右美托咪定与瑞芬太尼在清醒光纤插管中的镇静作用

摘要

本研究比较瑞芬太尼和右美托咪定作为清醒光纤插管(AFOI)麻醉剂。34例ASA I-III期成年患者被纳入一项双盲随机试点研究，接受瑞芬太尼(REM)或右美托咪定(DEX)用于AFOI(鼻腔和口服)期间的镇静。30例患者完成研究，接受2 mg咪达唑仑IV和表面麻醉。REM组负荷剂量为0.75 mcg/kg，灌注量为0.075 mcg/kg/min。DEX组负荷剂量0.4 mcg/kg，输注0.7 mcg/kg/hr。记录镇静时间、插管次数、Ramsay镇静评分(RSS)、双谱指数(BIS)和记忆回忆。所有30例患者均成功插管(22例口腔插管/8例鼻腔插管)。REM组AFOI首次尝试成功率高于DEX组，分别为72%和38% (),分别。与REM组相比，DEX组需要更长的时间才能达到RSS≥3和BIS <80。右美托咪定组负荷后的言语回忆较差。右美托咪定似乎是一种有用的辅助治疗，但依赖于剂量和时间。右美托咪定用于AFOI的进一步研究是有必要的。

1.介绍

醒鼻或口部柔性光纤插管(AFOI)通常是气道管理的主要方法预期困难气道。AFOI的经验不易获得，手术的成功也高度依赖于充分的准备和镇静技术，特别是在培训项目中[1]．

AFOI的最佳条件包括患者舒适、合作、没有口咽血液和分泌物，并能够通过自发通气维持气道。为了达到这些条件，用于镇静的药物应是短效的、易于滴定的、提供所需的镇静量和对自主通气的抑制小。有控制的镇静和镇痛对AFOI至关重要，但深度镇静可导致气道丧失，造成严重后果。提高成功率的技术包括鼻腔插管和口腔插管(在研究中并非总是可能或没有适应症)和不同的镇静方案(七氟醚、异丙酚和瑞芬太尼与滴定或目标控制输注)[1- - - - - -9]．

有许多关于瑞芬太尼和异丙酚单独或联合使用以达到足够的镇静水平的报道。瑞芬太尼治疗AFOI的优势包括:它是超短效的半衰期，它有止咳作用，有助于防止气管操作时的咳嗽，它是可逆的拮抗剂，最后，它减弱心血管对气道操作的反应。瑞芬太尼的缺点包括不良副作用，如心动过缓和呼吸抑制[1- - - - - -9]．

右美托咪定是一种中枢作用的选择性α -2激动剂，自1999年以来作为ICU镇静药物越来越受欢迎[10，11，用于区域麻醉手术中的术中镇静[12，用于清醒的开颅术[13]，以及不同环境下儿科患者的镇静作用[14]．最近，有几个病例报道右美托咪定被用于AFOI [15- - - - - -18]．

右美托咪定已被证明具有快速起病和同样快速再分配的半衰期和快速恢复，它可减弱对喉镜和插管的心血管反应，从而减少围手术期阿片类药物的需要，并可能有遗忘效应[10- - - - - -18]．

我们的研究目的是当主要提供者是一名实习麻醉师时，证明右美托咪定和瑞芬太尼在插管条件下口服和鼻插管的效果至少相等。我们的主要结果是测量镇静时间和插管条件的质量。我们的第二个结果是评估尝试固定气道的次数。

2.材料和方法

在2006年和2007年期间，在休斯敦德克萨斯大学医学院的机构审查委员会批准后，34名需要AFOI的成年ASA I-III患者获得了书面知情同意，主治麻醉师认为有必要。由于病例取消或延误，只有30名患者被纳入。将患者随机分为REM组(瑞芬太尼)和DEX组(右美托咪定)。研究药物由药房根据患者的体重(公斤)配制，麻醉护理团队(教员和住院医生)和患者均不知情。所有住院患者均为CA-2或CA-3，既往至少进行过5次口腔和5次鼻光纤插管。他们被归类为“实习”麻醉师，这使研究深入了解了“普通”麻醉师(即没有受雇于三级医院的中级麻醉师)的表现，以及哪种药物对他更有价值。没有分层决定之间的口腔和鼻腔插管。

尽量规范各组患者的准备工作。甘罗酸钠0.2 mg、咪达唑仑2 mg静脉预处理后，将患者送入手术室，放置心电图、脉氧仪和无创血压袖带。还应用了双谱指数(BIS)脑监测仪(Aspect Medical, Norwood, MA，软件修订3.31)。根据插管类型，应用局部麻醉和血管收缩剂。如果进行口腔插管，患者置于半卧位，2- 3ml 4%利多卡因通过计量雾化装置(MAD)导管经口腔和咽部以减少咽反射，或通过使用Ovassapian纤维光纤插管的口腔插管。经口腔插管后，患者取仰卧位。如果采用鼻插管，则将患者置于仰卧状态(根据机构实践)，在鼻腔喷洒血管收缩剂氧美唑林，然后通过MAD导管喷洒4%利多卡因。

