四氢大麻醇(δ9-THC)治疗慢性神经性疼痛和纤维肌痛患者:一项多中心调查的结果

文摘

中枢神经性疼痛很难治疗,但三角洲9-Tetrahydrocannabinol(δ9-THC)可能是一个有前途的治疗。我们在172年管理病人平均7.5毫克三角洲9-THC超过7个月。其中48个病人过早撤回由于副作用,镇痛不足,或治疗的费用。因此,124例回顾性评估在一个多中心的电话调查。报告疼痛强度的变化,记录在一个数字评定量表(NRS),疼痛残疾指数(PDI),医疗结果的短小精悍(SF-12),生活质量障碍的痛苦(QLIP),医院焦虑抑郁量表(了),和伴随的止痛药都被记录下来。心理参数(PDI, SF-12、QLIP有)和三角洲9-THC治疗期间疼痛强度显著提高。阿片类药物剂量减少,患者认为THC疗法有效的副作用。然而,约25%的患者未接受治疗。治疗成功,宽容可以评估一个瞬态三角洲9-THC滴定及其维护管理几个星期。目前的调查表明其改善潜在的治疗慢性疼痛的中枢神经病变和纤维肌痛。 A supplemental delta 9-THC treatment as part of a broader pain management plan therefore may represent a promising coanalgesic therapeutic option.

1。介绍

各种药物属于不同药物类目前规定和管理治疗神经性疼痛和纤维肌痛综合症,包括抗抑郁药,第一代和第二代抗惊厥药物,那儿局部代理、n -甲基- d受体拮抗剂,阿片类止痛药(1,2]。这些药物的长期使用往往是受到不利影响或病人的依从性。约25%的病人咨询疼痛诊所患有神经性疼痛状态(3];然而,中央许多治疗神经性疼痛往往是耐火材料。

在过去的几十年,大麻类及其化学、酶和受体参与新陈代谢,以及他们认为生理和病理作用在人类疼痛通路,在细节特征(4- - - - - -8]。

数以百计的成分之一大麻δ9-Tetrahydrocannabinol(δ9-THC)是主要的活性组分。它是天然化合物的大麻(大麻,散列)和在1967年首次合成Mechoulam [9]。大麻的治疗用途广泛审查(10- - - - - -14),但目前临床使用冲突,是有限的部分原因是δ9-THC狭窄的治疗指数(15]。几个实际问题以及伦理问题提出了由于其潜在的滥用;然而,三角洲9-THC同时具有法律可供全世界医疗(美国、欧洲、非洲)。据报道,THC透露有益影响疼痛和痉挛状态引起的多发性硬化(16,17]。同时,THC可能有效的治疗化疗所致呕吐,抑郁,低食欲,感觉异常,肌肉疼痛,痛苦的神经病变(18,19],大麻二酚是一种很有前途的治疗在神经退行性疾病(10]。cannabinoid-based疗法的迹象,然而,要求彻底的风险/效益评估。特别是病人的药物滥用的历史已经被认为是(20.],以及病人的特定诊断疾病(如癌症、艾滋病、女士、等等)。大麻类的功效已被报道有争议的文献中当神经性疼痛(21,22),实验诱导疼痛(23),或痛觉过敏24]。因此,δ9-THC应该归类为coanalgesic [25,26),而不是纯粹的镇痛药物。

在这里,我们探讨的临床适用性和有效性δ9-THC政府补充现有药物计划耐火中央神经性疼痛和纤维肌痛的患者通过标准化的回顾电话采访调查。

2。材料和方法

伦理委员会批准后的二世,医学院曼海姆,海德堡大学19个不同的德国联邦州内从业人员招募了172名患者被诊断为中央神经性疼痛和纤维肌痛。

19在麻醉学医学专家特别有经验,神经学、algesiology,以及他们丰富的经验和治疗慢性神经性疼痛患者。没有19从业者收到以前行业赞助的研究经费或合作作者。所有从业人员以前规定的THC和每年至少10倍,是德国疼痛治疗协会的成员(DGS)。

