AAA +蛋白质家庭结构的基本特征和功能

文摘

许多复杂的细胞事件取决于multiprotein复合物称为分子机器有效夫妇的能量来源于三磷酸腺苷水解生成机械力。AAA + atp酶家族的成员(atp酶与各种细胞活动)是许多分子机器的关键部件。AAA +蛋白质是守恒的模块定义的精确位置两个相邻单元的活性部位元素催化ATP水解。在许多情况下,AAA +蛋白质形成一个环形结构,把聚合物衬底通过中央通道使用专门的循环,项目进入中央通道。我们讨论AAA +蛋白质结构和功能的主要特征与强调关键方面阐明古细菌的蛋白质。

1。细胞中的分子机器是无处不在的

所有细胞都使用复杂的蛋白复合物,两核苷三磷酸的化学能源(NTP)水解生成机械力(1]。这些复合物类似地运作一个引擎,与国家结核控制规划的燃料燃烧,克服热力学障碍。基于这种相似性,这些蛋白复合物称为“分子机器”2]。一组不同的分子机器需要大量的细胞功能,包括DNA复制(3,4和重组5],调节蛋白水解作用[6- - - - - -8)、蛋白质解集(9- - - - - -12),蛋白质复合体分解(13),和许多其他人。

AAA +总科的atp酶(atp酶与各种细胞活动)是许多分子机器的关键部分(14]。AAA +蛋白质水解的催化三磷酸腺苷(ATP)和使用派生的能量来执行机械的工作。AAA +域名体系结构和底层ATP水解机制是高度保守的。这个家庭的成员经常与腺苷三磷酸酶作为寡聚物网站在相邻单元的接口。两个子单元贡献残留一式两份的atp酶活性部位这些催化特性独联体——或者反式代理。这些蛋白参与许多不同的细胞活动,协助下额外的附加到模块或插入在AAA +域。古细菌AAA +蛋白质允许几个关键特性的说明AAA +结构,功能和机制。例如,晶体结构Pyrobaculum aerophilumcdc 6提供了一个极其高分辨率视图如何AAA +蛋白质结合核苷酸,其关联的镁离子和水分子完成镁八面体协调球体(15]。这里我们强调区分AAA +蛋白质的结构和功能特性,突出关键特性的AAA +阐明与古细菌蛋白质结构和功能。

2。二、三级结构特点定义AAA +蛋白质折叠

AAA +家庭是更大的一个子集P-loop蛋白质总科(16]。P-loop家人都和拥有不同的结构相似α/β褶皱。AAA +域包含200 - 250年中央的氨基酸β表在β5 -β1 -β4 -β3 -β(图2链顺序1(一))。的β板两侧有α螺旋形成三层α- - - - - -β- - - - - -α三明治。功能区分AAA +家庭成员从其他P-loop NTPases包括插入β4之间β1,β3 (17),缺乏一个反平行的β链毗邻β5 (18,缺乏任何附加股直接相邻β5、β2 (16- - - - - -18]。这个对比其他P-loop包含额外的家庭成员β股,比如ABC亚科(18,19]。

许多AAA +蛋白c端α螺旋包除了α- - - - - -β- - - - - -α核心(图1(一))。螺旋包的功能角色的形成是多种多样的,包括盖子的核苷酸结合位点和中介在寡聚蛋白质复合体亚基相互作用。螺旋束相对的位置α- - - - - -β- - - - - -α褶皱通常nucleotide-dependent核心。例如,c端HslU蛋白束移位酶旋转21.5°之间的完全开放状态(apo状态)和关闭状态(ADP-bound)代表一个中间ATP-state构象(20.]。

3所示。区分AAA +主序列图案

AAA +域包含主要序列图案最初用于建立AAA家族(14,16,17,21]。AAA +蛋白质家族被定义后的晶体结构N-ethylmaleimide-sensitive融合(NSF)和蛋白质亚基的大肠杆菌DNA聚合酶III被认为与多重序列比对和显示一个独特的地区c端β4 (14,22,23]。我们将讨论在这里签名AAA +序列及其功能作用。

