文摘
监测麻醉护理(MAC)是一种安全、有效和适当的形式为许多小手术的麻醉。门诊的扩散过程凸显了对MAC镇静代理。最常用的MAC镇静代理今天是苯二氮卓类,包括咪达唑仑和丙泊酚。最近在美国批准fospropofol,异丙酚的药物前体水解碱性磷酸酶解放异丙酚在体内。异丙酚摆脱fospropofol具有独特的药理特性,但最近收回了药代动力学(PK)和药效学(PD)评估很难制定明确的结论对fospropofol PK / PD特性。在安全性和有效性的临床研究中,fospropofol成功的展示了良好的镇静利率存在剂量依赖的相关性在剂量为6.5毫克/公斤好水平的病人和医生接受。Fospropofol一直伴随着不如异丙酚在注射部位疼痛。最常报道的副作用有fospropofol感觉异常和瘙痒。Fospropofol似乎是一种很有前途的新镇静代理适合MAC镇静,但还需要进一步的研究来更好地理解其PK / PD特性以及其在门诊过程适当的临床作用。
1。介绍
最深刻的变化之一,在临床实践中在过去的二十年里许多程序的迁移从住院到门诊。在2006年,大约三分之二的诊断和治疗程序在美国进行门诊(1),和程序中执行独立的门诊中心从1996年到2006年增长了300%2]。门诊手术的趋势加速了兴趣选择全身麻醉(GA),包括监测麻醉护理(MAC)。
异丙酚是一种常用的代理在MAC和其他临床设置,但这个代理供应很低,由于召回事件由一个制造商和一个可能的决策不再使药物(3]。精益制造技术可以生产成本效益的产品,但这样的供应链可以特别容易受到破坏等自愿召回和市场变化4]。因此,MAC的首选药物镇静可能暂时不可用。异丙酚也遭受最近媒体的关注在其潜在的滥用(5]。当熟悉的代理突然供应不足,可能会有潜在的安全风险患者,即使另一个代理(s)是可用的,在临床医生可能不熟悉其他代理,可能有不同的作用机理,安全性,或其他属性(6]。
Fospropofol,异丙酚的前体药物,可能会被认为是“逻辑”替代异丙酚,但其潜在的MAC镇静作用可能受到一系列的药代动力学研究[7- - - - - -11从文献[],必须收回12]。当前和潜在作用的fospropofol MAC设置尚不清楚。
2。监测麻醉护理
MAC不能搞混了温和镇静,有时被称为有意识的镇静,由美国麻醉医师协会(ASA)镇静期间引起的病人可以口头命令或轻触和专利气道和稳定的心脏和呼吸系统功能可以保持13]。温和镇静不足够的许多程序,包括一些门诊操作。
MAC已经定义的ASA的特定服务麻醉师对病人进行诊断或治疗过程(14]。MAC被认为是标准的照顾病人接受广泛的程序,如小手术(15),并提供一个适当的选择在许多门诊麻醉过程(16]。在MAC,麻醉师或麻醉护理团队的成员提供了一个特定的服务,包括,但不限于,以下。(我)评估和管理病人的实际或预期的生理紊乱或医疗诊断或治疗过程中可能发生的问题。(2)能力转换为GA在必要的时候,由于深镇静的可能性可能会有意或无意地过渡到GA。(3)能力进行干预,以拯救病人的气道从任何sedation-induced妥协。(iv)准备急性临床干预措施和可能的复苏时药物沉淀不良生理反应。(v)监测生命体征、维护患者的气道和连续的评估至关重要的功能。(vi)临床的诊断和治疗在手术中发生的问题。(七)管理镇静剂,止痛药,催眠药,麻醉药物,或其他药物,如有必要,以确保病人安全与舒适。(八)Postprocedural责任,包括保证一个完整的回归意识,缓解疼痛,管理不良生理反应或副作用的药物管理过程期间,以及共存的医疗诊断和治疗问题。
虽然发病率和死亡率曾经的主要标准来判断麻醉代理,今天成本效率和病人满意度必须考虑,尽管他们很难测量17]。病人的不满已经与可测量的变量,如长时间在手术室(18),术后症状在手术后第一个24小时19),而提高病人满意度与主观变量如有关patient-perceived关心和礼貌表现出临床团队(20.,21]。成本效益通常是一起评估病人满意度(22,23),但他们的相互关系提出了自己的挑战24]。
