文摘
nonmetabolizable葡萄糖模拟2-deoxy-D-glucose (2 dg)显示有前途的药理作用,包括抑制癌细胞生长和N-glycosylation。它被用来作为糖酵解抑制剂势能限制模拟剂,抑制其分子模式。应用放射性同位素2 dg的衍生品作为示踪剂。最近,2 dg用作anti-COVID-19药物降低需要补充氧气。在目前的审查,各种医药2 dg的性质进行了讨论。
1。介绍
2-Deoxy-D-glucose (2 dg 2-deoxy-D-arabino-hexopyranose)是一种天然的1),nonmetabolizable葡萄糖模拟和糖酵解的竞争性抑制剂2]2-hydroxyl集团的氢(图所取代1)。2 dg块不同的参与糖酵解酶的活性,导致细胞死亡。高血糖的条件使癌症细胞增殖、炎症条件和病毒感染3]。综述,讨论了2 dg的药品属性。这个评论文章描述了药理属性衍生品但不包括特定于2 dg及其同位素取代2 dg的衍生品。
1.1。Drug-likeness 2 dg的
2 dg的分子量为164.158,logP−1.525,五个氢键受体(HBA)和四个氢键捐助者(HBD)。因此,有四个匹配关颖杉的规则。2 dg的极地表面积(PSA)是90.15,它包括一个可旋转的债券(RotB)。因此,两个匹配Veber的规则存在。
1.2。2 dg毒性
毒性作用2 dg的结果从块糖基化的能力4,5)而不是糖酵解(6]。生酮饮食增加公差对糖酵解抑制剂(7]。实验结果表明,在低剂量2 dg是一种相对无害的化合物,但它可以降低血压,缓慢呼吸在高剂量8]。大多数研究表明,临床2 dg的剂量是63毫克/公斤/天9]。除此之外一些副作用观察包括可逆高血糖,延长(消化道出血,高职院校学前教育专业9]。然而,最近的研究由国防研究与发展组织使用高剂量90毫克/公斤/天(10]。接触2 dg引起细胞毒性和放射线增减通过机制涉及硫醇代谢的变化,这些影响可能会更加突出了与正常细胞(11]。
2。分析方法检测2-Deoxy-D-Glucose和决心
浓度和纯度可以测量样品的结晶或液体物料通过高效液相色谱分析的准确度和精密度适合活性药物成分和药物产品(12]。该方法适用于api和药物的标准化和质量控制(12]。UV-HPLC(195海里)已经被用于检测和量化2 dg使用μBondapak 10μm NH2列和瓦里安MicroPak 10μm NH2列。保留时间通常是四分钟洗脱液85% MeCN / H2O (13]。聚合物基氨基列(HILICpak VG-50 4 e列)和Shodex糖SC1011列也被用于分离2 dg和葡萄糖。药代动力学的研究2 dg涉及2-deoxyglucose估计在等离子体14]。为此,precolumn荧光衍生化是通过还原胺2 dg使用cyanoborohydride和2-aminobenzoic酸钠(14]。
3所示。2 dg的制药
分子2 dg遵循五利平斯基的统治和有几个活动,杀死肿瘤细胞缺氧,降低氧依赖性的Covid-19(图2)。许多研究已经描述了不同的生物活性3),但它不是批准作为药物,直到2021年5月(15]。2021年5月,2 dg发现紧急使用作为anti-Covid-19药物使患者更快地恢复通过降低需要补充氧气。2-Deoxyglucose (2 dg)是一种有毒的葡萄糖模拟。操作(图2 dg有多效性的机制3)[16- - - - - -18]。
3.1。N-Linked抑制糖基化过程
甘露糖2 dg还包含一个结构相似之处,这强烈干涉N-linked糖基化过程,导致停止在蛋白质合成,导致ER应激。在c - 2 d -葡萄糖和D-mannose异构体,脱氧c - 2给出了一个相同的产品,即。,2 dg(图4)。因此,2 dg影响D-mannose代谢,包括糖基化过程(16,引发内质网应激(16,19]。2 dg刺激自体吞噬,提高氧化应激,抑制N-linked糖基化(20.]。
