内存和行为造成的创伤性脑损伤(141年]。

虽然多个研究氯胺酮潜在的神经保护的支持,其他一些提供不确定的证据。氯胺酮对神经损伤的影响心肺旁路后,研究了在这两个成人和儿童,没有产生神经保护和神经毒性的证据(126年,146年]。回顾神经保护药物在围手术期管理周期表明,静脉注射氯胺酮与无显著差异或变化新术后认知障碍或死亡率和得出结论,目前没有足够的证据表明,氯胺酮有神经保护作用[138年,146年,147年]。

相反,克他命也导致神经元凋亡细胞死亡,特别是在前额大脑皮层和海马区域,以及长期赤字在认知过程124年,128年,139年,148年- - - - - -150年]。在动物模型中,氯胺酮麻醉剂量观察崩溃皮层神经元生长锥(151年]。细胞损伤引起的氯胺酮似乎剂量和时间(129年,150年),二级诱导异常细胞周期再入导致细胞凋亡(129年,152年]。这个窗口的神经毒性似乎集中在早期大脑发育和显著的突触发生(149年),特别是在早期妊娠和产后的最后时期。在小鼠和大鼠,窗口最脆弱的神经毒性药物是第一个在出生后2 - 3周,而在人类最脆弱的时间跨度从midgestation 2 - 3年的生活149年]。在人类前脑,NMDA受体表达在孕周-山峰,这正好与大脑急速增长的开始持续到产后时期(153年]。在新生儿的老鼠,大剂量氯胺酮导致严重退化的顶叶皮层细胞合成学习和记忆赤字在2个月154年]。长期neurofunctional结果也受损后三个剂量的氯胺酮,与海马的凋亡细胞增多和后学习和记忆缺陷(149年,155年]。幸运的是,一项研究显示氯胺酮的潜力来抵消自己的神经毒性效应诱导的生产活动依赖性神经蛋白(ADNP);预处理前用subanesthetic剂量的氯胺酮镇静可能移植这种蛋白质的生产,并提供一个老鼠的神经保护作用[151年]。其他方法来减轻ketamine-induced神经元凋亡的风险是被调查;例如,氯氮平可以提高小鼠神经干细胞的可行性,暴露于氯胺酮(156年]。

氯胺酮并列的神经毒性和神经保护效应提供了一个有趣的难题。这些影响似乎不仅是急性剂量和不同累积使用一段时间后,大脑也由国家(缺乏对有害刺激的)的克他命的介绍(149年]。一些基于现有证据得出结论,克他命的神经保护效应在很大程度上依赖于使用低剂量、高剂量可以导致ketamine-induced毒性(129年,157年]。进一步的研究显然是必需的,特别是在儿科人口的正在进行的大脑区域发展以及手术围手术期(149年]。此外,进一步的研究需要在人类模型,尽可能多的现有的证据是基于动物模型。克他命显然有大量的承诺作为神经保护代理,虽然其使用的具体参数需要进一步说明。

4.2。癫痫发作

而苯二氮单一疗法是首选治疗孤立的癫痫发作和还没有受到广泛接受的角色氯胺酮用于治疗孤立的癫痫发作,克他命有可能发挥作用的治疗癫痫持续状态(SE),发作持续时间超过5分钟(158年]。氯胺酮在治疗癫痫持续状态的效用可能被解释的事实对GABA受体激动剂的敏感性与发作持续时间减少,但这并不是与NMDA受体的对抗(159年),甚至可能是调节突触NMDA受体在长时间发作160年),因此代表了一个理想的药物目标。克他命似乎也减少谷氨酸摄取,并可能防止glutamate-induced神经毒性发作的设置(161年]。克他命似乎与苯二氮平类药物治疗,协同工作和双重疗法使用咪达唑仑和氯胺酮(4.5毫克/公斤咪达唑仑45毫克/公斤氯胺酮)已被证明更有效地治疗SE比独自代理(162年]。此外,氯胺酮(10毫克/公斤)结合苯二氮(安定1毫克/公斤)和丙戊酸钠(30毫克/公斤)或brivaracetam(10毫克/公斤)已被证明是更有效和更少的毒性比苯二氮单一疗法治疗SE (163年]。

克他命有一个有前途的难治性癫痫持续状态的治疗作用(交易所),它被定义为癫痫活动不应对两种抗癫痫药物在适当的剂量,并在约30%的病例的癫痫持续状态(164年,165年]。四氯胺酮似乎有效地终止证交所(当管理为0.5毫克/公斤四丸之后连续注入逐渐uptitrated 1.5毫克/公斤/小时)(166年),大多数研究评估使用静脉注射氯胺酮在癫痫持续状态在成人中,氯胺酮也似乎是在儿童难治性癫痫持续状态安全有效,在平均剂量的40岁μ克/公斤/分钟(167年]。由于交易所是传统治疗使用麻醉剂需要插管,利用氯胺酮治疗的比例可以防止需要插管和备用病人相关的风险168年]。交易所带来重大的发病率和死亡率,高达90%的证交所遭受着严重的发病率和高达19%的患者SE大于30分钟经历死亡(169年),使小说像克他命有价值的治疗选项。氯胺酮注入(最大剂量范围的25 - 175μg / kg /分钟)有或没有异丙酚也被67年的一项研究显示患者有效控制superrefractory癫痫持续状态(SRSE),发作持续至少24小时的麻醉后启动(170年]。氯胺酮(无论是作为1.1 - 4毫克/公斤丸或1.0 - -1.1毫克/公斤/小时输液)似乎也在保护在交易所和创伤性脑损伤的情况下,根据患者的回顾性研究群11 [165年]。