3.1。Walker-A和Walker-B图案

像所有P-loop NTPases AAA + Walker-A和Walker-B主题残留蛋白质绑定和水解ATP的关键。Walker-A主题包含GXXXXGK (T / S)序列,其中X是任何氨基酸和c端残留是丝氨酸或苏氨酸。从结构上看,这个主题之间形成一个循环β1,α1在AAA +拓扑(数字1(一)和1 (b))[16,17,21]。这个特性是规范化P-loop最强烈的保守序列AAA +蛋白质。小偏差包括NtrC (GXXXXGK(D / E)),罗马数字(GXXXXG一个KS)和MoxR (GXXXX一个K (T / S)) (16]。

Walker-B主题跨越了β3和序列,hhhhD (D / E),其中h表示任何疏水渣和c端残留是天冬氨酸和谷氨酸(数据1(一)和1 (b))。由AAA + ATP水解催化蛋白质取决于Walker-B谷氨酸残基的糖β3(图1 (b))[16]。这种守恒的谷氨酸残基是催化基础,激活水分子亲核攻击γ磷酸盐在ATP水解(图1 (b))[16,17,24,25]。突变的Walker-B谷氨酸因此防止ATP水解,但仍允许ATP绑定(26- - - - - -29日]。出于这个原因,Walker-B谷氨酸可以突变谷氨酰胺或丙氨酸解剖ATP的角色绑定和ATP水解在AAA +蛋白质活动(17,26,29日,30.]。

x射线晶体结构Pyrobaculum aerophilumcdc 6绑定到ADP和Mg^{2 +}显示了原子Walker-A和Walker-B主题残留物的角色绑定ATP (15]。守恒Walker-A赖氨酸残基的开始α1(图1(一))直接与绑定核苷酸的磷酸基(图1 (b))。Walker-A赖氨酸通常突变为丙氨酸(31日]以来全球破坏核苷酸绑定这个残渣如此密切参与核苷酸绑定。一毫克^{2 +}阳离子的八面体几何协调,由Walker-A苏氨酸,β绑定核苷酸的磷酸,和四个水分子(图1 (b))。一些毫克^{2 +}-协调水分子直接交互Walker-B酸性残基(图1 (b))。除了water-mediated交互,Walker-B残留不直接与ATP或镁(图1 (b))[15]。

3.2。第二区域的同源性

所有AAA +蛋白质包含一个地区c端Walker-B主题称为同源性的第二区域(SRH)。这个地区横跨15 - 20残留物包含的一部分β4,整个α4螺旋,循环连接α4到β5(图1(一))[17,32]。SRH包含传感器1和精氨酸手指图案,两者都需要ATP水解。这些功能协调核苷酸水解和传播构象变化与核苷酸水解AAA +蛋白复合物(子单元之间17]。由于功能重要性和其他缺乏SRH Walker-type NTPases,这个地区是AAA +家族的一个限定特征。”

传感器1主题位于氨基末端的SRH循环连接β4到α4(图1(一))。传感器1是最常见的天冬酰胺极性残但也可以丝氨酸,苏氨酸,天冬氨酸(14,19]。结构位于Walker-A之间和Walker-B主题和功能符合Walker-B谷氨酸正确东方亲核的水分子进行攻击γ磷酸的绑定ATP分子(19]。因此,传感器1 ATP酶功能是至关重要的,以及任何可能与ATP水解的函数。例如,传感器1天冬酰胺的突变ATP-dependent蛋白酶FtsH导致蛋白酶活性的丧失尽管这个主题不是位于域执行蛋白水解作用[33]。

AAA + atp酶网站界面的相邻单元在蛋白质复合体(图1 (c))。Walker-A / B和传感器1残留的腺苷三磷酸酶网站都位于同一单元,而精氨酸的手指是来自邻近的单元。出于这个原因,Walker-A / B和传感器1残留物被定义为“独联体表演“残留在精氨酸的手指”反式代理。“在主序列,精氨酸的手指附近的c端一端SRH和位于之间的循环α4和β5 (17]。这残留几乎总是一个精氨酸,虽然偶尔存在赖氨酸残基(19]。“精氨酸的手指”这个名字来源于一个结构相似性与GTPase激活蛋白质如Ras-RasGAP复杂,一个精氨酸残基中观察到晶体结构定向到通过“手指循环”(三磷酸鸟苷结合位点34]。所有已知结构的AAA +低聚物,类似的精氨酸残基项目进入ATP绑定和水解相邻单元。基于GTPase激活蛋白质、精氨酸手指形成的分子间的相互作用γ的绑定核苷酸磷酸可以稳定一个负电荷积累,在水解发生在过渡态(32,35]。突变研究与FtsH NtrC认为水解的精氨酸的手指是必要的,但不是ATP绑定(33,36]。变异的精氨酸的手指硫化叶菌solfataricus罗马数字(37),大肠杆菌RuvB [38),和其他人透露类似的结果的消融可观测的atp酶活性。突变的精氨酸谷氨酸手指HslU不仅损害ATP水解,还扰乱了寡聚化(32,39]。