2 dg模仿甘露糖养育了它的发展前景作为抗病毒剂,除了限制肿瘤生长(21]。糖酵解抑制剂如2 dg加强紫杉醇的活动(22]。
3.2。抑制炎症
最近的报告表明2-deoxy-D-glucose的有用性在炎症的抑制作用23)、控制呼吸道感染和治疗人类的生殖器疱疹(24]。2 dg显示抗炎活动通过抗炎介质的调节和巨噬细胞的极化3]。在眼部感染单纯疱疹病毒(HSV),基质发生角膜炎由于炎症反应的眼睛。在活的有机体内使用2 dg显示实验限制葡萄糖利用率减少病变减少促炎效应物(25]。2 dg也作为一个潜在的能源限制模仿代理(ERMA) [26),并应用在减少其为病原体引起的急性炎症的事件的分子模式(pamp) [26),2 dg应用ERMA饮用水中可以帮助避免致病exposure-induced炎症活动,既可以帮助防止急性和慢性炎性疾病(26]。在小鼠模型中,治疗2 dg饮用水中0.4% (w / v)减少炎症细胞的浸润、炎性信号激活,氧化应激,肺毛细血管损伤(26),并降低BALF和血清(26]。2 dg减少糖原累积引发的炎症反应引起的煤尘因为巨噬细胞重组糖原代谢(27]。研究硫酸葡聚糖sodium-induced colitis-mouse(炎症性肠病小鼠模型),缓解laminarin-induced关节炎在热议鼠标(人类风湿性关节炎模型),有限合伙人休克细胞激素风暴(模型),和LPS-induced肺部炎症(COVID-19模型)表示,2 dg是有效治疗各种炎症性疾病由于其抑制细胞因子受体(糖基化能力28]。
3.3。缺氧抑制癌细胞的生长
能够很好的证明,肿瘤细胞比正常细胞利用更多的能量,他们喜欢糖酵解ATP生产和细胞代谢。利用糖酵解能量由肿瘤细胞即使在氧气的存在被称为有氧糖酵解或Warburg效应。葡萄糖代谢在肿瘤细胞显示的承诺目标的规定癌细胞的生长。2 dg与葡萄糖与竞争己糖激酶(香港),转换成2-DG-6-phosphate (2-DG-6-P)磷酸化。2-DG-6-P的积累在细胞抑制phosphoglucose异构酶(PGI)活动。因此,2 dg限制葡萄糖摄取和下游代谢途径,使得ATP水平和诱导细胞死亡。
2 dg的多个应用程序以有效消除癌细胞,2 dg的协同作用已经在文献中报道(29日]。2 dg在癌症治疗的疗效有限是克服其有益的协同抗癌作用与其他治疗药物或放疗(20.)通过阻断肿瘤细胞在低氧糖酵解和随后的细胞死亡(30.]。2 dg操纵其相似性葡萄糖和癌细胞利用糖酵解的趋势甚至在氧气的存在,这一过程称为有氧糖酵解或Warburg效应(31日,32]。2 dg作为葡萄糖模拟,抑制糖酵解的形成和积累2-deoxy-D-glucose-6-phosphate (2-DG6P)细胞内,阻止己糖激酶和glucose-6-phosphate异构酶,导致细胞死亡(图2)[33]。
纳米颗粒或纳米尺度的分子显示药物的效果不同。Nanoliposomes已用于各种药物输送系统。2-DG-containing nanoliposomes显示抑制癌症细胞的糖酵解。的协同效应与coloaded 2-DG-loaded脂质体药物增强线粒体去极化和随后的细胞凋亡34]。
研究表明,比2 dg 2-Fluoro-Deoxyglucose像葡萄糖更密切。Lampidis QSAR-like方法结合使用一个灵活的耦合策略,确定模拟绑定亲和力己糖激酶我减少随着卤素的大小增加30.]。
2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (2-FG) > 2-chloro-2-deoxy-D-glucose (2-CG) > 2-bromo-2-deoxy-D-glucose (2-BG)。
