文摘

本研究调查的影响,直接和间接分散方法洛伐他汀固体分散(LSD)海藻酸(AG) /壳聚糖(CS)复合材料的特性和属性AG / CS / LSD复合材料。制备方法显著影响的结构、形态、和LSD大小分布的复合材料以及药物释放LSD的样本。LSD的分散方法的差异导致不同的组件之间的交互,结构,控制药物释放的迷幻药。洛伐他汀被释放从包含LSD样品在两个阶段(一个快速释放阶段和缓慢释放阶段),和药物释放内容准备使用间接法是低于准备使用直接方法在相同的缓冲溶液。32 h的测试后,公布从间接和直接LSD迷幻药内容分散方法在酸碱2和7.4缓冲解决方案是87 - 94%,41 - 61%,分别。药物释放动力学从上面的样品与不同的pH值的解决方案也成立。

1。介绍

洛伐他汀,自然产品潜在的对β-还原酶抑制作用,合成了在1979年和1987年首次应用于医学。这是如果口服药物在小肠吸收迅速。洛伐他汀的血浆浓度达到最大值在4 h。它有一个短的半衰期为3 h和低生物利用度为5%1]。洛伐他汀被广泛用于降低胆固醇,减少心血管疾病的风险。随着洛伐他汀水溶解度差,研究人员面临着巨大的挑战开发合适的和切实可行的方法和技术制备的药物样品来提高药物的饱和溶解度和溶解速度。这将允许成就体循环的最佳吸收以及治疗药物的生物利用度。

Basavaraj等人利用纳米技术减少洛伐他汀从微米大小的颗粒大小计算水平降水过程没有使用表面活性剂和稳定剂(2]。作者表明,甲醇和丙酮溶剂适合洛伐他汀的制备纳米晶体,药物的浓度在3毫米。纳米晶体药物的溶解速度在甲醇和丙酮翻倍是由于接触药物粒子的溶解介质的一个更大的表面积,和生物流体纳米晶体药物的口服生物利用度提高而纯粹的洛伐他汀。包含复杂的技术也被用于制备洛伐他汀系统通过揉捏法的结合辅料(B-cyclodextrin,羟丙基-β环糊精,随机甲基化B-cyclodextrin等等),在不同的药物传递率与洛伐他汀。洛伐他汀的溶解度在这些系统常规药物配方(2.4到3.4倍1,3,4]。另一个技术用于提高洛伐他汀的溶解度是表面活性剂的增溶微乳液或self-microemulsifying药物输送系统的方法。药物的溶解度在这些系统的1.3到2.27倍生洛伐他汀(5,6]。Liquisolid压实和介孔载体技术研究了改进的洛伐他汀的溶解度7- - - - - -10]。这些新颖的技术,与复杂的需求。洛伐他汀的溶解度在这些系统从1.8提高到3.42倍。

固体分散是最受欢迎的技术,洛伐他汀的制备系统,与洛伐他汀的溶解度的1.2 - -2.9倍,纯粹的洛伐他汀(1]。固体分散体中药物可能存在无定形状态提供一个有吸引力的增加溶解度和手段,因此,潜在的增加这些复杂化合物的口服生物利用度。固体分散技术的优点是减少药物晶体的粒径,提高药物润湿性,提高孔隙度的程度。在各种方法(如溶剂蒸发、融化/酷,共同沉淀,下降,融合、物理混合,揉捏,冷冻干燥,载体,磨,和热熔挤出)和载波选项(例如,改性豆胶、羧甲淀粉钠,crospovidone,泊咯沙姆F68,聚乙二醇,soluplus,乙酰水杨酸,和甘露醇),固体分散技术有可能准备洛伐他汀系统有效治疗(11- - - - - -14]。在这种技术中,有理化洛伐他汀和运营商之间的相互作用,帮助药物载体表面的沉积。

