功效的连续S(+)氯胺酮注入术后疼痛控制:一项随机安慰剂对照试验

文摘

的目标。双盲、随机、安慰剂对照试验旨在评估连续术中输注的疗效(S(+)氯胺酮静脉麻醉下研究remifentanil和术后疼痛控制的异丙酚。方法。48接受腹腔镜胆囊切除术的患者被分配接受连续S(+)氯胺酮输液的速度0.3 mg·公斤⁻¹·h⁻¹(,干预组)或同等体积的生理盐水以同样的速度(安慰剂组)。同样的研究静脉麻醉诱导两组。疼痛是由0到10的口头数字评定量表在第一次手术后的12个小时。疼痛分数和吗啡的消费记录postanesthesia病房(PACU)和在手术后4和12个小时。结果。疼痛分数降低干预组在各个时间点上。在PACU吗啡消费群体之间没有显著差异,但显著低于干预组在每个时间点在PACU放电()。在手术后12小时,累积在干预组吗啡消费也低()比安慰剂组()。结论。连续S(+)在腹腔镜胆囊切除术在研究氯胺酮注入静脉麻醉提供更好的术后疼痛控制比安慰剂,减少吗啡的要求。试验注册。这个试验是在ClinicalTrials.gov注册NCT02421913。

1。介绍

与多模式镇痛术后疼痛控制是很重要的不仅减轻疼痛,而且减少术后副作用,如恶心、呕吐、需要镇静,和住院时间。因此,辅助药物在这种类型的证明效力镇痛麻醉医师非常有用。

一些实验和临床研究表明,强有力的短效阿片类药物的管理,如remifentanil,与中央对疼痛的敏感有关,这种现象称为opioid-induced痛觉过敏(1- - - - - -4]。激活的n -甲基- d(门冬氨酸)受体被认为是主要的机制促进对感官刺激的反应,并导致opioid-induced痛觉过敏,以及兴奋性的脊髓背角的状态。

门冬氨酸的两个单元,即亚基2 b (NR2B),有一个重要的角色在《创世纪》的remifentanil-induced痛觉过敏和炎症引起的痛觉过敏长期势差的感应。之前的一项研究发现,增加酪氨酸磷酸化在这个亚基可能会阻止使用氯胺酮(5]。

虽然氯胺酮作用于一些受体,其镇痛效果结果主要来自这样一个事实,这是一个NMDA受体拮抗剂,防止中枢敏化(2,6)和抑制受体减少意味着时间和频率的NMDA受体通道开放,后者通过别构机制。因此,氯胺酮已被广泛用于研究NMDA受体的作用在几个模型动物和人类。

S(+)氯胺酮是一种氯胺酮异构体,可以通过改变通道开放时间通过非竞争性封锁7]。此外,与外消旋混合物相比,它有一个双重的镇痛效能高(7,8)和三到四倍大的亲和力intrachannel苯环己哌啶受体的网站,该网站的行动(S(+)氯胺酮。

本研究旨在评估连续术中输注的疗效(S(+)氯胺酮对腹腔镜胆囊切除术后疼痛控制研究总静脉麻醉下,测试假设S(+)氯胺酮比安慰剂更有效的控制术后疼痛。

2。方法

这双盲、随机、安慰剂对照试验是由Centro医生坎皮纳斯,巴西,从2012年6月到2014年2月,和参与者招募患者安排在腹腔镜胆囊切除术在此期间。研究研究伦理委员会的批准后,所有的参与者都签署了知情同意书。试验在ClinicalTrials.gov注册,号码NCT02421913。合格的参与者都是患者18 - 65岁美国麻醉医师协会的身体状况(ASA PS) 1 - 2类。排除标准是使用酒精或毒品,H2抑制剂,阿片类药物,或钙通道阻滞剂在过去10天,慢性疼痛、心肌缺血,或精神疾病。

样本大小计算是基于前一个试点研究的结果。检测的差异至少38%的疼痛分数postanesthesia病房(PACU)干预和安慰剂组之间,α误差5%和20%的β错误,样本容量每组至少21个病人需要达到80%力量和95%置信区间。每组添加了三个更多的病人占可能的后续试验过程中损失。