早期的成本效益研究发现的异丙酚异丙酚的相对收购成本昂贵(25- - - - - -27),但这些研究都是在一个通用的产品是可用的。七氟烷相比,异丙酚()表现出一种改进的复苏,病人满意度水平显著升高总体成本较低(28]。然而,成本效益的研究有时评估只收购或程序的成本和费用管理副作用不因素如术后恶心呕吐(PONV)或出院后恶心、呕吐(PDNV),这可能会增加病人的医疗总费用(29日]。PONV / PDNV最常见的原因之一是门诊病人住院,发生在大约1%的患者(30.]。PONV的利率/ PDNV变化明显与几个风险因素,包括类型的麻醉,类型的过程,和性31日]。PONV发生率较低比七氟醚和异丙酚(吸入的代理用于全身麻醉),但这可能是一个苹果和橘子的比较(32]。虽然PONV / PDNV后动态过程是一个重要的考虑,这些条件尚未量化fospropofol的文学。
目前异丙酚标签需要麻醉师的管理(33)这可能是认为添加到它的相对成本。当一个经济模型使用异丙酚在胃肠道手术发现异丙酚的成本效益比哌替啶和咪达唑仑,即使占额外的人员(34),麻醉学提供者已报告的成本增加250美元和400美元之间结肠镜检查的费用(35]。和其他原因,FDA已经被nonanesthesiologists要求批准异丙酚政府在某些有限的设置(35]。支持这个观点,报告文学的全局数据从646080例发现死亡率与endoscopist-directed异丙酚镇静GA的类似于死亡率由麻醉医师和优于发表死亡率endoscopist-administered阿片类药物和苯二氮卓类36]。仍存在相当大的争议和在什么条件下异丙酚是否应该由nonanesthesiologists [37- - - - - -41]。计算机辅助异丙酚镇静系统(个性化镇静Sedasys计算机辅助系统、Ethicon Endo-Surgery强生公司,新布伦瑞克,新泽西州)被设计为允许肠胃科和护士管理异丙酚镇静在特定门诊的程序没有好处麻醉师通过持续的监控和记录血氧饱和度等参数,呼吸频率、心率、血压和end-tidal二氧化碳(42]。这个系统,这是通过在欧盟对某些胃肠道(GI)程序,2010年4月被美国食品和药物管理局拒绝[43]。
Fospropofol二钠最近在美国被批准用于MAC镇静在成人进行诊断或治疗过程(Lusedra、卫材、研究三角形,NC) (44),临床试验数据报告是有效的和一般耐受性良好45]。它是一种水溶性磷酯前体药物异丙酚(46在单剂瓶),可用注射(35毫克/毫升),不需要输液设备。从技术方面,比异丙酚fospropofol更容易管理,这可能加剧的争议是否或者在什么情况下fospropofol可能被nonanesthesiologists适当用于MAC程序。的安全fospropofol (Lusedra)连续镇静尚未建立,因此不推荐使用它(47]。Fospropofol管理38气管插管,机械通气病人在术后重症监护的设置。观察nonsustained室性心动过速的发生在一个病人的严重不良反应的研究。另一个急性髓系白血病患者肾和肝衰竭经历了进一步提高等离子体格式66微克/毫升的浓度从基线到postdose水平为212微克/毫升后12小时输液(47]。这些发现的临床意义尚不清楚。
3所示。MAC代理
理想的镇静代理MAC程序是安全的,有效的,符合成本效益,方便,可预测的药理性质和一些副作用。它也应该接受病人和他们的医生。中最常用的代理MAC苯二氮卓类镇静,特别是安定和咪达唑仑和丙泊酚。在文献中讨论了苯二氮卓类用于门诊结肠镜检查程序(48),但可能会减缓或潜在变量的行动和长时间发作效果(16]。安定,咪达唑仑和丙泊酚、咪达唑仑与最长的镇静和恢复时间49]。
