先发制人的利多卡因治疗变弱神经性疼痛和减少疼痛反应的生化标记大鼠楔形核在慢性收缩正中神经损伤模型

文摘

本研究调查的影响,利多卡因先发制人的治疗神经性疼痛行为,损伤的神经,神经肽Y (NPY)和c-Fos表达式在楔形核(CN)慢性收缩正中神经损伤(CCI)。行为测试证明了先发制人的利多卡因治疗剂量依赖性延迟和衰减机械触诱发痛在28天的发展时期。电生理记录被用来检查损伤神经的放电的变化。观察损伤放电频率增加,达到峰值postelectrical presaline组刺激阶段,由利多卡因先发制人的抑制治疗剂量依赖性的方式。利多卡因预处理的数量也减少了创伤性NPY-like免疫反应性的(NPY-LI)纤维和c-Fos-LI神经元内CN剂量依赖性的方式。此外,平均c-Fos-LI CN神经元数量显著降低NPY水平和相关机械CCI后异常性疼痛的迹象。

1。介绍

先发制人的镇痛是广泛应用于临床实践为缓解术后疼痛和手术后预防慢性神经性疼痛的后续发展(1,2]。在慢性收缩损伤(CCIs)大鼠坐骨神经的3),先发制人的治疗神经性疼痛行为也是松了一口气的mk - 8014],nociceptin [5),或利多卡因6),但对先发制人的镇痛的效果对神经性疼痛行为后正中神经CCI。衰减异位放电,来自受损的神经7,8)和/或他们的背根神经节(DRG) [9),被认为是一个先发制人的镇痛机制来缓解神经性疼痛。局部或全身应用局部麻醉剂报道减弱异位放电(9,10]。临床研究也表明,神经性疼痛缓解局部麻醉剂的应用程序到痛苦的目标区域(11,12]。利多卡因局部麻醉,产生一个瞬态在人类受到神经性和术后疼痛镇痛效果(13,14]。当地的利多卡因预处理能有效地抑制损伤引起的放电正中神经横断(MNT) [15关于正中神经),但缺乏证据CCI模型。

正中神经损伤,神经肽y免疫反应性的(NPY-LI)纤维显著诱导的损伤侧楔形核(CN),但不是在完整端检测(16]。此外,给定一个受伤的正中神经电刺激,c-Fos-like免疫反应性的(c-Fos-LI)检测到细胞只在身体的同侧的CN [17,18]。安全系数的表达式,即早期原癌基因的蛋白质产物c-fos,已被接受作为一种神经疼痛的标志(19,20.]。先发制人的镇痛治疗利多卡因(21)有效地抑制c-Fos表达式在周围神经损伤后脊髓。此外,用以调制c-Fos NPY的表达和被认为是参与神经性疼痛22]。我们先前表明,利多卡因预处理剂量依赖性抑制损伤排放降低NPY表达CN,进而显著减毒c-Fos表达式后MNT连同电刺激(15]。然而,仍然只有很少的行为证据支持的影响先发制人的正中神经CCI后治疗神经性疼痛。

在这项研究中,我们想要检查是否一个局部的应用利多卡因前正中神经接受CCI会影响发展的CCI后神经性疼痛和异位放电。此外,形态变化NPY和CN c-Fos表达式检查来评估他们的表达水平是否与机械触诱发痛的程度。

2。材料和方法

实验是检验和批准的国家科学委员会和动物中心委员会医学院、国立台湾大学、台湾(IACUCA没有批准。20030114也没有。20080267)。国际研究协会的道德准则痛苦(23]随访的使用动物。动物被安置在批准的情况下用12/12小时光/暗周期提供食物和水随意。

2.1。慢性收缩损伤(CCI)操作

33男Sprague-Dawley老鼠(175 - 200 g)从BioLASCO购买(台湾)被随机分为对照组(虚假的操作,正中神经暴露没有受伤,),使用生理盐水(presaline丽都),1%利多卡因(pre - 1%,丽都)和5%利多卡因(pre - 5%,随着CCI)组。水合氯醛麻醉下(31.5毫克/ 100克体重,i.p),上述预处理组或者接受单边()或双边(仔细)正中神经CCI操作,神经与周围组织分离的两个头之间的手肘立即近端进入旋前肌的圆柱状的肌肉。盐和各种浓度的利多卡因(σ,圣路易斯,密苏里州,美国)是局部使用公开的正中神经(100μL) CCI前15分钟。15分钟后的应用生理盐水或利多卡因,松松地绑四个哨卡4.0铬肠道神经(3,17,22]。手术后,伤口被缝合。

2.2。行为评估

我们对机械刺激的行为迹象在一天上午9点至17点(−1),3、7、14、21日和28天后CCI的正中神经预处理组,控制,或受伤侧前爪。所有行为测量获得的一名调查员盲目治疗组。