3.3。传感器2和3残留

另外两个活性部位功能已确定从AAA +蛋白质序列和结构的检查。首先是传感器2功能,介导构象变化与ATP结合和水解的循环(32]。这通常发生在传感器2残留的直接交互α磷酸的ATP分子,这是符合报告说,在这个职位减少核苷酸突变绑定(17,32,35,40]。传感器2是守恒的在所有的AAA +蛋白质精氨酸和赖氨酸和附近的开始α7所示。AAA的家庭成员,而不是AAA +家庭成员,通常有一个传感器2中丙氨酸残基的位置(16]。传感器2功能独联体作用残留在AAA +蛋白质包含c端域和盖子是一个反式代理残留的蛋白质缺乏规范α螺旋盖子域。的一个例子反式在MCM蛋白质作用传感器2,c端插入α螺旋束破坏规范化盖子域和位置传感器2精氨酸反式代理残渣(图1 (c)显示传感器2从一个热点MCM) [41]。同样,乳头瘤病毒E1缺乏规范域和包含一个盖子反式代理传感器2中赖氨酸残基结构位置(40]。

额外传感器残渣,称为传感器3的结构存在于AAA + hexameric解旋乳头瘤病毒E1 (40)和MCM蛋白(41,51]。到目前为止,这个主题已经观察到的是精氨酸和组氨酸在E1或罗马数字,分别(图1 (c))。这在稳定ATP-state残留可能会有作用,E1结构揭示了一个反式代理精氨酸,达到整个单元接口与Walker-B天冬氨酸和传感器1天冬酰胺[40]。3.8低温电子显微镜结构的真核Mcm2-7解旋酶显示传感器3组氨酸是同样定位E1的精氨酸,它与Walker-B谷氨酸在最严密的接口(51]。这种残留可能有一个角色在稳定压缩单元ATP-state所需的接口。

3.4。N-Linker

有定义特征的AAA +域n端α0 (16,17]。这个地区通常包含一个守恒的甘氨酸或类似小渣,形成一个帽的n端接着另一个family-conserved残渣(16,17,52]。基于多重序列比对,史密斯和同事有机密蛋白质组根据第一次甘氨酸后,残留在PRS p97-like蛋白质有另一个甘氨酸,和HslU Clp atp酶有疏水残基(52]。有一个保守区域n端垂直于这二肽序列β链的α- - - - - -β- - - - - -α核心(16]。这个地区被称为“N-linker”导致ATP结合口袋和连接服务AAA +域内其他域蛋白(52]。由于定位的N-linker域之间的蛋白质和直接相邻的ATP结合位点,这个主题可能发挥直接作用耦合ATP水解构象变化。例如,isoleucine-glycine N-linker HslU与核苷酸的腺嘌呤环(20.,49,52]。比较nucleotide-bound和nucleotide-free HslU结构揭示了一个重新定位的异亮氨酸侧链核苷酸上绑定的侧链是排除在ATP结合口袋和甘氨酸残基构象的变化。

4所示。结构特点定义了AAA +演化支

尽管所有AAA +家庭成员包含共同的特征,包括沃克图案,第二区域的同源性,等等,这些蛋白质也包含插入特定的二级结构元素内或附近的核心α- - - - - -β- - - - - -α褶皱。因此,AAA +家庭成员在细分分类基于特定的序列和结构属性(16,19]。这些细分已经彻底审查之前(16,19),所以我们不会深入讨论这些分类。下面是每个进化枝的简要概述。