参与者被随机分配一个1:1的比例获得S(+)氯胺酮或安慰剂在腹腔镜胆囊切除术。随机序列是由麻醉师没有参与照顾参与者使用随机函数发生器的软件(https://www.randomizer.org/)。所有的参与者和执行腹腔镜胆囊切除术的麻醉医师一直盲目的小组讨论。分配顺序是藏在按顺序编号,密封的信封。为了保存的双盲研究中,信封打开了第三人没有参与麻醉过程,他准备了一个50毫升注射器包含S(+)的克他命(干预组)或生理盐水(安慰剂组)。在紧急情况下,麻醉师负责照顾病人被允许违反协议和被告知组病人被分配。

没有preanesthetic药物对患者管理。的意思是无创血压(MBP),心电图、脉搏血氧定量法(热点₂)、双频谱指数(BIS)和capnography气管插管后监测所有患者中。

静脉穿刺后,患者接受静脉注射parecoxib钠(40毫克)。麻醉诱导与咪达唑仑剂量的0.05 mg·公斤⁻¹和研究注入异丙酚(目标剂量为3.0μ·毫升⁻¹)和remifentanil(目标剂量的6.0 ng·mL⁻¹)使用沼泽药代动力学模型ke0为1.21分钟⁻¹分别和Minto药代动力学模型。无意识是由角膜和眼睑反射和BIS证实了< 50岁。Rocuronium·kg(0.6毫克⁻¹)管理。后立即气管插管,目标剂量的异丙酚是调整保持35 - 50和BIS remifentanil的目标剂量减少到3 ng·毫升⁻¹。手术前5分钟,病人分配给干预组连续S(+)氯胺酮输液的速度0.3毫克公斤⁻¹·h⁻¹,和病人分配到安慰剂组收到同等体积的生理盐水以同样的速度。

开始手术,remifentanil的目标剂量增加到5 ng·毫升和调整处理维护MBP±15%的基线水平,而目标剂量的异丙酚调整处理维护BIS 35 - 50。的过程中,神经肌肉阻滞与sugammadex逆转。此外,异丙酚和remifentanil输液都停产了,以及S(+)氯胺酮和生理盐水注入的干预和安慰剂组。

期间麻醉、手术持续时间、时间觉醒(自发的眼睛和/或BIS > 70), S(+)和整体剂量氯胺酮、异丙酚remifentanil,注入每全身重量都记录下来。在手术室患者气管切开和转移到PACU的术后疼痛是由0到10口头数值规模(VNS)。病人被认为是没有痛苦的,如果他们得分≤2和痛苦如果他们的得分≥3迷走神经刺激法。吗啡的剂量服用0.05毫克公斤⁻¹当患者报告疼痛首次和0.025毫克的剂量·公斤⁻¹在随后的场合。疼痛分数记录在PACU和4和12个小时手术,结束后,患者不断监测在PACU呆的麻醉医师负责临床试验。患者评估相同的麻醉师每20分钟后退出PACU和第一次手术后4小时内,每隔40分钟从第四到十二小时后手术。所有患者指示要求的存在负责手术的麻醉师,口头或使用一个单独的报警装置,在任何时候这些评估之间的疼痛或任何其他不愉快的影响。

使用学生的参数变量进行了分析以及,使用Mann-Whitney和非参数变量进行了分析测试。变量表示为平均值和标准偏差(SD)。差异被认为是重要的时值小于0.05。

3所示。结果

共有48个病人参与试验:24被随机分配到S(+)氯胺酮和24安慰剂。三个来自安慰剂组的患者拒绝参加此项研究。24个病人连续S(+)氯胺酮注入,三为协议违反被排除在外。因此,最终的分析包括42例,21 S(+)氯胺酮组和安慰剂组(图211)。

在两组病人的人口数据是相似的。没有区别组织关于手术时间,麻醉时间,时间到觉醒。没有明显统计学差异的两组关于长度,但是所有的病人呆在120分钟的单位更准确的评估结果。