由于固体分散技术的变化,我们选择这种技术调查中洛伐他汀的溶解度模拟体液。材料作为辅料包括壳聚糖(CS)、海藻酸(AG)、交联剂、凝胶剂被用于这项研究。壳聚糖和AG)是合适的因其无毒、生物相容性和生物可降解的性质。此外,壳聚糖具有很高的比表面积和高的药物负荷容量和可以通过静电与AG)绑定之间发生质子化了的胺组的壳聚糖和首席运营官- - - - - -群AG) (15- - - - - -22]。AG)溶解在水和用于药物制剂作为稳定剂和乳化剂或涂层。壳聚糖的组合与洛伐他汀固体分散AG)可以提供良好的洛伐他汀在水中溶解度和缓冲的解决方案。三聚磷酸钠(STPP)是壳聚糖的交联剂和氯化钙(CaCl2)是一种胶凝剂AG的洛伐他汀固体分散。本研究着重于调查的特征和溶解度模拟体液中洛伐他汀两个系统准备根据两种方法:直接和间接的结合方法相结合。的目的是提供详细的评估作用的辅料和制备方法对洛伐他汀的溶解度。在直接下降法结合溶剂蒸发,我们第一次加洛伐他汀,STPP, CaCl2解决方案到AG)解决方案,之后我们将这种混合解决方案添加到壳聚糖的解决方案。解决方案是离心得到固体残渣,然后冷冻干燥获得粉含有固体分散洛伐他汀(D-LSD)随机分散的组件。对于间接下降方法,我们首先加入洛伐他汀和CaCl2解决方案到AG)的解决方案。这后,混合溶液离心和冷冻干燥获得AG /洛伐他汀粉。此后,AG /洛伐他汀粉是由壳聚糖和STPP解决方案使用3 d打印机形成液体chitosan-coated AG /洛伐他汀固体分散(ID-LSD)和洛伐他汀上双层结构。

2。材料和方法

2.1。材料

以下材料和化学物质从Sigma-Aldrich有限公司购买:AG)(300 - 500年mpa-s AG)、粘度),AG (CS,脱乙酰作用> 75 - 85%,PDI = 1.61×105Da),洛伐他汀(lv,纯度> 98%),和三聚磷酸钠(STPP,纯度> 85%)。其他一些化学分析试剂,用作接收。

2.2。制备的复合材料海藻酸(AG) /壳聚糖(CS) /洛伐他汀(lv)使用不同的lv色散的方法
2.2.1。直接组合下降法

AG / CS / LSD的复合材料是准备使用直接组合下降法形成D-LSD样本如下。首先,一些分离解决方案生产,包括0.05克STPP 10毫升蒸馏水(解),15毫升CaCl2解决方案0.002米(S2), 0.02 g lv在10毫升乙醇溶液(S3), 0.1 g (AG)在50毫升蒸馏水(解决方案S4)和0.1 g CS的50毫升1%醋酸(S5)的解决方案。其次,解决方案S1、S2和S3混合在一起来获得一个同质的解决方案(S6)的解决方案。S6 ultrasonicating下在20000 rpm,解决方案是掉进S4 S7形式解决方案和保持在这个状态前30分钟下降到S5 S8形成解决方案,这是在20000 rpm 60分钟ultrasonicated离心法获取固体部分。FreeZone 2.5的固体部分是冻干机(美国Labconco)获得一个复合粉含有固体分散洛伐他汀(D-LSD)。D-LSD样品的制备过程的示意图如图1。组件和缩写的样本的比例是列在表中1。


图1
原理图描述的过程准备D-LSD样本。
表1
组件和缩写D-LSD样本的比例。
2.2.2。间接组合下降方法

AG / CS / lv的复合材料是由间接组合下降方法形成ID-LSD样本如下。首先,一些个人解决方案如下:生产CaCl 15毫升20.002米(解),0.02 g lv在10毫升乙醇溶液(S2), 0.1 g (AG)在50毫升蒸馏水(S3)的解决方案。其次,S2是掉进S3和ultrasonicated 30分钟获取一个同质的解决方案(方案S4)。在这之后,S4加热到60 - 70°C和保持在这个状态为30分钟。同时,S1是掉进S4 AG)形成凝胶。这个解决方案被冷却到室温之前离心法获取固体部分。FreeZone 2.5的固体部分是冻干机(美国Labconco)获得AG / lv珠粉。