规范两组清醒插管的准备和操作。所有患者均在10分钟内以0.1 mL/kg的速率接受负荷剂量，并通过Protégé 3010注射器泵(Medex, Inc.， Duluth, GA)以0.1 mL/kg/hr的速率持续输注各自的药物。REM组患者接受0.75 mcg/kg的瑞芬太尼负荷剂量(0.1 mL/kg，浓度为7.5 mcg/mL)， DEX组患者接受0.4 mcg/kg的右美托咪定负荷剂量(0.1 mL/kg，浓度为4 mcg/mL)超过10分钟[3.]．REM组患者接受0.075 mcg/kg/min的瑞芬太尼(0.1 mL/kg/hr，浓度为45 mcg/mL)， DEX组患者接受0.7 mcg/kg/hr的右美托咪定(0.1 mL/kg/hr，浓度为7 mcg/mL) [3.- - - - - -19]．

这时，麻醉师使用Ramsay镇静量表(RSS)来评估患者的镇静水平[20.]．RSS是一个从1 - 6的范围，其中1 =激动，3 =只响应命令，6 =无响应。如果相对过饱和度小于3，则最多给予3次抢救剂量，剂量为该组各自药物负荷剂量的1/4。两组均在插管成功并诱导全身麻醉后停止药物输注。

通过心电图、脉搏血氧计(SpO)获得基线值₂)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、双频监护仪(BIS)。在插管前每分钟测量一次血压，插管后每3分钟测量一次。每分钟记录使用RSS的镇静水平。在手术过程中监测和维持患者的血压和心率(HR)，遵循以下指导原则:收缩压维持在基线值的20%以内，心率维持在基线值的20%以内。记录高血压、心动过速或心动过缓的发生情况并进行相应的治疗。在药物加载阶段给予晶体液体(5 - 10ml /kg)。间歇性呼吸暂停>60秒或O₂饱和度<95%的治疗方法是将输注率降低到0.05 mL/kg/hr，必要时使用100%氧气袋面罩通气。对于呼吸暂停时间超过2分钟的患者，停止输液并开始布袋面罩通气，直到患者开始自主呼吸。另外2分钟后，如果患者属于REM组，则每1-2分钟静脉给药40微克纳洛酮，直到恢复自主通气。一旦患者开始自主呼吸，重新以0.05 mL/kg/hr输注。

2．1．记忆

为了记录研究药物对记忆回忆的影响，研究人员在不同的时间向患者展示图片和口头文字，让他们回忆。在给药前，医生会给所有病人看一张猫的照片，并对他们说“苹果”这个词。负荷剂量完成后，向所有患者展示剪刀图片，并对患者说“树”。手术完成后，在到达PACU时，会显示一支笔的图片，并对所有患者说“男孩”这个词。在每个例子中，患者都被要求口头确认图片和单词，并告诉他们在手术后会被要求回忆这些东西。在180分钟之前，每隔30分钟，每位患者被要求口头回忆之前展示的物体。如果患者不能立即回忆起图像，则向患者展示一个包含4个项目的合成物，其中一个是图像的图片。如果患者在看到复合材料后仍然不能回忆起物体，则认为患者没有回忆。除了对视觉项目的回忆，对口语单词的回忆也被记录下来。然而，如果患者不能立即回忆起这件事，就不会得到提示。

2．2．统计分析

单变量和多变量分析采用未配对的方法进行计算t-检验、卡方、Mann-Whitney、Cox回归和Kaplan-Meyer分析。一个P值<0.05被认为是显著的。一个alpha为0.05,power为0.8的样本量为每组17例患者，以发现右美托咪定在过度镇静和呼吸暂停需要减少剂量的事件数量上至少减少30%的差异。所有计算都使用STATA (STATA Corp, v10, College Station, TX)进行。

分别计算生理前后变量的广义线性混合模型(glmm)。采用限制性最大似然法(REML)估计模型参数。所有glm的固定或预测成分包括药物组。重复的结果测量被聚集在单个患者(一个2级层次模型)，以说明测量之间的相关性。评估时间在计算的glm中作为随机变量进行分析。评估了四种相关结构(恒等、独立、可交换和非结构化)，它们反映了随机效应参数(G矩阵)之间的相关性。误差矩阵(R矩阵)的相关结构是单位(对角)矩阵。身份相关结构评价随机拦截模型;其余3种结构采用随机系数(随机截距和边坡)模型进行评价。具体来说，通过贝叶斯信息准则(BIC)评估模型拟合情况，评估生理结果中的个体差异(随机截距)，以及随时间变化的生理变量的个体差异(随机斜率)。