意味着(SD) remifentanil消费0.170 mcg·kg (0.054)⁻¹·敏⁻¹S(+)氯胺酮组和0.228微克·kg (0.042)⁻¹·敏⁻¹(在安慰剂组),意味着(SD)异丙酚消费72.194 mcg·kg (11.539)⁻¹·敏⁻¹S(+)氯胺酮组和84.895微克·kg (13.739)⁻¹·敏⁻¹在安慰剂组,组间显著差异()。

平均疼痛评分在VNS PACU保持5.5 S(+)氯胺酮组和安慰剂组(8.5)。疼痛分数下降到0.0,7.0 S(+)氯胺酮组和安慰剂组(在手术后4小时,0.0和5.0,分别在手术后12小时()(图2)。

吗啡消费没有区别在PACU病人之间保持S(+)氯胺酮(4.00 SD, 2.29毫克)和安慰剂(4.30 SD, 0.83毫克)()。均值(SD)使用的吗啡剂量为0.750 (1.198)mg S(+)氯胺酮组和1.825 (0.689)mg在安慰剂组()从PACU放电到4小时后手术和0.450 mg(0.93)和1.400(0.99)毫克,分别(手术后4和12小时之间),在这些时间点统计上显著差异。累积消费吗啡显著低于S(+)氯胺酮组比安慰剂组(5.200 [SD, 2.707]毫克和7.525 [SD, 1.872]毫克;)(图3)。

以下记录术后副作用:恶心(1病人在S(+)氯胺酮和2例安慰剂组),搅拌(2 S(+)患者氯胺酮组),和幻觉(1 S(+)氯胺酮组的病人),组没有区别。

4所示。讨论

在最近的研究中,连续术中输液的速度S(+)氯胺酮(0.3毫克公斤⁻¹·h⁻¹)患者在静脉麻醉下remifentanil和异丙酚的研究提供了更好的术后疼痛控制比安慰剂对腹腔镜胆囊切除术后的第一个12小时。

连续注入remifentanil有关的发展opioid-induced痛觉过敏(9,10]。实验研究表明,病人迅速成为宽容注入强有力的短效阿片类药物如remifentanil。这个公差的机制包括激活NMDA受体在脊髓背角2,6,11),失活的μ阿片受体(12),脊髓dynorphin释放(13],upregulation环腺苷酸(14]。

复苏的时间与remifentanil麻醉剂量相对独立。因此,这种药物可以在手术过程中在高剂量与低延迟术后恢复或呼吸道抑郁的风险。然而,高剂量的remifentanil管理术更密切相关的术后二级痛觉过敏的感应与长效阿片类药物(2,4,15),需要更高的剂量吗啡术后时期提供适当的镇痛(16]。在健康志愿者的一项研究中,与先前存在的机械痛觉过敏皮肤区域明显扩大remifentanil输液(60 - 90分钟后17]。

门冬氨酸受体复合物形成的至少两种类型的子单元:NR1A / B和NR1A / 2 B。亚基2 b (NR2B)尤其重要,因为它在组织中的角色的感官发展的途径和神经性疼痛(18,19]。

先前的研究表明,异丙酚作为NMDA受体拮抗剂NR1分子。这种现象是由激活的信号机制涉及蛋白磷酸酶2,因此可能会有一些影响减少opioid-induced痛觉过敏(20.]。

酪氨酸磷酸化NR2B亚基中一个重要的角色在长期势差,感应现象与中枢敏化(21)和炎症的发病和发展痛觉过敏(11]。Remifentanil-induced痛觉过敏已被证明导致大量增加酪氨酸磷酸化NR2B亚单位,这可能会阻止增加氯胺酮(5]。元等人表明,糖原合成酶激酶- (GSK) 3β的发展有助于remifentanil-induced痛觉过敏通过NMDA受体亚单位的规定(NR1和NR2B)在脊髓抑制GSK-3β可能有效的治疗痛觉过敏(22]。

金斯敦et al。20.]显示NMDA受体拮抗剂异丙酚效应。对获得的结果可能是重要的脑机制之间的交互remifentanil S-ketamine,因为一些疼痛通路的影响不同,两种药物之一。Remifentanil直接抑制疼痛的信息通过阿片受体位于神经系统,而S(+)氯胺酮作用于大脑结构如脑岛和前皮层,从而调节情绪方面的痛苦(23]。古普塔等人提出一个重要的氯胺酮和阿片类药物之间的合作24]。在S(+)氯胺酮组,减少异丙酚和remifentanil消费,但未来的研究需要建立更精确的相关性和结论的具体这些药物之间的相互作用。