这后,0.01 g CS和0.005克STPP溶解在4毫升的1%醋酸溶液(S5),和0.1 g AG / CS珠子分散成S5 S6形成解决方案。总共2毫升的S6注入液体3 d打印机的活塞。印刷过程是由编译一个刀位点脚本设计印刷控制喷嘴移动在三个坐标轴覆盖10×10厘米玻璃板的表面加热到75°C。印刷油墨(解决方案S6)被赶出打印机头印刷面积6×6厘米。打印机控制是由Repetier-Host软件在电脑上。印刷过程进行了60分钟的速度5毫米/秒。印刷线的宽度是0.6毫米,和印刷层的厚度是0.2毫米。总共2毫升的其余S6的方式进行类似的如上所述。液体3 d打印机系统连接到计算机呈现在图2。CS-coated AG / lv珠子ID-LSD得到粉及签署。ID-LSD样品的制备过程的原理图呈现在图3。组件和缩写ID-LSD样本的比例有一个核壳结构由墨水打印解决方案和液体3 d打印机技术展示在表2。


图2
液体3 d打印机系统连接到计算机。

图3
原理图描述的过程准备ID-LSD样本。
表2
组件和缩写ID-LSD样本的比例。
2.3。描述

样品的红外光谱AG / CS / lv复合材料记录的那些时光iS10采用Nicolet(美国热科学)在室温下的400 - 4000厘米−1的分辨率8厘米−1。样品是之前与溴化钾压形成颗粒被红外室。场发射扫描电子显微镜(FESEM)图像采集标本的使用一个s - 4800对仪器(日立、日本)。平均直径、大小分布和电动电势的样品测定根据动态光散射(DLS)方法通过使用Zetasizer版本6.20粒度分析仪(莫尔文仪器有限公司)。的样本分布在蒸馏水超声搅拌之前送往DLS室。差示扫描量热法(DSC)测定样品的dsc - 131 (SETARAM)温度从室温到400°C, 10°C /分钟的加热速度在氩气氛。紫外可见光谱(紫外- Cintra还是40、GBC美国)被用来确定药物负荷容量和药物释放的内容调查样本。

2.4。测定药物装载能力

0.01克的样品在200毫升乙醇分散,这个解决方案是搅拌连续3 h 37°C。然后,这个解决方案的10 mL被撤回记录紫外可见光谱。的吸光度值,药物负荷容量计算基于洛伐他汀的校准方程乙醇(y= 0.301x+ 31269,x洛伐他汀的浓度的解决方案和y被吸光度, = 245.547 nm,线性回归系数R2= 0.9931)。

2.5。在体外药物释放研究

洛伐他汀的版本内容通过紫外可见分光光度法测定样品如下:0.01 g的样本添加到200毫升的缓冲区的解决方案(模拟胃液体(山东)和模拟肠道液体(SIF)),和解决方案是搅拌的速度400 rpm 32小时37°C。一个样本(5毫升)解决方案的是每小时退出这个解决方案。样本替换为新媒介在同一卷。吸光度值这些解决方案被使用紫外可见分光光度计测量。药物释放百分比计算根据以下方程: 在哪里米t和米o是药物的内容吗t分别的时间和初始时间。米t确定标定方程的基础上在山东洛伐他汀(y= 6187x+ 0.011, = 229.97海里,R2= 0.996)和SIF (y= 3197.2x+ 0.0188; = 239.147海里,R2= 0.996)。

2.6。药物释放动力学研究

药物释放动力学的lv LSD根据药物释放样品评估内容与测试时间是一个流行的动力学模型和如下:(我)零级动力学(佐薇): (2)一阶动力学(FO): (3)Hixson-Crowell模型(HC): (iv)Higuchi模型(HG): (v)Korsmeyer-Peppas模型(KP): 在哪里t测试时间,K药物释放是常数,n是扩散常数, 药物的重量吗t时间, 是药物的重量在最初的时候,米t/米∞药物释放到介质,C0是药物的浓度在最初的时候,然后呢C是药物的浓度t时间。