葡萄糖亲和力亲和力己糖激酶我最高,其次是2-FG和2 dg30.]。2 dg大幅度增加ATP耗竭和4 e - bp1磷酸化。另一方面,大量的2-FDG可以防止进一步的蛋白质糖基化过程与葡萄糖(35]。
当能量提供给细胞减少,2 dg引起代谢压力,抑制免疫细胞(白细胞)操作immune-relevant基因的差别,导致对这些(CSF-1R NCCRP-1,玫瑰,TCR-a, IgMH, mhc ii, C3,和il - 1)。(36]DU145细胞和鼠标异种移植肿瘤,2 dg结合buforin IIb会导致更大的抑制增殖,更高的逮捕G1细胞周期,细胞凋亡比要么单独治疗(37]。
测试了药物结合2 dg抑制癌细胞的生长。这些药物和相应的癌症类型表中列出1。
3.4。常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)
常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD)的特点是有缺陷的葡萄糖代谢。Chiaravalli研究低剂量的2 dg的影响在ADPKD进展同源,慢慢地进步产后小鼠模型建立了诱导Pkd1基因的失活。这些研究建立概念验证支持使用2 dg ADPKD的治疗策略(72年]。2 dg可以抑制癫痫发作和阻碍发展的活动在体外以及在活的有机体内(73年]。
二甲双胍和低剂量的2-deoxyglucose synergically抑制囊肿的形成和人类多囊肾细胞增殖(74年,75年]。利和他的同事报道,2 dg与二甲双胍可以防止鼠标异种移植肿瘤的生长模型(76年]。
由于其结构的相似性葡萄糖和不参与糖酵解(77年),2 dg metabolism-independent GS调查已经成为一种工具(78年,79年]。研究2 dg治疗mHypoE-29/1细胞系的影响表明,metabolism-dependent GS通路负责葡萄糖检测神经细胞的差别,对这些AgRP mRNA水平。
接触的影响2 dg AgRP mRNA水平的成人mHypoA-NPY / GFP模型和胚胎模型表明,这两种细胞系表达Tas1R2和Tas1R3 mRNA转录,表明metabolism-independent葡萄糖传感机制的参与。这些研究还表明,控制AgRP metabolism-dependent mRNA表达在胚胎细胞,而成年细胞可能metabolism-independent的方式(80年]。
2 dg是葡萄糖代谢的对手和目标缺氧癌细胞对化疗诱导的细胞凋亡(81年),2 dg抑制血管生成(82年),2 dg抑制代谢(21]。
2 dg抑制T-cell-mediated细胞溶解自2 dg代谢物与葡萄糖代谢关键酶(如糖基转移酶)所需细胞溶解表达式(83年]。
的合成和表征CyNE 2 DG,一个新的近红外荧光DG模拟,据报道由2-deoxy-glucosamine Vendrell et al .耦合和tricarbocyanine羧酸在耦合试剂的存在,即,HATU导致的形成CyNE 2 dg [84年]。
固定和2-DG-induced中央neuroglycopenia应该确认为不同类型的压力刺激,导致通过不同的神经通路的影响,基于分泌,血流动力学,和肾上腺儿茶酚胺的合成反应85年]。
蛋白多糖生产的抑制呕吐链可能与细胞内ATP耗竭。在汇合的灵长类动物VSMCs,细胞的ATP含量接触2-deoxyglucose后减少25 - 30%。ATP水平和蛋白合成后恢复到基线2 dg摘除(86年]。2 dg抑制P物质(SP)生产的身体感觉神经节细胞的迷走神经细胞,以及中枢神经系统的双向传输,胸、腹部脏器(87年]。时没有影响总蛋白质合成己糖比2 dg 20 1或更高。在类似的情况下,蔗糖酶和酸性磷酸酶的生产和分泌抑制2 dg。葡聚糖形成也被抑制。总吸收的抑制机制的外部糖2 dg滞后期涉及细胞内2-DG-6-P之后,直接抑制转换fructose-6-P glucose-6-P和mannose-6-P phosphohexose异构酶;同时降低运输果糖或麦芽糖进入细胞88年- - - - - -90年]。