异丙酚是一种ultrashort-acting镇静催眠(50),在大脑中释放氨基丁酸(16]。这是一个酚醛导数无关的其他镇静/催眠剂(51]。异丙酚是只能在一个水包油乳液配方,容易穿过血脑屏障,因为其高度lipophylic[性质52]。它有一个快速的镇静,这就增加剂量依赖性的方式。异丙酚与注射部位疼痛发生率(32%至67%为单个丸)(53),带有轻微的但可能致命的细菌感染的风险(54]。
门诊病人结肠镜检查患者的比较研究,那些收到异丙酚镇静的平均水平取得了明显大于类似患者咪达唑仑/哌替啶[55]。然而,更深层次的镇静可以损害在手术过程中病人的合作(如转动),可能需要救助更温和的镇静水平。
异丙酚的治疗指数窄、缺乏治疗拮抗剂(56),和脂质配方57在某些患者群体)限制其使用。
Fospropofol二钠(2 6-diisopropylphenoxymethyl磷酸二钠盐/ C13H19O5机构2)是一种新型的药物前体,2,6-dissoprophyl苯酚分子在第一个碳羟基甲基磷酸基取代苯结构固定在底座上。使用带电磷酸基取代普通弓箭羟基引入了电负性和允许fospropofol在水中很容易溶解。这样的亲水性增加使用有很长的历史在某些抗生素和类固醇药物(58]。简而言之,fospropofol进行碱性磷酸酶水解的内皮细胞表面,从而释放活性代谢产物异丙酚甲醛甲酸(转换)和磷酸盐41,59]。人们认为的解放异丙酚增加活动氨基丁酸(GABA) [60首席抑制性神经递质),中枢神经系统(CNS),结合GABA受体,,通过这种方式,其余GABA-inhibitory突触电流(61年]。参见图1。
一个数量的代理可以用于MAC镇静,但短缺的异丙酚fospropofol集中感兴趣。而文献报道很多关于咪达唑仑,benzodiazepam,异丙酚,新代理fospropofol所知甚少。
4所示。Fospropofol的药代学和药效学
最近的收缩(12六)药代动力学(PK)和药效学的研究(PD)的属性fospropofol [7- - - - - -11,62年)由于异丙酚可能的错误分析讨论蒙上了阴影的PK / PD fospropofol [63年]。据调查,所有六个初步研究fospropofol及其药动学和药效学性质的耐受性已经出版时,发现了一种分析异丙酚测定准确(64年]。所有六个研究一期或二期研究由吉尔福德制药(马里兰州巴尔的摩)。吉尔福德制药后来MGI制药(马里兰州巴尔的摩)。在两个独立的学术研究进行了设施在欧洲(德国绅士,比利时和埃朗根)。赞助开发和验证一个特定的异丙酚测定和原始出版物是由学术和行业专家。错误被发现时,MGI制药公司表示,它计划在12个月内进行进一步研究,发布这些结果,然后使用新的结果估计误差的程度从先前发表的研究63年]。这件事复杂时药物的所有权转移从MGI制药在2009年中期卫材(报告,NJ)。最初的调查人员无法进行新的研究12个月期限内,从而要求研究收回因为错误并在这个研究是有缺陷的(可能达成的结论64年]。
众所周知,异丙酚的PK特点摆脱fospropofol不同于静脉注射异丙酚乳剂的PK管理(65年)、更为持久的血浆浓度峰值浓度较低(66年]。
一项随机双盲的III期研究18结肠镜检查患者使用芬太尼随机6.5毫克/公斤或2毫克/公斤与咪达唑仑作为参考帮助fospropofol开发fospropofol five-compartment PK模型(67年]。这个模型显示了fospropofol作为两舱制剂释放异丙酚,three-compartment模型。参见图2。
的酶促过程释放异丙酚fospropofol发生在15到20分钟的时间窗口(68年],它创建了一个缓慢的行动,因此,一个不同于异丙酚镇静概要乳液。推荐的最大剂量fospropofol 12.5毫克/公斤,这应导致意识丧失在大约四分钟(16]。推荐的有效剂量为6.5毫克/公斤。Fospropofol等离子体浓度是effect-site浓度的预测。
5。在MAC Fospropofol镇静的效果
很少有发表的研究在MAC fospropofol镇静的临床疗效。作者综述了四个临床研究fospropofol评价其疗效,总结在表1。