3所示。结果与讨论

3.1。LSD的样品的照片

图4介绍了LSD的照片样品准备使用直接和间接方法。这些样品的照片清楚地表明,颜色并不相似。ID-LSD2样品是白色,因为它由AG)和lv。D-LSD3和ID-LSD4样本淡黄色的颜色由于壳聚糖的存在。

(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图4
LSD的照片样品准备使用不同方法:(一)D-LSD3 ID-LSD2 (b), (c)和ID-LSD4。
3.2。形态学LSD的样品

lv的SEM照片,D-LSD ID-LSD样品如图5。lv crystal-bar形状和大小从100年到300年μ米(23]。


图5
扫描电镜的图像(一)洛伐他汀,D-LSD1 (b, c) (d, e) D-LSD2 (f, g) D-LSD3 (h i) D-LSD4, (k, l) ID-LSD1 ID-LSD2 (m, n) (o, p) ID-LSD3, ID-LSD4 (q, r)。

图5介绍了FESEM D-LSD和ID-LSD样本的图像用不同的lv的内容。值得注意的是,lv的形态学改变的大小和形状由于面对变化维度或外观/失踪的晶体(23]。lv的大小D-LSD样品减少加载后AG / c复合材料。金沙集团是由聚合物涂层;因此,我们没有观察到任何的lv酒吧D-LSD样品的结构。这可以归因于氢键的形成和电子之间的相互作用羟基,羰基胺,AG)和c组与羟基和羰基lv组。相比之下,ID-LSD1和ID-LSD2样本,lv成了酒吧的规模从500到3000纳米。表面的lv酒吧被AG)薄膜涂层。CS (ID-LSD3和ID-LSD4)涂层,lv / AG酒吧完全是由c层形成双分子层结构表面的lv酒吧。有不同形态的D-LSD和ID-LSD样本由于制备方法。这种变化可能会导致修改相对晶体学位稍后讨论。

3.3。官能团在LSD样本

LSD的官能团样本显示在他们的红外光谱(数字6和7)。红外光谱的D-LSD样品(图6),有一个振动的ch -哦,nh - c = O,。组。ID-LSD1和ID-LSD2的红外光谱是不同的红外光谱ID-LSD3 ID-LSD4因为CS涂层的表面(图7)。振动的特征波数等主要官能团ch, -哦,nh, - c = O和CS。团体,AG)、lv, D-LSD, ID-LSD样品表中列出3。转变峰的位置-哦,nh, - c = O和。团体D-LSD和ID-LSD样品的红外光谱与红外光谱的对应的峰值AG)、CS和lv证实存在的氢键和电荷之间的相互作用AG)、CS, lv在调查样本,以及官能团的共振。此外,制备方法也影响了LSD样品的官能团略有不同波数的官能团列在表中3。


图6
D-LSD样品的红外光谱。

图7
ID-LSD样品的红外光谱。
表3
AG)的主要官能团的振动、CS、lv, D-LSD, ID-LSD样本。
3.4。LSD样品的热行为

DSC D-LSD和ID-LSD样本参数表中列出4。可以看出大多数LSD样本的熔化温度低,熔化焓高于相当于AG, CS, lv。这是由于AG)之间的相互作用,CS, lv。样品的熔融焓增加显著上升的lv内容由于晶体结构的存在在lv (D-LSD3 D-LSD4, ID-LSD1 ID-LSD2,和ID-LSD3 ID-LSD4)。这一现象提供了进一步的证据的影响lv AG)和CS的融化晶体结构。的熔化焓ID-LSD样本高于D-LSD样本。这表明,制备方法可以对lv的安排产生影响晶体结构在调查样本23]。

表4
DSC D-LSD和ID-LSD样本的参数。
3.5。大小分布LSD的样本

表5和图8描述LSD的大小分布样本。D-LSD1样品的粒度分布范围从190.1到615.1 nm,平均粒径为341.3±34.7海里。加载lv, D-LSD2的平均粒径,D-LSD3,和D-LSD4样本增加但是一些更小的微粒(大约100海里)观察同时,颗粒强度的百分比ca。13%。粒径的增加了聚合物/药物系统的一般趋势,因为药物之间的外观和药物-聚合物间相互作用24]。