2 dg抑制细胞修复现象,甚至在完成非常规DNA合成(91年- - - - - -94年]。2 dg抑制DNA修复和潜在的致命伤害的修复癌细胞。这两种现象在respiratory-deficient酵母细胞辐射进行了研究X化验的非常规DNA合成和细胞生存能力辐照后,分别为(92年- - - - - -94年]。
由2 dg LPS-induced有氧糖酵解是抑制;因此,胶原蛋白合成也抑制(95年]。糖酵解抑制导致肌肉蛋白质合成减少由于减少基底mTORC1信号(96年]。
3.5。抗癫痫作用在癫痫进展和减速效果
2 dg展品抗癫痫作用通过netrin-G1-KATP信号通路上调K (ATP)子单元kir6.1和kir6.297年,98年]。在动物模型中,它会阻碍癫痫的发展(99年]。癫痫脑显示动态的代谢变化。震源区期间觉的癫痫发作间歇期和hypermetabolic发作(One hundred.]。因此,糖酵解中扮演一个重要的角色在这些动态代谢变化;因此,2 dg可以废除癫痫发作活动和阻碍进展。
3.6。COVID-19和2 dg
Perris假设使用修改后的糖治疗病毒感染的2007年(101年]。后来又发现,2 dg抑制流行性腹泻病毒的传播(102年)在人类鼻病毒(103年],大流行SARS-CoV-2 [103年,104年],和人类冠状病毒流行[103年]。这些在体外有研究表明广谱抗病毒使用2 dg [103年]。2 dg限制病毒在体内扩散通过选择性地杀死细胞感染SARS-CoV-2病毒停止能源生产和病毒合成(104年]。2 dg有限使用SARS-CoV-2患有中风,缺血脑病,和其他重要疾病(105年- - - - - -107年]。在二期临床试验,添加2 dg 90毫克/公斤/天的标准护理(SOC)治疗中度到重度COVID-19证明临床效益仅在SOC (107年]。
药物控制器的印度(DCGI)已批准的紧急使用2-deoxy-D-glucose (2 dg, 1) 2021年5月1日(15]。2 dg用作辅助治疗患者的轻度到严重COVID-19很快恢复通过减少补充氧气需求。
3.6.1。对接和计算研究
COVID-19疾病已成为21世纪的流行由于nonavailability有效的抗病毒药物,以及病理生理学(108年]。片段分子轨道(FMO)方法被用来描述SARS-CoV-2 S-protein绑定交互和ACE2 B38外事局抗体参与ACE2-inhibitory绑定。这些研究有助于理解关键氨基酸残基之间的分子识别S-protein和ACE2 B38外事局抗体(109年]。绑定2 dg和1、3、4,6-tetra-O-acetyl-2-deoxy-D-glucose病毒主要蛋白酶3 clpro NSP15内切核糖核酸酶研究使用分子耦合技术。这些研究表明,病毒灭活是由于受体之间的氢键的形成2 dg和脯氨酸残基。此外,1,3,4,6-Tetra-O-acetyl-2-deoxy-D-glucose与谷氨酰氨基酸残基形成氢键的病毒糖蛋白(飙升110年]。冠状病毒病2019年(COVID-19)大流行凸显了摄影/ CT在诊断的价值111年,112年]。分子耦合和分子动力学模拟表明,2 dg的良性互动与冠NSP12和SARS-CoV-2 RBD spike-ACE2复杂(113年]。