Fospropofol导致明显的剂量依赖性增加镇静成功从24%(2毫克/公斤),35%(5毫克/公斤),69%(6.5毫克/公斤)到96%(8毫克/公斤))在一个随机、双盲临床试验的127名成人患者接受结肠镜检查(镇静的69年]。患者使用50μ克芬太尼五分钟前初始剂量的镇静剂,然后收到fospropofol(2、5、6.5或8毫克/公斤)或咪达唑仑(0.02毫克/公斤)。补充药物允许如果需要达到一个修改观察者警觉性的评估/镇静(MOAA / S)≤4。大多数fospropofol病人(所有组)的意思是MOAA / S分数范围从2到4在结肠镜检查。咪达唑仑,频繁使用麻醉剂在结肠镜检查中,作为参考,但不是直接比较。镇静的成功和病人满意度更高的比咪达唑仑fospropofol组患者。6.5毫克/公斤fospropofol组的患者报告更高的满意度比其他fospropofol fospropofol剂量组。病人报告被满意fospropofol为2.0毫克/公斤比例72.0%;84%为5.0毫克/公斤;92.3%为6.5毫克/公斤;79.2%,8.0毫克/公斤。 Patient satisfaction in the midazolam group was 69.2%. Physician satisfaction increased with dosage of fospropofol (8.0% for 2.0 mg/kg; 11.5% for 5.0 mg/kg; 26.9% for 6.5 mg/kg; and 50.0% for 8.0 mg/kg; physician satisfaction with midazolam was 11.5%). When patients and physicians were asked if they would use this sedative again, the greatest percentage in agreement occurred in the fospropofol 6.5 mg/kg group (96.2% for patients, 92.3% of physicians). Physicians were significantly more likely to say they would use fospropofol again in the 6.5 mg/kg group than the 8.0 mg/kg group ()。
科恩和他的同事们的研究相比,6.5毫克/公斤的fospropofol 2.0毫克/公斤314年接受结肠镜检查的患者与咪达唑仑(0.02毫克/公斤作为参考70年]。患者使用芬太尼50μc。这些病人6.5毫克/公斤fospropofol有更高的镇静成功(6.5毫克/公斤),87%和26%为2.0毫克/公斤(咪达唑仑是69%),明显不太可能记得清醒过程(),6.5毫克/公斤的召回率为51%和100%,2.0毫克/公斤(咪达唑仑60%)。的记忆力相当fospropofol剂量(70%和82%,分别地。)和咪达唑仑为41%。医生满意度明显高于fospropofol 6.5毫克/公斤()相比,2.0毫克/公斤。
Silvestri等报道的安全性和有效性fospropofol III期随机、双盲研究灵活的支气管镜检查患者()[71年]。与芬太尼预处理后50μg,病人被随机分配接受fospropofol 2毫克/公斤或6.5毫克/公斤。补充剂量是每协议和端点的研究是镇静成功评估由三个连续MOAA / S分数≤4 +程序完成,无需选择镇静剂或机械通风。镇静成功率88.7%(6.5毫克/公斤)和27.5%(2毫克/公斤)成功更多患者镇静剂量在6.5毫克/公斤()。给予6.5毫克/公斤的患者更有可能说他们会再次使用麻醉(),更有可能不记得过程()。患者给6.5毫克/公斤fospropofol明显不太可能需要替代镇静()。完全清醒的平均时间为5.5分钟(6.5毫克/公斤)和3.0分钟(2毫克/公斤)。