三角洲9-THC仅可在处方。入选标准处方主要是无效当前疼痛药物治疗睡眠障碍和降低生活质量报告的病人。药物的滴定,所有从业人员每周口服δ9-THC剂量增加了2.5毫克,只要没有严重的副作用报道。剂量不超过15毫克/天,除非药物是无效的。三角洲9-THC摄于早晚并维持治疗至少3个月。每一个医学专家的贡献平均5 - 8患者调查显示,签署书面知情同意前三角洲9-THC药物。只有一个中央神经性疼痛综合症或纤维组织肌痛患者,不论性别,年龄,或民族起源。中枢神经性疼痛的存在定义当病人遭受了中枢神经病变是由于炎症损伤或外伤的中枢神经系统。排除标准是慢性神经性疼痛的外围。所有172名患者接受,除了现有的药物,三角洲9-THC (dronabinol; Delta 9 Pharma, Neumarkt, Germany) for pain therapy. Demographic data, general health, diagnosis, and medical history were compiled from the patients’ files. A researcher, who was experienced in performing telephone interviews, but had no association with the authors or the 19 medical specialists, was employed to collect the data. The interviewer was not informed about the medication plan of the patient or the objective of the survey. Following parameters were recorded: patients’ self-reported pain intensity (verbal and numeric ratings), efficacy and tolerability of the pre-THC regimen, efficacy and tolerability of delta 9-THC medication, improvement in mood and quality of life, general impairment, and work performance. Efficacy and tolerability of pre-THC regimen and current analgesic therapy was recorded using a rating scale in the range from 1 to 6, with the descriptors (1) “very good,” (2) “good,” (3) “satisfying,” (4) “critical,” (5) “insufficient,” and (6) “poorly.” Further, a psychometric assessment was performed, including the Medical Outcomes Short-Form (SF-12), the Pain Disability Index (PDI), the Quality of Life Impairment by Pain (QLIP), and the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS).

感知疼痛强度估计的患者在6个口头评定量表(工具)与特定的描述符(括号中给出相应的值):没有痛苦(0),轻微疼痛(2),中度疼痛(4),剧烈的疼痛(6),很强的疼痛(8),最痛苦的(10)。此外,最大的疼痛强度估计11个数字评定量表(NRS)端点0(无疼痛)和10(最大的痛苦)。同时,患者要求评估可能改变δ9-THC造成的症状治疗。特别是,疼痛强度和疼痛质量特点,δ9-THC治疗的耐受性,coanalgesics变化记录。患者要求指定副作用通过30个字符的列表。录音由医生的病人记录独立有关的不利影响和有效性的评估。

数据分析通过描述性统计分析使用SPSS软件包(SPSS Inc .,芝加哥,伊利诺斯州,美国)。δ9-THC治疗前病人的价值观和价值观在THC治疗进行评估值由方差分析确定之间的显著差异。为了分析的分类数据P值计算了c(列)r(行),StatExact 5.0软件包(Cytel Inc .,麻萨诸塞州,美国)使用和皮尔逊卡方检验应用()。心理评估的数据是描述为平均值+标准偏差(SD)。

3所示。结果

的172名患者,48过早撤回了两周内从调查由于疲劳副作用(),治疗效果(不足),费用δ9-THC疗法(),或其他原因(),包括主要眩晕和一个增强食欲。因此,完整的数据集记录从124例患者(77名女性,47岁男性,平均年龄年)。

3.1。人口信息和诊断

大多数患者()患有疼痛超过三年,其他病人为1 - 3年()。3例,然而,没有时间能获得痛苦的历史。

患者的病因诊断为中央神经病变()主要是炎症的起源(),比如多发性硬化()、脑炎(),和其他(),或者由于中枢神经系统创伤(),比如中风()、截瘫()、颅内损伤()、肿瘤(),或其他人()(见表1)。肿瘤患者疼痛的躯体原因由于肿瘤的位置和范围由超音波和电脑断层扫描检查排除。

除了中央神经病变患者,32岁的纤维肌痛患者慢性疼痛还在调查中。争议是流行的纤维肌痛患者是否可以作为一个中央神经性疼痛状态。据报道在前研究纤维肌痛的特点是广泛的广义疼痛异常疼痛的中央处理(27,28]。相比之下,大多数临床医生参与慢性疼痛的治疗认为,纤维肌痛不是一个纯粹的中枢神经性疼痛综合症,回顾了最近[29日]。因此,我们分析了在目前调查的纤维肌痛患者独立团体从病人诊断为神经性疼痛中心(见表3)。纤维肌痛是诊断根据美国风湿病学院的标准30.),包括体检(上温柔一点31日,32]。所有患者普遍抱怨疼痛和疼痛在透露压力至少11个18温柔点。