机械触诱发痛估计通过冯·弗雷丝(24]。冯·弗雷细丝(Somedic销售AB, Horby,瑞典)不同的弯曲力包括0.145,0.32,0.39,1.1,1.7,3.3,5.1,8.3,17岁和24 g被用来测试老鼠(前脚掌的机械阈值17,22]。简而言之,测试开始时最小的弯曲力,继续增加订单。每个纤维应用五次前爪的内侧表面;第一个丝系列,被认为是引起取三次爪子撤军阈值。个别大鼠的阈值在每组平均作为意味着和平均数标准误差(平均±SEM)。

2.3。电刺激和电生理记录

29日当天post-CCI操作,正确的神经控制和CCI的老鼠表现为麻醉和至少一个12毫米段近端CCI结扎或在同一水平对照组被孤立。然后,两双铂电极钩神经;钩的远端对电极连接到一个草S88刺激器(美国质量草,昆西)电刺激,和近端副钩电极连接到一个Xction视图数据采集系统(模型XD-04;狮子,道元,台湾)记录。温暖的石蜡油是应用在暴露神经防止干燥。在pre-electrical刺激正中神经的放电(pre-ES,前5分钟间隔电刺激)和post-ES(5分钟时间间隔后立即刺激)阶段也收集,转换成频率直方图(图3),并分析了Xction视图(图软件4)[15]。电刺激,10分钟电动方波脉冲电流0.1毫秒时间,10赫兹的频率,0.1 mA强度(15,17,22,25通过恒流装置)是应用。

2.4。组织准备和免疫组织化学

两个小时后电刺激(或者,在对照组,2 h后神经暴露),老鼠reanesthetized在0.1和500毫升4%多聚甲醛灌注磷酸盐缓冲剂(PB) pH值7.4。大脑茎含有CN被移除,后缀相同的固定剂2小时和存储在PB含30%蔗糖。组织块横向切成30 -μ米厚的串行部分有序的把它们分成四组。两个四个串行部分处理1% H₂O₂和阻止5%正常山羊血清0.1 PB中含0.2% Triton x - 100为2小时。他们孵化或者在兔多克隆anti-NPY (1: 2000;DiaSorin,美国蒙大拿州)[斯蒂尔沃特市16,22,26Calbiochem]或anti-c-Fos(1: 2000年,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)抗体在4°C 48小时。经过几次清洗与磷酸缓冲盐(PBS),部分加工与生物素化的均anti-rabbit二级抗血清免疫球蛋白(美国加州向量,伯林盖姆)在室温下2小时,对待avidin-biotin-HRP复杂(ABC工具包,向量)1小时,和一个矢量可视化SG衬底工具包。最后,他们被安装到糊化幻灯片和数码相机的图像捕获(尼康,D1X、东京、日本)通过光学显微镜(蔡司,Axiophot、哥廷根、德国)测量NPY-LI纤维或c-Fos-LI细胞CN。

2.5。数据显示和统计分析

所有测量的行为测试,受伤的排放,NPY-LI纤维,CN c-Fos-LI细胞进行盲目的药物治疗。冯·弗雷丝的行为测试组间比较在每个时间点,与学生进行统计分析t以及。被认为是重要的。

神经放电的速度提出了排放的数量除以各自的时间阶段,意味着±SEM。为了研究inter-pre-treatment组(图3)和级间(表1)差异,排放的利率相比,双向方差分析与Newman-Keuls posthoc测试。被认为是具有统计学意义。

为定量分析,中间的部分CN,被定义为一个区域尾obex(0.3 - -0.7毫米16- - - - - -18,27收集),从整个rostrocaudal CN的程度。四个部分则来自于每个动物的中部地区。评估改变NPY和c-Fos CN免疫反应性,部分研究了蔡司光学显微镜和图像捕获与尼康数码相机放大200倍。照片是处理与计算机图像分析系统和评估(这一)和图像Pro-Plus软件(媒体控制论,医学博士,美国)。NPY-LI纤维和所占据的区域的面积测量概述CN [15,16,22]。前者/后者被定义为所占据的比例区域NPY-LI纤维在身体的同侧的CN和统计学相比,使用双向方差分析,Newman-Keuls检测后预处理组之间(电刺激和nonelectrically刺激(图)5)。CN c-Fos-LI细胞的平均数量被定义为调查c-Fos-LI细胞的数量除以组织部分的数量和计算统计与单向方差分析和posthoc Newman-Keuls测试各自组(图7)。为了澄清c-Fos-LI细胞和降低NPY水平之间的关系引起的电刺激(定义为NPY-LI纤维占地面积的比值的nonstimulated鼠-刺激大鼠在不同治疗组),意味着c-Fos-LI细胞的数量和降低NPY水平个人的老鼠被线性回归(图收集和分析8)。为了检查c-Fos-LI细胞之间的关系和机械触诱发痛,CN c-Fos-LI细胞的平均数量和机械撤军规模(定义为以10为底的对数的爪子取阈值和日志₁₀克)个人的老鼠被线性回归(图分析9)。