药物之间的相互作用(DDI)和协同管理潜在的被调查的一份报告中描述分子耦合和同时multiligands的分子动力学模拟研究2 dg的综合效应与其他62选择药物和植物化学物质。结合能,2 dg的组合与Ruxolitinib、替米沙坦,Punicalagin优于所选的个别化合物(114年]。
操作。癌症细胞的病理生理学之间的相似性和SARS-CoV-2感染细胞糖酵解抑制剂
肿瘤细胞和病毒感染细胞有相似之处;都需要大量的能量,因为它们增殖率非常高。这个高能源需求增加被感染细胞葡萄糖摄取和利用糖酵解和糖基化对能源生产(115年]。它促进线粒体信号,即有氧糖酵解。高血糖的条件,如糖尿病,促进SARS-CoV-2的入侵和传播,加剧了免疫反应(116年,117年]。因此,葡萄糖的新陈代谢将破坏感染细胞与癌细胞和病毒。感染细胞饥饿对能源会吸收大量的葡萄糖抗代谢物与正常细胞相比。这些事实基础的使用2 dg治疗COVID-19 [106年,118年]。
3.6.3。Upregulation COVID-19糖酵解导致死亡
COVID-19严重急性呼吸道疾病与心血管疾病相关的并发症。交互的病毒与宿主蛋白质Nsp6公司/ MAX复杂(首先,PCGF6 TFDP1)研究了SARS-CoV-2蛋白表达的心果蝇并利用转录组数据。这种交互块敌对的公司/ MAX复杂,变化的平衡MYC / MAX和激活糖酵解。Nsp6-mediated upregulation糖酵解的破坏心脏线粒体功能,从而增加活性氧在心力衰竭。这可以解释与COVID-19心脏病理相关。抑制糖酵解与2-deoxy-D-glucose减少Nsp6-induced心脏表型在苍蝇和老鼠。这些发现表明糖酵解的药理目标COVID-19-related心力衰竭(119年]。
Thirumalaisamy报道透明质acid-2-DG共轭作为新型药物治疗COVID-19 [120年]。复制SARS-CoV-2 Caco-2细胞是阻止通过抑制糖酵解和无毒2 dg浓度(121年]。SARS-CoV-2复制需要高能量和支持在结肠癌细胞增加的碳代谢。因此,糖酵解抑制剂2 dg抑制SARS-CoV-2复制(121年]。
3.7。2 dg阻力
odr1基因的超表达粟酒裂殖酵母产生一种强烈的抵制与不同的耐药机制2 dg出芽酵母和裂殖酵母122年]。美国非洲酒Odr1水解酶可以在2 dg的有毒的形式,类似于酿酒酵母Dog1 / Dog2,编码则水解酶酶和展品特定2-DG-6——磷酸酶活性(122年]。
3.8。其他应用程序
2 dg的使用低剂量放射治疗也提出了抗癌,抗炎,抗菌、抗病毒效果(123年]。2 dg也被用作一个低血糖刺激66年]。2 dg被用来评估葡萄糖吸收活动通过测量2 dg的胞内积累124年]。(14C]脱氧葡萄糖([14C] 2 dg)作为葡萄糖示踪剂。方法被用来跟踪葡萄糖血浆和脑之间的交换及其磷酸化己糖激酶糖酵解中组织(125年]。直接评估当地的脑代谢活动可能是通过使用(14C)在定量autoradiographic 2 dg方法。这种方法提供定量测定葡萄糖的利用率和组织学鉴定影响皮质(126年]。
宠物是用来测量葡萄糖代谢·索科洛夫等。提出使用2 dg方法类似于2 dg, F18-labeled脱氧葡萄糖也是一个模拟的葡萄糖和都是大脑和磷酸化在糖酵解。没有c - 2羟基阻止糖酵解;因此,建立细胞。
宠物措施动脉示踪剂浓度、葡萄糖吸收动力学,局部脑葡萄糖代谢率(rCMRGlc)可以测量或计算。正电子断层扫描(PCT)和(f - 18) 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG)是用来测量局部脑葡萄糖代谢率(127年,128年]。PCT方法是用来测量葡萄糖吸收在乳腺癌细胞129年]。的方法也被用于研究大脑细胞(130年),肺细胞(131年)、上呼吸道炎症(132年),感染的情况下多个ventriculoperitoneal分流术(133年],myocarditis-STREAM [134年]。