在化学战争的背景下,氯胺酮可能在神经保护和神经炎症诱导减少有机磷神经毒气,导致癫痫发作,癫痫持续状态,脑损伤。氯胺酮结合阿托品,有或没有一个苯二氮,似乎效用降低有机磷神经毒气的影响包括索曼,这可能有工具在现场条件下171年]。豚鼠暴露在索曼的一项研究表明,氯胺酮和阿托品提供可比防止死亡和seizure-related脑损伤,但在低剂量的2 - 3倍比外消旋氯胺酮和阿托品172年]。

虽然一个有前途的治疗的比例和SRSE,克他命有几个明显的缺点。看来,克他命就可能不是一个有效的治疗癫痫持续状态,已持续了一个多小时158年]。氯胺酮不良反应也被报道,包括幻觉等精神症状和精神错乱,增加唾液分泌,和心律失常,尽管这些指出治疗和自限的173年]。主要并发症没有报道(174年]。Ketamine-induced神经毒性被描述,主要是使用动物模型(164年]。小脑综合症包括小脑萎缩与高剂量氯胺酮(175年]。

潜在的治疗数据有限SE和交易所使用氯胺酮,和这个话题需要进一步研究176年,177年]。虽然外消旋混合物(S) - (R)通常使用氯胺酮,它已经表明,(S)氯胺酮更迅速消除,导致更快的恢复精神运动能力(123年]。是否(S)氯胺酮优于外消旋氯胺酮治疗癫痫需要进一步研究。氯胺酮的好处在治疗的比例和SRSE承诺,使用氯胺酮尚未广泛采用,也许是因为克他命还没有集成到管理算法(178年]。因此,克他命融入神经社会和指导治疗方案需要进一步考虑的创造者。此外,其他小说使用氯胺酮的癫痫疾病目前正在调查;例如,最近的案例被报道第四低剂量氯胺酮在他发作的癫痫患者术后恶化负担,成功改善癫痫和避免oversedation或插管179年]。然而,它也被最近质疑氯胺酮是否可以诱发癫痫在某些情况下,与最近的一个案例报道最近诊断为癫痫的小儿患者肌肉注射氯胺酮政府后,这当然需要进一步考虑(180年]。

早期有明显的好处,克他命管理包括限制复方用药的不良事件,避免插管(178年早些时候,政府SE和交易所一直提倡的克他命(174年,178年,181年]。此外,氯胺酮可以预防神经坏死的早期管理,成为一个有用的药物使用在SE(早期182年]。

4.3。氯胺酮和酒精和物质使用障碍

周围有持续研究氯胺酮在治疗酒精的作用和物质使用障碍。人们认为除了调制glutamatergic神经传递,氯胺酮可能调解下游影响神经元连接和可塑性通过脑源性神经营养因子和其他因素来提高多巴胺信号,从而治疗毒品突触赤字(183年]。在111年的一项研究酒精依赖症患者复发率显著降低在一年病人肌肉注射氯胺酮(184年),虽然这哨兵审判缺乏随机化和致盲(185年]。58 opioid-dependent病人的一项研究发现,subanesthetic氯胺酮注入(0.5毫克/公斤/小时)显著提高直接和短期(48小时)戒断症状的患者中进行沉淀阿片类戒断(186年]。在55 cocaine-dependent病人的一项研究中,患者接受一个40分钟的氯胺酮注入(0.5毫克/公斤)与正念复发预防程序复发率明显低于病人相同的正念程序与咪达唑仑注入(187年]。基于这些有前景的结果,有可能是氯胺酮可能填补成瘾治疗的一大空白,因为目前没有fda批准的药物治疗可卡因的使用障碍(187年]。克他命也已被证明能够治疗海洛因依赖剂量依赖性的方式,与70年一项研究解毒heroin-dependent患者证明病人更高的剂量肌肉注射氯胺酮(2.0毫克/公斤)明显高于禁欲的速度在两年188年]。然而,使用氯胺酮在酒精和物质使用障碍是复杂psychotogenic,第四离解特性和常规管理路线,这可能带来了特殊的挑战成瘾患者或精神疾病189年]。

5。结论

氯胺酮已成为一种很有前途的药物剂与不同的迹象,但争议围绕着它,由于其毒性,迷幻的副作用,和滥用潜力。作为抗抑郁药物,氯胺酮的好处是明显更快比传统代理商同时代理有antisuicidal属性,尽管它的长期使用是有限的静脉输液的毒性和不切实际。治疗偏头痛,克他命似乎有效降低急性头痛症状,而不是调节慢性偏头痛的疾病状态。克他命似乎是创伤性脑损伤的神经保护,可能在管理中发挥作用,蛛网膜下腔出血,和中风。治疗疼痛,克他命似乎减少急性疼痛的镇痛治疗要求,也有一个明确的角色管理的crp,尽管它的使用是有限的副作用和毒性,包括神经毒性和记忆障碍,长期使用时。克他命也可能扮演一个角色在戒毒中心和酒精和药物预防复发。氯胺酮的作用在癫痫的管理包括SE和交易所也有前途。一般来说,克他命有多个nonanesthetic注意使用,但是因为许多研究评估其效用有冲突的结果和样本大小通常较小,需要进一步的研究包括大规模前瞻性研究阐明其在医学领域中的作用。

信息披露

艾比Pribish和妮可·伍德co-first作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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