3所示。结果

3.1。利多卡因预处理效果的机械触诱发痛CCI老鼠

•冯•弗雷灯丝评估表明,bilateral-CCI之间没有明显差异,unilateral-CCI机械触诱发痛在整个实验周期。冯·弗雷灯丝试验还表明,在CCI老鼠,爪子撤军阈值降低的控制gg在三天后CCI presaline组。CCI后大鼠建立机械触诱发痛三天,整个28天实验时期(控制:g, presaline:g,图1)。然而,利多卡因预处理的CCI爪子撤军阈值增加,减毒触觉敏感(TH)(图1)。

3.2。利多卡因预处理对损伤的影响排放的慢性收缩正中神经受伤

在CCI后29天,电生理记录被用来检查排放的变化前后正中神经电刺激(pre-ES和post-ES阶段)在所有组(图2)。神经在对照组显示几个峰值pre-ES和post-ES阶段(图2(a))。正中神经CCI后,放电率pre-ES和post-ES阶段所有CCI组增加受伤的神经(数字2(b) -2(d))。双向方差分析显示的放电率不同阶段之间的显著差异()和预处理组之间()。在post-ES阶段排放的速度明显高于pre-ES阶段在所有CCI组,分别为(表1)。值得注意的是,利率的排放pre-ES和post-ES阶段presaline和pre - 1%丽都CCI组显著高于对照组(图3)。此外,在所有的利多卡因预处理组的放电率pre-ES (pre - 1%丽都:赫兹,丽都pre - 5%:丽都Hz)和post-ES (pre - 1%:赫兹,丽都pre - 5%:赫兹)阶段明显低于presaline组(pre-ES:赫兹;post-ES:赫兹),显示剂量依赖性抑制(图3)。

3.3。利多卡因预处理效果在楔形核NPY和c-Fos表达

几乎没有NPY-LI纤维受伤的CN控制老鼠,有或没有电刺激(控制,%;控制+,%;数据4(一),4 (b),5)。然而presaline组,无数NPY-LI纤维中间发现了CN CCI后的四个星期如果(%)和刺激(%)(数据4 (c),4 (d),5)。NPY-LI纤维的百分比在利多卡因预处理CCI组如果(pre - 1%海水浴场,%;丽都pre - 5%,丽都%)和刺激(pre - 1%,%;丽都pre - 5%,%)的CN降低剂量依赖性的方式与presaline组(数字4 (c)- - - - - -4 (h)和5)。此外,在所有CCI组中的NPY-LI纤维的如果一边CN(数字4 (c),4 (e),4 (g),5)明显高于刺激的CN(数字4 (d),4 (f),4 (h),5),分别,除了pre - 5%丽都组。

没有或只有很少,c-Fos-LI细胞被发现的CN控制老鼠,有或没有电刺激神经,中值或CCI老鼠没有电刺激(图6(一))。然而,许多c-Fos-LI细胞时发现受伤的正中神经电刺激治疗所有CCI组和主要分布在中间的腹侧部分CN(图6)。此外,定量分析表明,presaline c-Fos-LI细胞组的平均数(细胞)明显高于其他组(数字7(b)和8)。CN c-Fos-LI细胞的平均数量也减少了利多卡因预处理方式存在剂量依赖的相关性(pre - 1%海水浴场,细胞;丽都pre - 5%,细胞)(图6 (c),6 (d),7)。

此外,降低NPY水平评估的百分比NPY-LI纤维刺激的CN减去的,如果一侧的CN,视为一个索引NPY释放程度的电刺激。通过线性回归统计分析表明,c-Fos-LI刺激细胞的平均数量的CN降低NPY水平显著相关(图8,)。最后,线性回归显示,CN c-Fos-LI细胞的平均数量是负面机械撤军规模成正比(图9,)。

4所示。讨论

本研究的结果证明TH的衰减和减少受伤的CCI正中神经的利多卡因预处理后排放。相应地,创伤性NPY水平纤维和创伤性c-Fos-LI细胞的数量在4周后的CN麦地那神经CCI也存在剂量依赖的相关性减少利多卡因预处理。这些结果提供了一种可能的机制,抑制损伤排放的利多卡因预处理不仅能缓解神经性疼痛也变弱的NPY和c-Fos表情CN CCI之后。