Silvestri研究是特别感兴趣的,因为41%的患者为老年(≥65岁)和43%的ASA物理系统状态分类3或4,也就是说,有明显的并发症。
雷克斯和他的同事们报道了一个双盲,随机,多中心研究的314名患者进行结肠镜检查;在这项研究中,患者使用芬太尼50μg,然后收到2.0或6.5毫克/公斤fospropofol或0.02毫克/公斤的咪达唑仑作为参考72年]。镇静成功的87%在6.5毫克/公斤fospropofol组也显著大于(比26%达到2.0毫克/公斤)fospropofol咪达唑仑(69%)。此外,同时从第一剂量镇静明显更简短的(),6.5毫克/公斤fospropofol相比,2.0毫克/公斤fospropofol (最小值和分钟,职责)。直到病人完全清醒的时间可比在fospropofol组:最小值为6.5毫克/公斤fospropofol相比最小值为2.0毫克/公斤fospropofol(结果不显著)。直到病人可以出院的时间两组相似(而不是明显不同):最小为6.5毫克/公斤fospropofol vs最小为2.0毫克/公斤fospropofol。有显著差异的深度镇静。病人6.5毫克/公斤fospropofol MOAA / S分数的2到4从第一剂研究药物全面警戒状态63.8%(±20.2)47.2%(±20.9)在病人fospropofol 2.0毫克/公斤。镇静的深度为6.5毫克/公斤明显大于2.0毫克/公斤fospropofol患者()。
雷克斯和他的同事们也镇静评估成功和清醒的复苏在同一多中心,双盲III期临床试验()接受结肠镜检查的患者73年]。在基线认知测试(霍普金斯言语学习Test-Revised)进行评估回忆和记忆。病人被随机分配接受fospropofol(2.0毫克/公斤),fospropofol(6.5毫克/公斤)或咪达唑仑(0.02毫克/公斤)。在基线,意味着保留比例对语言学习和回忆在所有三组相似,但fospropofol组(2毫克/公斤和6.5毫克/公斤)的平均百分比明显高于有保留postprocedure比咪达唑仑患者(),(见图3)。这表明患者接受6.5毫克/公斤fospropofol高镇静成功的记忆力比患者给予咪达唑仑。
fospropofol使用咪达唑仑的这些研究,而不是比较异丙酚,但在临床实践中,它可能是更贴近fospropofol比较异丙酚。Fospropofol与注射部位疼痛低于异丙酚(11和大大减少呼吸道抑郁41,74年]。后者可能使fospropofol特别有用在治疗患者并发症或呼吸事件的风险。
6。开始行动
可预测的行动是至关重要的MAC镇静代理,但快速和缓慢的行动存在不同的属性可能是临床上有用的。MAC镇静代理迅速开始行动可能允许更直接和更舒适的镇静。异丙酚,例如,有一个快速的行动,可以有利于门诊,病人吞吐量和病人满意度特别强调。
Fospropofol通常被认为是一个缓慢发生的作用从4到13分钟与异丙酚相比,它有一个快速的行动约40秒(75年]。这个慢的动作可以归因于这样一个事实:fospropofol前体药物,必须首先代谢为了释放异丙酚。这缓慢的行动可能使成为可能,在某些情况下,提供更少的丸的药物在短期操作,可能使fospropofol实际用于门诊进行简短的诊断或治疗过程。开始缓慢的行动可能需要考虑在剂量,认识到之间存在“时滞”注入和效果。
7所示。在MAC Fospropofol安全镇静
感觉异常是一种最常报道的不良事件与fospropofol镇静(46,68年,69年]。2010年科恩的研究,据报道,感觉异常发生在68%的速度在6.5毫克/公斤fospropofol组和60%在2.0毫克/公斤组(70年]。瘙痒发生在6.5毫克/公斤fospropofol集团16%的和26%的2.0毫克/公斤(70年]。已经观察到,其他药物含有磷酯(如地塞米松)已经引发了类似的副作用76年]。与fospropofol麻醉缺氧也观察到,调查报告为轻度和与利率观察咪达唑仑、芬太尼。这缺氧可溶解的氧气流量增加(71年]。