表5
D-LSD和ID-LSD样本的大小分布。

图8
LSD的大小分布样本。

迷幻药的制备方法也影响大小分布样本。ID-LSD1和ID-LSD2粒径为160.7±4.1 nm和188.8±2.9,分别。ID-LSD3和ID-LSD4粒径为615.1±17.7和645.7±26.1 nm,分别。涂层AG / CS lv粒子的粒径的增加的主要原因ID-LSD样本。过渡ID-LSD3电动电势和ID-LSD4更积极的潜力相比电动电势ID-LSD1和ID-LSD2也证实了CS在AG / lv的涂料颗粒由于CS在酸性环境中质子化了的(ID-LSD1的ζ电位,ID-LSD2、ID-LSD3 ID-LSD4−6.8 mV,−14.8 mV, 5.45 mV和−9.02 mV,分别)。

3.6。药物释放的迷幻药在不同的模拟体液样本

数据9和10从lv控制药物释放内容,D-LSD, ID-LSD样品酸碱2和7.4解决方案。很明显从制备方法有很强的数据从迷幻药对药物释放的影响内容样本。药物的内容释放D-LSD ID-LSD样本的样本远远高于在同一测试时间。的主要原因是聚合物的性质,结合聚合物处理方式以及药物和聚合物之间的相互作用。D-LSD样本,AG)、CS和lv结合,所以当D-LSD样本添加到缓冲解决方案,聚合物能膨胀和溶解。因此,lv放在表面的粒子将会首先扩散到解决方案,然后,轮到lv的粒子。ID-LSD样本,lv之前由AG)与CS涂层;因此,当考虑ID-LSD样品缓冲解决方案,CS层可能会限制药物的扩散粒子到解决方案。结果,药物释放内容从ID-LSD粒子是小于D-LSD样本。


图9
从D-LSD lv发布内容和ID-LSD样本在pH值7.4解决方案。

图10
从D-LSD lv发布内容和ID-LSD样本在pH值2的解决方案。

从数据可以看出9和10,几乎没有释放的lv lv控制pH值2解决方案(只测试9小时后达到4.1%)和非常快的pH值7.4中发布解决方案。相比之下,lv释放LSD样品酸碱2和7.4解决方案和LSD样本的lv pH值7.4的发布解决方案是比这更慢的控制解决方案。这是由于不同的结构和形态LSD样本lv控制样本。这个结果证实了LSD系统有助于提高lv的溶解度在不同pH值的解决方案,从而提高生物利用度的lv在治疗。

再次,可以看到数据9和10,lv释放lv控制发布在一个阶段,但lv释放LSD样本被释放在两个阶段:一个快速释放阶段测试的开始10小时和一个小时后缓慢释放阶段。10 h后的测试,lv内容达到82.59 -92.55%和41.24 -57.19%对应D-LSD样品和ID-LSD样本,分别。随着lv内容LSD样品中,有一个lv的减少趋势发布内容。这可能是由于药物之间的相互作用导致药物粒子的聚集在使用药物含量高时,导致降低药物从粒子的扩散能力的解决方案。

数据9和10还表明,pH值的解决方案有一个轻微的影响药物释放的内容LSD样本。在pH值2解决方案中,胺组在CS被质子酸环境中质子化了的粒子周围形成一个质子层导致预防释放到解决方案(一个lv部分16,25]。此外,钙离子交联与AG)与离子交换H+导致被转化为水溶性海藻酸载体材料。钠离子交联的壳聚糖与离子交换H+但在CS盛行胺组的质子化作用。因此,药物释放内容LSD样品酸碱7.4解决方案是高于2的解决方案。

lv内容释放ID-LSD3 pH值和ID-LSD4样本调查方案一般高于从ID-LSD1 ID-LSD2样本。ID-LSD3和ID-LSD4样本,CS含量较高,较低的药物释放。使用更高的lv的内容(0.03 g ID-LSD lv的样本),药物释放的内容从ID-LSD样品在酸碱2和7.4解决方案是低于20%,此前32 h的测试。这是一个原因我们不报告ID-LSD样品含有0.03克的lv。药物释放ID-LSD样品很复杂,我们调查这一现象背后的原因。