3.2。镇痛药物治疗之前和它的功效

患者最常收到非阿片类,如非甾体抗炎药(48%)、COX2-inhibitors(27%)、扑热息痛(23%)、metamizol(36%)(见表2),而且阿片类药物,曲马多(28%)、吗啡(18%),或hydromorphone(14%),以及coanalgesics,如抗抑郁药(55%)或抗惊厥药物(32%)。

镇痛药物的疗效前三角洲9-THC治疗评估病人如下:很好(0.8%),很好(3%),令人满意(12%),足够了(19%),不够(47%)、贫穷(16%)。

3.3。镇痛药在三角洲9-THC疗法

与δ9-THC治疗期间,政府可以减少止痛药的。只有非阿片类保持36例(29%),阿片类药物持续39例(31%),和coanalgesic药物追求54例(43%)(见表2)。

3.4。三角洲9-THC剂量和持续时间的管理

三角洲9-THC管理为液体(63%),胶囊(22%),或两者相结合(,15%)。平均,平均日剂量低于7.5毫克三角洲9-THC管理47名患者(38%),剂量7.5至15毫克收到26例(21%),和剂量> 15毫克是由16个病人(13%)。35例(28%)每日三角洲9-THC剂量不能获得。总体而言,管理中值δ9-THC浓度平均每天7.5毫克(四分位范围5 - 12.5毫克)。

35δ9-THC患者接受药物治疗4个月(28%),38例4-24月(31%),和16个病人(13%)超过24个月。没有时间录音,然而,从35例(28%)。因此,平均而言,三角洲9-THC治疗长达217天(四分位范围27 - 412天)。

3.5。疼痛评分

疼痛强度估计在口头评定量表(工具),如前所述。

前三角洲9-THC管理,光在疼痛例(2%),中度疼痛(6%),强烈的疼痛(19%)、很强的疼痛(57%)和最痛苦的(16%)(见图1(一))。δ9-THC政府后,口头报告疼痛强度明显改善(,皮尔逊卡方检验),中位数为4“中度疼痛”三角洲9-THC相比,中值8 THC-therapy之前“非常强烈的痛苦”。特别是,δ9-THC执政期间,没有痛苦在口头报告评定量表例(3%),轻微的疼痛(21%),中度疼痛(46%),强烈的疼痛(23%)、很强的疼痛(7%)和最痛苦的还在病人(请参见图11(一))。

亚组分析纤维肌痛并没有发现差异的疼痛强度的炎症,trauma-evoked中枢神经性疼痛病人之前和期间/之后三角洲9-THC药物。前三角洲9-THC管理,意味着疼痛强度(工具)的纤维肌痛是平均的,这是减少在/ THC-treatment之后。同样,炎性疼痛病人报告意味着疼痛平均强度之前THC,在三角洲9-THC治疗。伤害引起中枢神经性疼痛病人估计疼痛和之前期间或之后三角洲9-THC药物(见表3)。

最大感知疼痛强度估计数字评定量表(NRS),如前所述。疼痛病人的报告THC-therapy关系之前在(3%)、NRS 6(2%)、NRS 7(6%)、NRS 8(14%)、NRS 910(15%)和关系(60%)。相比之下,最大痛苦估计的δ9-THC治疗后患者被认为在关系在例(44%),NRS 6(22%)、NRS 7(7%)、NRS 8(19%)、NRS 910(0.8%)和关系(7%)(见图1 (b))。

之间无显著差异最大的痛苦得到纤维肌痛综合症和炎症或trauma-evoked中枢神经性疼痛患者。平均而言,最大的疼痛强度(NRS)在纤维肌痛症记录前三角洲9-THC和之后。中央慢性疼痛患者报告疼痛强度最大(炎症性疼痛)和(创伤疼痛)δ9-THC之前,但是(炎症性疼痛)和THC-therapy后(创伤疼痛),分别为(见表3)。

3.6。心理评估

前三角洲9-THC管理、残疾的痛苦指数(PDI)平均,明显改善与三角洲9-THC管理局()。同样,改善医疗结果的短小精悍的分数(SF-12)都被记录下来,与显著增加健康子量表分数在治疗前在三角洲9-THC管理局()和一个类似的精神子量表得分的增加来(),分别。痛苦的生活质量评估的总结规模(QLIP)也提高了约150%在治疗前在三角洲9-THC(见图2)。此外,导致残疾的病人来执行他们的日常专业工作从平均得分减少障碍治疗前δ9-THC之后。最后,意味着医院焦虑和抑郁量表(已经)减毒的焦虑来和抑郁来分别为()。