Fospropofol注射与不如异丙酚注射痛(11],耐受性良好7]。
的安全性和耐受性静脉fospropofol MAC镇静的门诊是评估在最近的一项研究()接受小手术的患者的ASA P1 P4 (77年]。所有患者使用芬太尼50μg然后收到6.5毫克/公斤IV fospropofol五补充剂量(1.63毫克/公斤),直到一个MOAA / S评分≤4实现保持足够的镇静。镇静深度,需要补充剂量,使用替代镇静剂,治疗诱发和sedative-related不良事件的性质测量。研究发现,60%的患者能达到足够的镇静来启动和完成过程与两个补充剂量或更少。约5%需要替代镇静剂。手术后,61%的病人完全清醒(MOAA / S = 5)两分钟后手术。最常见的治疗诱发不良事件是感觉异常(63%)和瘙痒(28%)。不良事件概要文件是类似的肝脏疾病患者()或严重的肾脏功能障碍()。本研究的调查人员得出的结论是,fospropofol有一个可接受的使用时安全性和耐受性方面更好的初始剂量为6.5毫克/公斤。
8。风险
副局长在2009年末,美国毒品管制局(DEA)使fospropofol第四一个时间表控制物质(78年]。安排静脉药物滥用潜力相对较低;第四安排包括苯二氮卓类和某些长效巴比妥酸盐。异丙酚最近在世界新闻因其与一位著名的音乐家的死亡(79年),异丙酚不受控物质,尽管有建议,它是控制的毒品管制局(5]。fospropofol滥用目前还没有数据,但这是确定fospropofol可能导致生理或心理上的依赖性,基于人们对异丙酚(78年]。它已经推测fospropofol可能拥有更大程度的“可爱”相比,异丙酚等那些寻求滥用药物。
9。结论
门诊手术的扩张引起了兴趣MAC镇静和适当的MAC镇静代理。异丙酚是一种常用的代理在MAC镇静,它可能会短缺,迫使关注其他代理。其前体药物fospropofol引入了市场作为一个潜在的MAC镇静代理,提供一个较慢的行动,不需要特殊的输液设备。有限的临床经验和出版物,涉及使用fospropofol加上有六个基本PK / PD fospropofol研究收回已经削弱了临床社区的能力彻底评估这一新的在MAC镇静药物和其潜在的作用。发表的安全性和有效性研究结肠镜检查和支气管镜检查的临床价值,但是是有限的,他们报告的使用fospropofol在相对较短的过程,而不是长程序可能需要重复剂量的地方。在较长的过程中使用fospropofol更多的研究是必要的。此外,PK / PD研究fospropofol也需要澄清的药理属性代理。的技术交付,fospropofol nonanesthesiologists可能适合政府,因为它不需要特殊的输液设备,但这是临床上是否适当仍有争议,超出了本文的范围。Fospropofol目前标签是由麻醉医师。
当管理静脉丸,fospropofol释放体内的异丙酚,但这异丙酚(PK / PD)有不同的配置文件的异丙酚异丙酚乳剂。因此,fospropofol具有不同于异丙酚镇静概要文件。特别是fospropofol起效较慢,这可能带来优点(少丸简而言之程序)或缺点(可能减少病人舒适,更多的时间花在获得足够的镇静)。最常报道的副作用是感觉异常和瘙痒。Fospropofol克服了注射部位疼痛的副作用常见的异丙酚。
Fospropofol似乎是一种很有前途的新代理MAC镇静,但进一步的研究是必要的,以更好地评估其PK / PD特性及其在门诊设置适当的作用。根据当前潜在的异丙酚不足,迫切需要这样的研究。
确认
博士j . v . Pergolizzi Endo顾问,Grunenthal,卫材。美国Plavin博士是一位顾问卫材默克和先灵葆雅。Jo Ann LeQuang LeQ医学为本文提供了编辑支持。