3.7。药物释放动力学LSD在不同的模拟体液样本

表6和7显示lv释放常数和回归系数得到动力学方程反映lv释放样品酸碱2和7.4解决方案。零级释放动力学描述的过程不断的药物释放的药物输送系统的整个交付药物在血液中保持不变。一阶释放浓度对动力学状态变化时间只依赖浓度的变化。Hixson-Crowell的立方根方程是数学模型用于描述粉末溶解或药物释放从特定的配方有表面积的变化和颗粒直径或平板电脑。因此,普通区域的粒子体积的立方根成正比。Higuchi模型描述药物释放的速度从矩阵设备,药物装载超过溶解度在矩阵中。Korsmeyer- - - - - -粉红模型推导出一个简单的关系方程描述哪种类型的解散随后是一个药物释放吗从聚合物体系。lv释放样品在两个阶段:快速释放测试前10小时和小时后缓慢释放。在酸碱7.4和2的解决方案,从D-LSD lv内容发布和ID-LSD样本之后Korsmeyer-Peppas模型(扩散/松弛模型)的快速阶段(R2缓慢的阶段(> 0.95)和Hixson-Croswell模型R2> 0.92)。这意味着在快速释放阶段在前10的测试时间,lv的机制从D-LSD和ID-LSD样品释放到溶液pH值7.4的过程相当复杂,结合聚合物肿胀、聚合物溶解、扩散和药物等。这些结果同意lv发布过程发表在一些研究[26,27]。在缓慢释放阶段,lv内容发布系统变化对表面和颗粒直径根据侵蚀机制。比较回归系数从零级动力学和一阶动力学,获得释放的lv LSD样品是符合零级动力学。它证实了lv的释放率为常数的测试时间(28]。

表6
发布常数(k)和回归系数(R 2)获得动能方程反映lv释放D-LSD和ID-LSD样本在pH值7.4解决方案。
表7
发布常数(k)和回归系数(R 2)获得动能方程反映lv释放D-LSD和ID-LSD样本在pH值2的解决方案。

4所示。结论

总之,我们成功地准备AG / CS / lv的复合材料用组合下降方法形成D-LSD样品基于一步法和两步过程,与lv、AG)、CS, CaCl2和STPP被用作组件。ID-LSD样品,第一次,我们使用印刷油墨溶液和液体3 d打印机技术准备AG / CS / lv核壳结构复合材料。组件的不同组合会导致形成的间接LSD迷幻药和直接样品。ID-LSD样本平均粒径在160.7±4.1 - -645.7±26.1 nm, D-LSD样本有一个较小的平均粒径99.38±10.1,460.8±68.5 nm。LSD的红外光谱光谱样本显示,lv, CS,和AG)交互在一起,一些山峰在同一位置重叠。不同的制备方法也影响了LSD样品的晶体结构和形态的变化。D-LSD样品有更多的常规形态比ID-LSD样本。发布的lv D-LSD和ID-LSD样品的酸度2和7.4解决方案被释放在两个阶段:快速释放测试前10小时,缓慢释放在接下来的几个小时。lv版本内容从ID-LSD D-LSD样本高于样本。lv版本内容达到82.59 -92.55%和41.24 -57.19%对应D-LSD样品和ID-LSD样品测试10小时后,分别。 The Korsmeyer–Peppas model and Hixson–Croswell model were the most suitable for LVS release in fast stage and slow stage, respectively. The LVS releases process from LSD samples complied with the zero-order kinetics by release rate which was constant over a period of testing time. In general, the one-step method could make D-LSD samples have a more uniform distribution, better interaction of the components, higher drug release content, and better drug release control than ID-LSD samples prepared by the two-step method. These results provide an opportunity to use the D-LSD systems in future applications.

数据可用性

数据提供的补充信息文件。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了国家科学技术发展基金会在越南(科目代码104.02 - -2017.17,2017 - 2020)。作者要感谢Editage (http://www.editage.com)英语编辑。