后正中神经CCI,机械触诱发痛的迹象被发现三天后CCI和持续28天在当下研究的实验期。报告了类似的结果,痛觉过敏反应有害辐射热观察术后第二天,持续了超过两个月后坐骨神经CCI [3]。另一项研究也表明,机械触诱发痛被发现CCI(后三到五天28),而这种神经性CCI后发现一天签署在我们最近的研究(22]。有不符点后神经性疼痛开始的时间点不同研究之间CCI。这些差异的原因可能只是由于不同时间点被检查。我们关注的作用利多卡因预处理CCI老鼠的爪子撤军阈值。减少爪撤军阈值后正中神经CCI逆转了利多卡因预处理方式存在剂量依赖的相关性。一项研究[6)报道,利多卡因预处理减轻热痛觉过敏长术后(三周)后坐骨神经CCI。然而,另一项研究表明,脊神经结扎(SNL)之前,利多卡因预处理提高了爪子撤军阈值仅为24小时(29日]。这些差异可能与损伤模型中使用上述的差异研究(CCI与SNL)。病变部位的DRG CCI模型远比SNL的模型。造成的伤害水平前比,后者不太严重,所以引起的神经性疼痛可以预防的CCI模型利多卡因预处理。

此外,4周后CCI(29天postinjury),显著增加数量的峰值在所有CCI组,这被认为是神经损伤后异位放电引起的。然后,我们的研究结果还表明,异位放电被利多卡因预处理抑制剂量依赖性的方式。异位放电的抑制被认为是其中一个因素缓解神经性疼痛引起的正中神经CCI。我们最近的研究报道,由正中神经所引起的异位放电横断(MNT)抑制通过与5%和10%利多卡因预处理,但不是1%利多卡因(15]。然而,在目前的研究中,异位放电引起的CCI明显减1%利多卡因预处理。这种差异也可以解释为使用在这两个研究不同损伤模型。CCI诱导损伤严重程度好过MNT。出于这个原因,受伤的速度排放CCI的老鼠,但不是MNT,可以显著降低低剂量(1%)利多卡因预处理。

本研究进一步表明,显著增加NPY在四个星期的CN(29天)post-CCI也是剂量依赖性降低利多卡因预处理。先前的研究已经报道,强烈的传入放电和去极化增强NPY感应(30.,31日]。此外,CN的NPY感应完全源于受伤DRG神经元,尤其是中期和大型神经元,通过初级传入纤维(26]。是合理的推断CN NPY表达的减少将造成损伤的抑制CCI与利多卡因预处理后排放。这是符合NPY还原后的CN MNT [15)与利多卡因预处理和脊髓薄片后3 - 4坐骨神经CCI与mk - 801和可乐定预处理[30.]。总的来说,这些发现表明,神经放电的大小可能会诱发NPY合成最重要的因素之一。

与双边正中神经CCI,老鼠c-Fos-LI细胞被发现只有在电刺激的CN,但如果一边的CN;NPY-LI纤维水平的刺激一边CN也显著低于如果一边。的一个可能的解释是,NPY释放从受伤的正中神经刺激的CN导致降低NPY和诱导c-Fos表达式在同一地区。这是兼容以前的研究,减少NPY和c-Fos感应检测后的刺激一边CN与断掉的正中神经电刺激;注入的NPY受体拮抗剂的CN加上电刺激神经受伤导致c-Fos-LI细胞的数量在急剧减少身体的同侧的CN [15,22]。在目前的研究中,我们还发现,c-Fos-LI细胞的数量在CN受伤神经电刺激后剂量依赖性降低利多卡因预处理。统计分析进一步表明,c-Fos-LI细胞的数量的刺激一边CN是降低NPY水平显著相关。总的来说,这些结果表明,NPY释放的数量(降低NPY水平),受伤的神经电刺激后,在CN直接调节c-Fos表达式。

尽管在CN c-Fos感应的功能仍不确定,c-Fos表达的免疫反应性脊髓中被认为是一个令人信服的痛苦的标志(19,20.]。我们的研究结果表明CN恰逢c-Fos-LI细胞的数量减少的爪子撤军阈值,作为机械触诱发痛。这是在协议与以前的研究报道,c-Fos-LI细胞的数量的大小呈正相关机械触诱发痛(22]。早期的研究也澄清,受伤的正中神经电刺激后,大约78%的c-Fos-LI投射神经元细胞中间CN cuneothalamic(卡通)17,18]。本研究进一步表明,c-Fos-LI细胞的数量是剂量依赖性降低利多卡因预处理。受伤的排放已报告,涉及了李c-Fos细胞表达的增加在脊髓背角32- - - - - -34),而利多卡因预处理减弱放电,防止c-Fos感应(21,34]。

5。结论

我们的研究结果表明,利多卡因预处理剂量依赖性抑制损伤后排放发展减弱NPY表达正中神经损伤。这反过来大大降低NPY释放减少传输的丘脑和卡通c-Fos表达式。

承认

本研究支持的研究经费来自国家科学委员会(NSC 94 - 2320 - b002 - 003;NSC 98 - 2320 b002 - 033 my3),台湾。

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