3.结果

30例随机接受清醒光纤插管;REM组17例，DEX组13例。由于预先列出的名单未对排除的四名DEX患者进行调整，导致分布不平等。两组患者AFOI均成功。REM组5例，DEX组3例，均行鼻气管插管。

表格1论证了瑞芬太尼和右美托咪定的优缺点。两组在年龄、Mallampati分级、ASA、BMI、甲状腺距离方面无显著差异(表)2)．

为了解释插管尝试的成功次数，我们使用预测困难插管病例的变量和截断值进行了有序回归分析，如胸骨间距离(<12.5 cm)、甲状腺距离(<6.5 cm)、年龄(>55岁)、Mallampati分级(>2)、有插管困难史，BMI (>35 kg/m)²)，以及颈部活动能力不足。REM组有76%的人在第一次尝试时插管，DEX组的比例为38% ()．在调整和未调整的分析中，DEX组的插管尝试次数都更大(OR未调整= 5.26,95% C.I. = 1.19-25.72;OR调整= 4.84,3.43-6.82)。DEX组有3次鼻腔插管，REM组有5次鼻腔插管，两种药物的插管次数均无显著影响，插管类型的调整比值比为5.51 (95% C.I. = 1.16-26.08)。

由于两组每个患者插管时间从1-20分钟不等，平均心率、收缩压、舒张压、spoo₂对RR、BIS和RSS进行分析(图)1)，以解释记录的生理测量的变化(表3.)．REM和DEX效应的预测平均值为一个“典型”患者:一名ASA为II的男性患者，时间为0，调整插管困难评分为0.46。

REM组与DEX组的平均氧饱和度、呼吸频率比较，差异无统计学意义。两组间O₂两组间饱和度<90%。此外，两组患者均未发生呼吸暂停事件，也不需要急救操作，如使用逆转药物或正压通气。

REM组和DEX组的预测平均值在HR(79.60和78.44)、SBP(122.74和129.84)和DBP(75.33和76.41)方面没有显著性差异。两组间10分钟HR标准均数计算无变化。

DEX组预测的相对过饱和度平均值为2.41 (2.10 ~ 2.71)，REM组预测的相对过饱和度平均值为2.88(2.52 ~ 3.24)。因此，DEX组预测的RSS平均评分显著降低了0.47 (95% C.I. = 0.17-0.78;)．主要时间对RSS评分有显著影响，但药物与时间的相互作用无显著性。Kaplan Meier生存分析也被计算来对比时间和RSS评分≥3。药物差异有显著性(1自由度的Logrank检验= 4.00，)．DEX组患者比REM组患者需要更长的时间才能达到RSS评分≥3。在1分钟后，几乎所有REM患者的RSS评分都≥3，而只有一半DEX患者在5分钟时RSS评分≥3。

BIS预测“典型”REM患者= 87.56(81.62-93.49)，“典型”DEX患者= 88.19(82.99-93.40)。Kaplan Meier生存分析也被计算来对比BIS <80的时间。药物差异接近显著性(一个自由度的Logrank检验= 3.25，)．REM患者比DEX患者更早达到BIS <80。在10分钟时，68% (11)REM组和39% (6)DEX组患者BIS <80。REM患者5分钟BIS <80, DEX患者13分钟BIS <80。计算Cox回归以调整性别、ASA和DI差异的药物差异。在调整这些协变量后，药物差异是显著的(卡方= 4.987,d.f 1，；危害比= 3.518(1.094-11.316))。

回忆得分采用广义估计方程评价回忆结果的显著性，显著性仅在加载后剂量剪刀言语回忆中观察到。右美托咪定组在调整ASA、插管困难和性别后，负荷后剂量言语回忆较差(OR = 0.25, 95% C.I. = 0.06-1.00;)．

两组患者在清醒插管过程中均未发生严重并发症。REM 3例因心动过速、高血压需要干预，1例因镇静不足需要干预，DEX 4例因心动过速、镇静不足、高血压、低血压需要干预(表)4)．经术后评估，REM组有3例患者记得纤维镜在口腔内，1例患者声称插管过程中鼻子和眼睛瘙痒，DEX组有2例患者记得纤维镜在口腔内。

4.讨论

目前的研究显示右美托咪定和瑞芬太尼作为气管内口服和鼻插管的辅助治疗效果相对相似。DEX组有4例患者动力不足。

在这项研究中，接受右美托咪定和瑞芬太尼治疗的患者经过充分的镇静，血流动力学特征相似，成功实现了AFOI。但我们发现DEX组患者插管次数增加，插管开始时间延迟，可能与以下原因有关:右美托咪定负荷剂量较低，两种药物镇静机制不同，瑞芬太尼对气道反射的镇痛抑制作用更强，两组镇静评估的时间差异。与其他研究相比，选择的镇静评分平均低1-2分。瑞芬太尼和右美托咪定的用量也不同[1- - - - - -8，14- - - - - -18]．