进化枝1:夹加载程序进化枝。夹加载程序进化枝代表最小AAA +域(数据没有任何改变2(一个)和2 (b))[16,19]。如图2(一个),这包括前面讨论的α- - - - - -β- - - - - -α三明治链的订单β5 -β1 -β4 -β3 -β2,c端α螺旋盖子域。夹装载机守恒在细菌、古细菌和真核生物和需要负载保持连续的环形持续合成夹DNA聚合酶和DNA复制之间的联系(53,54]。这个家庭包括复制因子C (RFC),γ/δDNA聚合酶III子单元,和鞭子的家庭,每个家庭拥有独特的结构特点之外的核心AAA +蛋白质折叠(44,55,56]。例子包括一个独特的锌集群插入下游Walker-A图案的细菌γ/δDNA聚合酶III子单元(22)和一个独特的c端球状域融合AAA +域鞭子家族(16]。

进化枝2:启动程序进化枝。发起者进化枝的成员包括所有细胞来源识别蛋白质和helicase-loading蛋白质从细菌、古细菌和真核生物(19]。进化枝2特点是额外的插入α螺旋之间α2,β2在α- - - - - -β- - - - - -α核心(鲑鱼在图所示2 (c))。中的两个主要家庭分化枝2 DnaA / DnaC和兽人/ cdc 6组,这是来自细菌和古菌/真核生物,分别。古细菌发起者和DnaA共享一个共同的域组织,包括一个initiator-type AAA +域与c端双链DNA (dsDNA)绑定域名15,45,57- - - - - -60]。Cocrystal Orc1 DNA结合结构域或Orc1 AAA +域名绑定到dsDNA揭示独立域名可以绑定到和扭曲DNA (45,59]。结合DNA和Orc1 AAA +域之间的相互作用发生在螺旋initiator-specific主题(ISM)插入与进化枝2 (45,59]。ISM的突变特性显著损害DNA启动程序绑定到原点。在细菌,DnaA组装在一个双螺旋DNA复制和启动本地起源融化使DnaC-mediated加载的DnaB复制的解旋酶。兽人和cdc 6为一个几乎相同的角色在真核生物和古菌DnaA DnaC,最终分别加载复制的MCM解旋酶(19,45,61年]。

进化枝3:典型的进化枝。进化枝3代表一个家庭相关的蛋白质功能和形式封闭hexameric环结构。这个家庭是一个共享的一个定义功能特征蛋白质重构功能。经典的AAA +家庭成员是由短α螺旋之间插入α2,β2(鲑鱼在图所示2 (d))。这种结构性元素形成一个回路,定位附近的轴向通道hexameric组装,基于序列保护和诱变的研究,提出了结合底物。相比其他AAA +亚科,基于结构比对表明,经典的进化枝缺乏守恒的传感器2精氨酸残基附近的开始α7 (19]。分支3功能多样化的成员,这是来自外部的组件的结果腺苷三磷酸酶核心。因此,进化枝3可以再细分包括FtsH——katanin, TIP49, AFG1,蛋白酶体,NSF / Cdc48 / Pex -, ClpABC-families。这些家庭是由域的特点,N -或c端AAA +核心。例如,FtsH家族包含一个氨基端protein-interaction域和c端Zn-protease域。同样,katanin包括一个氨基端微管相互作用域和c端螺旋可能支持寡聚化(13]。

4.1。Pre-Sensor 1β发夹Superclade

AAA +家庭代表演化支4 - 7构成了“pre-Sensor 1β发夹”(ps1βh) superclade,所有成员共享一个共同的β发夹之间插入α3和β4(数据2 (e)- - - - - -2 (h))[16,19]。每个成员的superclade包含规范化AAA +特性,ps1βh,和额外的特点。结构和生化研究表明,ps1βh主题定位附近许多蛋白复合物的中央通道(40,41,47,48]。晶体结构的进化枝4乳头瘤病毒E1蛋白结合的单链DNA (ssDNA)揭示了ps1βh项目到中央通道和直接与DNA相互作用[40]。相比之下,ps1βh特性的交互需要RuvA进化枝5 RuvB蛋白质而不是衬底易位(62年]。因此,ps1的功能作用βh是可能clade-dependent。