绝大多数的患者(92%)评估了三角洲9-THC coanalgesic疗法作为其管理效率和接受。相比之下,3%的患者中没有改善报告,和5%抱怨增加疼痛(数据未显示)。

3.7。的不利影响

在12个病人(10%)、不良反应报道但容忍在三角洲9-THC疗法,其中疲劳()和镇静或眩晕()是主要的副作用。

4所示。讨论

大麻(δ9-THC)已经被公认为食欲兴奋剂和止吐剂药物,因此由临床改善病人接受的副作用,例如,癌症或HIV-chemotherapy [33,34]。然而,δ9-THC的治疗指数窄。治疗有效等离子THC-levels往往伴随着典型的大麻素的副作用,这些可能是表示在特殊人群,如化疗所致恶心或恶病质。相比之下,可能由于狭窄的治疗指数(15),冲突的报道出现在三角洲的临床使用9-THC在不同区域的疼痛治疗14)和大麻类承认coanalgesic兼职,而不是一个纯粹的止痛剂(21- - - - - -23,35]。同时,三角洲9-THC应视为精神药理学镇痛药物(20.];因此仔细风险/效益分析大麻素治疗可能需要,包括滥用风险评估的病人成瘾行为的评价(20.)和退出策略的情况下滥用发生。

在目前的回顾性调查我们评估δ9-THC治疗神经性疼痛中部和纤维肌痛患者。即使它似乎过早纤维肌痛归为神经性疼痛综合征(29日),这些患者遭受慢性疼痛,经常从一个受损的生活质量因抑郁、睡眠不足或其他功能性躯体症状。因此,这些患者可能获利coanalgesic和心理药理学三角洲9-THC疗法。然而,大约25%的患者退出三角洲9-THC政府出于各种原因,其中由于自我评价无效的治疗。患者所做的回应三角洲9-THC治疗,绝大多数报道显著减少疼痛强度、相关的情绪和生活质量的提高,和伴随的降低阿片药物治疗。

4.1。疼痛强度

在我们的病人样本,THC治疗导致疼痛强度显著降低。值得注意的,这种影响可以观察到当平均每天7.5毫克THC是管理。这个剂量显示高验收和有效性。

根据我们的发现,正面报道之前报告在较小的患者样本中δ9-THC耐火材料被用于治疗神经性疼痛状态(16]。作者描述了大麻酚和大麻二酚是有效治疗多发性硬化症患者的中枢神经性疼痛。最近的一项荟萃分析支持这些发现(36]。此外,其他临床试验中心神经性疼痛患者接受大麻类显示适度但临床相关的镇痛效应治疗组与安慰剂相比(37,38]。此外,在目前的调查,报道,效力和接受治疗的患者明显更好的THC治疗期间。应该注意的是,为急性或亚急性cannabinoid-based镇痛不疼痛治疗。然而,有益的试验后,THC可能被视为一种长期coanalgesic。先前报道后oromucosal以大麻为基础的治疗中枢神经性疼痛患者,疼痛感知强度降低和睡眠障碍改善时间超过1年(39,40]。

δ9-THC没有影响,但是,观察术后疼痛管理(41)和实验人类疼痛模型(23]。也在耐火材料研究中枢神经性疼痛患者疼痛不支持THC的整体利益和生活质量在舌下政府的大麻素nabilone42]。在这个调查,然而,治疗终止于5 7例因无法忍受的副作用,可能导致的管理25毫克/天的剂量。短时间内药物管理局在这些研究可以解释缺乏镇痛效果。如果一个单剂量超过20毫克THC,副作用可能出现之前主导的药理作用。THC是亲脂性的,复杂的中央竟然长半衰期在中枢神经系统药代动力学。因此,据罗格和他的同事们,一个高效的大麻素治疗可能通过对三角洲9-THC长期管理低剂量(39),使稳态组织THC-concentration,也将满足THC的狭窄的治疗范围心因性药物。