在任何情况下为病人创造一种适当的镇静状态并不是一门精确的科学。此外，右美托咪定对AFOI的最佳镇静剂量尚未确定，尽管负荷剂量为0.4 mcg/kg至1 mcg/kg，超过10分钟或超过10分钟，已用于获得镇静。在本研究中，在10分钟内使用相对较低的负荷剂量0.4 mcg/kg，随后使用较高的输注速率0.7 mcg/kg/hr。此外，两组患者均给予咪达唑仑2 mg静脉注射以提供健忘症。由于负荷剂量范围较低，DEX组血流动力学无明显变化。然而，这种负荷剂量可能导致镇静和镇痛不足，以成功地首次尝试觉醒光纤插管。很难比较我们的研究方案(考虑到盲随机化的挑战)，我们使用了多层镇静/麻醉与其他已发表的研究。

Jaakola等人[19]在健康志愿者中评估了不同剂量的右美托咪定和芬太尼，得出的结论是，大约0.5 mcg/kg的镇痛性能达到中等，略高于当前研究的负荷剂量。为了达到气道松弛和气道萎陷之间的精确平衡，镇静剂的最佳药物剂量很难确定。Hall等人进行的一项研究[21]每10分钟评估病人的警觉性，而不是每隔1分钟。瑞芬太尼也以同样的方式进行了研究，几乎在负荷剂量后立即获得了3的RSS评分，因此，AFOI的尝试开始得比右美托咪定更早。右美托咪定的相对过饱和度为3，比瑞芬太尼慢，但总能达到足够的镇静，开始AFOI。REM患者5分钟BIS <80, DEX患者13分钟BIS <80。这并不一定能解释为什么当RSS评分达到3时，DEX组的患者仍然需要进行更多的尝试才能成功插管。然而,这种延迟镇静让敏捷患者保持清醒的水平,从而导致更多的刺激从RSS评估每一分钟,虽然雷集团没有持续进行RSS评估因为几乎所有REM病人实现RSS分数3或更高立即postloading剂量。

尽管低负荷剂量右美托咪定在本研究中耐受性良好，但最近的其他报道描述了高负荷剂量右美托咪定的成功，无论是单独使用或与其他药物(包括咪达唑仑和氯胺酮)联合使用。事实上，Scher和Gitlin [15]不仅使用1 mcg/kg右美托咪定，而且还添加15 mg氯胺酮丸，然后输注20 mg/小时，以达到良好的AFOI插管条件，包括令人满意的镇静、患者配合和气道干燥。而苯二氮卓类药物已被证明与右美托咪定有协同作用[22，23，据我们所知，所有的研究都涉及动物，临床试验尚未证实这种协同作用和达到这种协同作用所需的剂量。

在右美托咪定负荷较低的情况下，记忆回忆结果显示右美托咪定的遗忘作用明显强于瑞芬太尼。作为我们的研究认识单词和图片和要求确认患者术前,我们的研究结果支持这样一个理论:sedation-independent记忆障碍干扰成功获得信息的保留,而不是干扰收购新材料是苯二氮卓类的影响(24]．

这项研究有几个局限性。首先，这项研究的试点性质要求谨慎看待其结果，需要使用更大的群体进行研究来证实这些发现。包括两种不同的气道通路(即鼻插管和口腔插管)也会产生问题，因为并非所有患者都接受了相同类型的插管。最后，如前所述，本研究使用了与其他研究不同剂量的右美托咪定和瑞芬太尼，因此不能直接进行比较。这项研究是在对右美托咪定的临床疗效和药代动力学知之甚少的时候进行的。同样，所使用的剂量与右美托咪定的已知效果和制造商推荐的标准相适应。任何对右美托咪定剂量的调整都需要记住可能的副作用。虽然该研究的资历是一个限制，但该研究仍然提供了对麻醉提供者有用的临床声音信息。

作为我们研究的目的是评估的价值dexmedetomidine AFOI中层提供者,进一步控制临床试验的调查使用高负荷剂量dexmedetomidine AFOI,具体剂量将预测成功率90% AFOI第一次尝试。

5.结论

中等水平的麻醉提供者会发现在清醒的光纤插管中使用瑞芬太尼更有好处。

信息披露

D. Cattano是Smith Medical和Cadence, Inc.的付费顾问，他是Cadence的发言人局，并获得Covidien和Storz的资助。C. Hagberg在Storz, AMBU和covidien的发言人办公室。

承认

伊利诺伊州森林湖的Hospira公司提供了财政和药品支助。

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