进化枝4:总科三世解旋酶进化枝。成员进化枝4只病毒DNA解旋酶中没有发现细菌、古细菌或真核生物(16]。这些蛋白质缺乏c端AAA +盖子域但包含一个独特的螺旋束是由N - c端核心元素α- - - - - -β- - - - - -α域(鲑鱼在图所示2 (e))[19]。传感器2残留在这个进化枝是基于结构位置而非序列分析(40),是一个反式代理残留,形成鲜明对比独联体代理传感器2拥有规范控制域的演化支。进化枝4家人也包含ps1βh之间插入α3和β4所示。总科三世解旋酶形成六聚体功能,属于AAA +家庭,与总科I和II解旋酶含有串联RecA-domains和功能单体或二聚体(63年]。进化枝4蛋白质的例子包括SV40大t抗原解旋酶(64年,65年),乳头瘤病毒E1 (40,66年),腺相关病毒Rep40 [67年]。E1的x射线晶体结构绑定到ssDNA表明ps1βh赖氨酸残留物的E1亚基磷酸与DNA形成盐桥骨干(40,66年]。的β发夹从每个单元在不同高度形成staircase-like结构与相关的状态ATP-site [40]。这表明DNA易位机制,将共同所有SF3解旋,顺序在ATP水解在环ps1β一次一个楼梯增量h运动。

进化枝5:HCLR进化枝。ps1的进化枝5是最基本的成员βh superclade因为相关的β发夹只有插入功能区分所有HCLR家人夹装载机蛋白质的进化枝1(鲑鱼在图所示2 (f))[19]。HCLR进化枝的名字来源于四个家庭包括HslU / ClpX, ClpABC-CTD,经度,RuvB。移位酶的蛋白质,HslU / ClpX ClpABC-CTD,和朗可以大致分组基于共享功能,导致RuvB分支分类的移居者本身。我们赞成这些蛋白质的常见分类反映他们共享AAA +拓扑。对于移位酶的蛋白质,ps1βh可能帮助多肽底物识别而不是积极的易位。在移位酶蛋白,ps1βh是位置远离中央hexameric频道,而循环连接α2,β2已经涉及多肽易位(7,39,68年- - - - - -70年]。这个循环之间α2,β2项目在中央通道和特点是多肽序列的移位酶X-Ar -ϕAr - X,其中X,ϕ分别有、芳香或疏水残基。相比之下,ps1βh插入在RuvB调和与RuvA蛋白质-蛋白质之间的关系。综上所述,这表明一个角色除了活性衬底ps1易位βh插入在HCLR进化枝。

进化枝6:Helix-2-Insert进化枝。6家庭成员不同于其他ps1进化枝βh superclade由包含一个额外的蛋白质β发夹的插入α2,被称为helix-2-insert (h2i,鲑鱼在图所示2 (g))。这进化枝包括NtrC McrB-subfamilies,基本上只在不同的功能。NtrC组激活转录σ⁵⁴绑定RNA聚合酶利用ATP水解聚合酶复杂从封闭到开放。进化枝6蛋白催化这个反应包括NtrC [36,48]和PspF [71年]。相比之下,McrB McrC相关时,函数作为methylation-dependent限制性内切核酸酶(72年]。尽管McrB ATP结合,它结合三磷酸鸟苷与更大的亲和力,和组装要求三磷酸鸟苷水解酶复杂函数(72年- - - - - -74年]。尽管McrBC h2i的作用尚不清楚,突变的NtrC h2i损害互动σ⁵⁴绑定RNA聚合酶(48]。因此,h2i NtrC可能调解蛋白质-蛋白质之间的关系类似于ps1βRuvB h。

进化枝7:Pre-Sensor 2插入进化枝。AAA +域与进化枝7包含ps1β6 h和h2i插入相同的进化枝,但在一个额外的不同α螺旋插入后α5(鲑鱼在图所示2 (h))。这插入位于传感器2主题之前,被称为pre-Sensor 2插入(ps-2插入)。ps-2插入的地方c端螺旋束在一个不同的位置相对于盖子域包含演化支。ps-2插入进化枝,c端螺旋包定位的背后α- - - - - -β- - - - - -α核心与c端包形式的典型配置在顶部的盖子α- - - - - -β- - - - - -α核心。这种差异会影响传感器的位置2主题位于c端包(刚开始的时候α7螺旋,图1(一))。因此,传感器2残留反式代理活性部位残留进化枝7。ps-2插入进化枝的成员包括MCM, MoxR, YifB和动力蛋白。