4.2。的生活质量

进一步重要和有益的影响三角洲9-THC治疗病人的情绪可能发生的变化除了疼痛减少。动物数据显示抗抑郁药物的效果THC (43,44),这是由目前的调查显示显著降低抑郁的患者治疗期间。这种效应可能是由于大脑的大麻素受体的激活。在人类大脑皮层和杏仁核,CB1受体经常表达。杏仁核、前扣带皮层和前额叶皮层是大脑对记忆的关键结构,对疼痛的感知和情感处理,同时也为一体的情绪调制。在动物模型中,Marsicano等人证明了厌恶的记忆可以熄灭后应用THC (45]。在实验灾难性的情况下,THC能够减少动物的应激反应(43,44]。鉴于痛苦记忆的一个重要机制维护疼痛感的说法,这些实验数据可以解释的有益作用重要性三角洲9-THC治疗慢性疼痛患者。抗抑郁药和抗惊厥药物的摄入神经性疼痛与痛苦的记忆和情绪变化。THC-therapy期间它们的有效性明显增加,表明了政府。因此,治疗效果的三角洲9-THC可能的基础,至少在某种程度上,在痛苦的记忆中灭绝和情绪变化。

另外重要的是,在这种背景下,三角洲9-THC治疗与健康有关的生活质量的改善,表明这里的PDI和SF12分数。以前的数据记录在人类支持这一发现[2,46]。特别是,多发性硬化症病人37]从臂神经丛或疼痛撕裂(46)评价THC疗法和报告更好的生活质量。评估治疗的效果,然而,疼痛研究主要集中在减少疼痛强度,即使生活质量参数可能反映了患者更好的临床改善。在这方面,工作能力或工作障碍是很重要的因素。在这里,我们发现,与工作有关的情况下改善THC治疗后。数据这一主题对中枢神经性疼痛和纤维肌痛是失踪迄今为止,大多数研究调查改善工作和生活环境方面是指肌肉骨骼疼痛(47]。

4.3。伴随药物

δ9-THC补充当前管理止痛药不恶化疗法;而患者能够减少止痛剂,尤其是阿片类药物的摄入。大麻类和阿片类药物之间的相互作用已经在以前的实验研究报道之前,建议9-THC诱导效应介导还通过δ和κ阿片受体(48]。有趣的是,相应的受体密度的改变已经观察到大麻类和阿片类药物(49]。这个观察还可能包括修改受体激活,例如,三角洲9-THC增强阿片类受体招聘,将解释减少阿片类药物。因此,正如最近建议(50),应考虑药物组合治疗,这里介绍,三角洲9-THC可能代表一种选择的药物。

有趣的是,与此同时服用的药物,没有改变NMDA拮抗剂的使用记录。这个观察可能归因于缺乏大麻类NMDA拮抗剂的额外影响。同时,选择性的抑制作用NMDA拮抗剂大麻类antinociceptive疗效的报道最近在老鼠周围灰色(51),可能需要增加大麻素政府而不是减少NMDA拮抗剂药物治疗。

4.4。限制

的研究性能的限制单由一个面试官的电话调查。一个面对面的串行面试可能会认为是一个更好的研究设计的选择,这被认为是在开发研究的协议。执行一项多中心研究需要大量的面试官进行面对面的面试。由不同的面试官可能会导致参数评估变化,特别是考虑到心理参数,不管面试官的经验。一个电话调查,由面试官,可能会受到外部因素的影响,因此建议最小consictency评估参数的病人。

另一个限制可能是由于异构病人组与很少的选择标准。这合理的问题实际上是一个客观的调查,也就是说,探索一个额外的适用性和实用性coanalgesic大麻素治疗广泛而不具体的组疼痛患者。因此,相对较高的退学率约25%的可能是由于几乎没有选择标准的病人,但也可能造成THC的狭窄的治疗指数,如前所述。

改善疼痛和生活质量改善的主要结果参数。在未来的调查,因此,进一步限制实践等因素变化,药物治疗,持续时间评估成瘾行为,应该考虑和滥用的风险,包括在未来的采访协议。

5。结论

病人服用三角洲9-THC疼痛疗法可以很容易地通过电话接受采访探索对药物的耐受性。一些但不是全部患者反应和容忍三角洲9-THC政府可能从这个coanalgesic受益匪浅。接受和宽容的而且三角洲9-THC试验因此将决定选择标准额外的治疗可以减轻疼痛,减少comedication,改善生活质量。瞬态三角洲9-THC滴定大约15毫克,继续管理几个星期,患者耐受性的文档与假定的副作用,治疗和患者自我报告的记录疼痛估计会揭示的疗效和耐受性补充cannabinoid-based coanalgesic药物。

确认

本研究支持BIONORICA Neumarkt,德国。作者感谢雷蒙娜Naegeli她杰出的援助为她收集的数据和Ilona Rossbach社论援助。

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