NMDA受体的封锁与氯胺酮抑制政府的发展opioid-induced痛觉过敏和创伤性中枢敏化即使氯胺酮在subanesthetic剂量(25]。临床研究已经证明了氯胺酮的疗效在控制急性在几个手术术后疼痛。结果表明减少疼痛评分、镇痛消费甚至结束后氯胺酮的行动时间。

系统回顾得出结论:静脉注射氯胺酮是一种有效的术后镇痛,兼职是在腹部特别有益,胸,整形手术6]。然而,相反的结果是发现了一个荟萃分析NMDA受体拮抗剂的使用来控制疼痛和remifentanil-induced痛觉过敏(2]。

减少remifentanil消费S(+)氯胺酮组可能有助于减少术后痛觉过敏。Guignard等人得出的结论是,更高的剂量remifentanil术中时期导致术后疼痛和增加消费的吗啡(9]。

挂等人得出的结论是,氯胺酮的有效剂量50%和95%的患者(ED₅₀和艾德_95年预防术后基于麻醉后痛觉过敏)是0.24毫克/公斤和0.33毫克/公斤,分别为(15]。在另一项研究中,Untergehrer S(+)等人使用氯胺酮在连续输注率从0.25到0.50 mg·h·公斤subanesthetic剂量(1]。

连续的速度S(+)氯胺酮注入用于这项研究(0.3 mg·公斤⁻¹·h⁻¹)与有效的镇痛1,15),而高剂量(S(+)氯胺酮与副作用导致认知变化相关联,比如幻觉和不愉快的梦,与情绪、感知、意识的变化。根据药代动力学模型提出的白色et al。26),注入0.3毫克/公斤/小时16分钟将导致70 ng / mL的浓度效应。因为我们的手术团队开始执行手术麻醉诱导后11分钟,平均,我们决定开始注入麻醉诱导前5分钟。S的Koppert等人使用一个类似的剂量氯胺酮在另一项研究中,还没有一个初始丸(27]。

当前的研究评估的影响(+)氯胺酮使用疼痛分数和吗啡的总体消费记录结束后在12小时内手术。任何术后副作用的出现也会被记录下来。尽管吗啡低需求S(+)氯胺酮组,术后副作用的发生率组间没有显著差异。

这项研究的主要局限是缺乏在术后随访期更长,阻止我们画一个更全面的对术后疼痛控制的结论。评估患者在12小时内的决定是基于平均术后住院时间进行腹腔镜胆囊切除术的病人的服务。此外,我们相信,研究疼痛控制在这个手术是至关重要的,因为这个过程能够释放疼痛的介质和需要一个短的住院28]。

5。结论

本研究测试的假设连续低剂量注入S(+)氯胺酮比安慰剂更有效的控制术后疼痛。尽管缺乏统计差异吗啡消费PACU的期间,这个假说是由我们的发现支持连续S(+)氯胺酮输液的速度0.3 mg·公斤⁻¹·h⁻¹在腹腔镜下胆囊切除术研究静脉麻醉减少整体需要术后吗啡和VNS疼痛分数在所有时间点评估。然而,我们认识到,术后较长的后续需要进一步的研究来更好的理解本研究中的相关性。

缩写

ASA PS:	美国麻醉医师协会的身体状况
葛兰素史克公司:	糖原合酶激酶
门冬氨酸:	n -甲基-
PACU的:	Postanesthesia病房
迷走神经刺激法:	口头的数值范围。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

路易斯Eduardo de葆拉·戈梅斯Miziara构思研究,参与其发展和协调,帮助起草。里卡多·弗朗西斯科西摩尼参加了这项研究的设计,进行统计分析,帮助起草。Luis Otavio Esteves路易斯恩里克Cangiani,吉尔费尔南多•里贝罗Grillo-Filho和安德森加西亚利马e波拉参与研究开发和设计。所有作者阅读和批准了期末论文。

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