5。古AAA +五个一有着共同的结构和功能特性

许多AAA +蛋白质共享一个共同的蛋白质/ DNA改造或退化函数在ATP水解的能量耦合易位在高分子基质(3,6,7,14,40,41,75年- - - - - -82年]。这些蛋白质通常形成一个封闭的环,位置中央通道循环与包围DNA或多肽。中央通道循环主题包括ps1βh和h2i特性和其他clade-specific循环插入。通过ATP水解的重复周期,预计中央通道循环交替位置取决于ATP、ADP、或没有绑定核苷酸,驱动器的运动约束DNA或蛋白质基质。AAA +蛋白质的功能多样性是通过额外的域或插入AAA +核心领域,或N - c端,或在域本身。Vps4,这里我们将突出热点MCM和PAN / Cdc48蛋白质,这对DNA或多肽易位分享机械特性。

5.1。MCM复杂:Hexameric解旋酶复制叉

MCM复杂hexameric环解旋酶,把父母的DNA链的复制叉在真核生物和古菌。蛋白质x射线晶体结构的热点MCM显示整体建筑特色古细菌和真核生物中高度保守的(3,41,81年- - - - - -85年]。所有MCM五个一组装与一个两层的架构与更大的c端AAA +层和一个氨基端层(数据3(一)和3(d))41,51,86年- - - - - -89年]。AAA +层单独能充分生成DNA解除活动,这个活动是增强的氨基端层存在时(90年,91年]。每个单体的氨基端层包含一个寡糖/寡核苷酸绑定褶皱(OB-fold)和锌约束力的主题。每个单体的c端层包含一个褶皱,属于进化枝AAA + 7(图2 (h))[19]。进化枝7蛋白质包含h2i和ps1β与进化枝6 h特性相关,但也是一个螺旋插入后α5破坏规范化盖子域和复位传感器2主题反式代理残渣(图1 (c))。h2i和ps1βh特性项目分成六聚体的中央通道和含有带正电荷的残留物,预计在易位与中央通道内的DNA发生作用(3]。

MCM ps1β预计h和h2i特性与DNA直接交互。这类似于ps1的E1解旋酶βh直接与DNA相互作用的螺旋staircase-like模式(40]。这个绑定机制意味着中央通道循环占据不同位置环周围形成一个旋转楼梯的形状与循环位置取决于ATP, ADP,或没有绑定核苷酸ATP结合位点有关。最近真核解旋酶低温电子显微镜结构复杂的绑定到DNA显示连续的电子密度在中央通道联系h2i ps1βh孔隙循环,表明DNA之间的直接接触和孔隙循环(86年]。这是符合古细菌MCM六聚体的结构显示这些特性投射到中央通道(41]。h2i或ps1基因突变βh扰乱dsDNA解除(92年,93年]。综上所述,这些数据表明,h2i ps1βh特性直接结合的DNA。

5.2。泡生物起源和Endosomal排序复合物:Vps4

Vps4是AAA + atp酶回收ESCRT-III聚合物(运输所需endosomal排序复合物)古细菌和真核生物的细胞膜。Vps4属于AAA + atp酶的“减数分裂分化枝”,这是一个群的进化枝3 (13]。这组包括Vps4 katanin、fidgetin spastin和额外的特点是守恒的精氨酸残基,直接在精氨酸的手指在第二区域的同源性(13]。这个家庭的成员分解高分子蛋白质基质。减数分裂分化枝蛋白含有一个氨基端麻省理工学院(微管相互作用和贩卖)域和c端AAA +领域杰出的进化枝3-specificα螺旋之间插入α2,β2。这个螺旋插入和循环之间形成β2被称为孔隙循环1和包含一个X-Ar -ϕ- X序列与蛋白质移位酶有关,其中X是任何残留物,基于“增大化现实”技术是一种芳香的残渣ϕ是一个疏水残基(46]。第二个循环,孔隙循环2,位于两者之间α3和β3、包含所需氨基酸多肽绑定(94年]。真核Vps4同系物也包含一个独特的反平行的β表之间的插入α8和α9的c端螺旋束称为β域,结合LIP5 / Vta1激活蛋白(95年,96年]。唯一的其他结构特征AAA + atp酶在这个位置插入细菌ClpB ClpC,可作为蛋白质基质相互作用域(97年,98年]。

Vps4活跃六聚体和把多肽底物使用循环特性,项目进入中央通道(见图3(e) -3(f))13,99年]。Vps4结合ESCRT-III c端螺旋,就暴露在ESCRT-III聚合(13,94年]。x射线晶体结构的热点Vps4蛋白质多肽绑定所需显示残留位于孔隙循环线的内部中央通道(99年]。循环运动将继续通过螺旋staircase-like机制类似于E1解旋酶(3,13,40,66年]。符合这个模型中,生化的研究酿酒酵母Vps4显然表明多肽是绑定在一个比一个多肽/ Vps4六聚物,突变孔隙循环残留破坏多肽绑定(94年]。此外,多肽约束力的刺激酿酒酵母Vps4催化ATP水解六聚体和稳定hexameric组装条件下没有观察到在缺乏多肽底物(94年]。综上所述,古细菌Vps4晶体结构和真核Vps4生化数据表明,孔隙循环行轴向Vps4通道绑定到ESCRT-III多肽底物,和ATP-dependent循环位置的变化驱动ESCRT-III衬底的机械运动。

5.3。蛋白质降解:Cdc48 /平底锅

ATP-dependent蛋白酶存在于所有生物的调控的蛋白质参与各种细胞过程包括蛋白质信号、热休克反应,细胞分裂(6,7]。负责这个活动的配合物组装通过协会AAA +六聚体与区划蛋白酶形成多层蛋白质降解机(49,One hundred.- - - - - -105年]。通过重复周期的ATP绑定和水解,AAA +六聚体识别degradation-tagged多肽底物,然后展开,把变性蛋白进入相关蛋白酶降解[7]。古生菌的atp酶,催化这一过程包括Proteasome-Activating核苷酸酶(PAN)和Cdc48106年- - - - - -108年]。古盘的结构和Cdc48是高度相似的,这样每个蛋白质具有氨基端多肽底物结合域和一个进化枝3 AAA +域(数字3(c)和3(f))50,109年- - - - - -111年]。每个蛋白质包含孔隙循环特性项目的中央通道的六聚体锅和Cdc48包含孔隙循环1和2之间插入的特征α2 -β2,α3 -β3,分别50,111年]。在这两种蛋白质,孔隙循环1包含预期aromatic-hydrophobic二肽基序(78年,112年]。Cdc48还包含一个额外的孔隙循环n端孔循环1和2,有必要展开模型底物(113年]。

Cdc48包含两个串联AAA + atp酶领域n端和c端AAA + atp酶领域被称为域1 (D1)和域2 (D2),分别为(106年,108年]。目前还不清楚为什么Cdc48有两个AAA +域当锅可以执行同样的函数只有一个AAA +域。当前数据表明D1可能稳定hexameric复杂(114年,115年)和D2主要水解ATP开车多肽易位(108年,115年]。然而,突变Walker-B谷氨酸在D1或D2谷氨酰胺是细胞致死,这表明ATP水解在ATP酶域是适当的细胞功能所必需的(116年,117年]。这让人想起hexameric大肠杆菌多肽移位酶ClpA,也有两个串联AAA +域/单体。ClpA,多肽易位是合作由AAA +领域缺乏相关的ClpP蛋白酶但转向D2-driven易位模式与ClpP [29日,76年,118年,119年]。类似地,Cdc48可能需要ATP水解在D1和D2 nonproteolytic细胞功能但可能切换到D2-driven易位与20年代后粒子。

6。总结评论

蛋白质属于AAA +家庭的蛋白质结构相似,但功能不同的N -或c端元素附加到守恒的核心α- - - - - -β- - - - - -α褶皱。这里我们有突出的特性,描述整个AAA +家庭和讨论具体的例子的热点AAA +家庭成员。尽管不同的生物功能和结构上的细微差别,很明显,substrate-translocating AAA +蛋白质相互作用和过程DNA或多肽在本质上类似的方式,包括衬底易位各自hexameric复合物通过轴向通道内。这似乎是普遍的所有生物包括细菌、古细菌、真核生物,甚至病毒。AAA +蛋白质的热点生物结构功能主义揭示了许多关键属性从而为理解更复杂的真核生物的同行提供一个框架。因为AAA +蛋白质是重要的生物功能,所需的基本机械特性阐明古AAA +蛋白质可能会继续推进我们对疾病的理解与这些蛋白质功能障碍有关。

信息披露

当前地址的贾斯汀·m·米勒是化学系中田纳西州立大学,1301年东大街,莫非斯堡,TN 37132,美国。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作由ALSAC赞助支持部分,格兰特R01GM098771 (Eric j . Enemark)来自美国。

引用

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