18 f-fluoro-2-deoxy-d-glucose被用于正电子发射断层扫描(正)和计算机断层扫描(CT)为移行细胞癌淋巴结(LN)分期(加州大学)135年),滤泡淋巴瘤(136年,风湿性多肌痛137年),甲状腺结节(138年),检测骨髓转移(139年,140年]。
4所示。合成方法
2 dg的合成被描述和文献综述141年- - - - - -144年]。选择最近的方法讨论了这里。在c - 2 d -葡萄糖和D-mannose异构体,脱氧的c - 2给出了一个相同的产品,即。,2 dg(图4)[145年]。
Glucal glycal由葡萄糖和是一个常见的起始原料合成2 dg。一般的转换包括溴化(或卤化)Glycal的c - 2溴和氢的替代紧随其后。使用分子溴溴化发生在亲核的溶剂。Binkley等人报道的光解α和β异头物的7屈服α和β异头物的8。治疗8贝克anga - 542离子交换树脂在甲醇生产2 dg 78%的收益率的收益率(141年]。复合7被亲核合成溴化的4其次是水解,乙酰化作用(图5)[141年]。
此外从葡萄糖和同事2 dg的合成报道。2-Deoxy-D-glucose准备三个步骤从天然葡萄糖摒弃任何保护/去保护过程,获得了48%的收益率(图6)[146年]。
Roush和同事合成2 dg tetrols的臭氧分解12。Tetrols12是由甲醇分解生成相应的四乙酸(图7)[147年]。
Sowden和他的同事报道的合成D-arabo-2-desoxyhexose核糖13(图8)[148年]。
2 dg是生产95%的收益率通过使用一个多步过程使用兔肌醛缩酶(罗摩,D-fructose-1 6-diphosphate醛缩酶)。罗摩催化的反应1,3-dioxane-2-acetaldehyde DHAP与美联社脱磷酸化,产生酮紧随其后。NaHB (OAC)3介导还原酮给非对映体的混合物在一个2:1比例在75%的收益率。5 s异构体是解决给缩醛在55%的收益率。缩醛的去保护水1.0 HCI /四氢呋喃(1:1)产生2-deoxy-D-arabino-hexose (95%) (149年]。金和同事(图9)合成烷基α-D-2-deoxyglucosides (A2DGs)通过使用黑曲霉α葡糖苷酶(ANGase) [150年]。
5。未来的视角
2 dg一直追究联合治疗抑制癌细胞。然而,最近使用2 dg治疗COVID-19病人在紧急条件下的发展开辟了新的希望新的抗病毒药物。COVID-19 SARS-CoV-2变异引起的病毒性疾病。突变的病毒有很大关系,其结果可用药物的失活和单克隆疫苗。因此,目标并不是直接影响通过突变都有自己的价值。针对高耗能感染细胞的糖酵解将阻止病毒的增殖(117年,119年,151年]。此外,SARS-CoV-2遵循重塑了糖酵解的所有变体,这使得2 dg作为发展的一个很好的起点广谱抗病毒(103年]。正常细胞可以依赖的三羧酸循环,氧化磷酸化使用乙酰辅酶a从脂肪酸和酮体。2 dg的应用存在剂量依赖的相关性,从而安全剂量应该由他们的影响。
6。结论
2 dg是一个双d -葡萄糖和D-mannose模仿和利用葡萄糖代谢增加杀死细胞糖酵解。分子的生物效应2 dg包括抑制糖吸收,抑制葡萄糖代谢,抗病毒、抗炎、抗癌、抗癫痫活动,和更多。发现了它作为示踪剂,癌症诊断工具,和代谢物抑制剂。正电子发射断层扫描了18 f-fluoro-2-deoxy-d-glucose的使用。由于它能够减少炎症和杀细胞糖酵解,2 dg对SARS-CoV-2展览活动。抗病毒性质2 dg铺平了道路,开发新的抗病毒药物和治疗高血糖的患者。进一步的调查是必要的,以确定最安全的剂量为各种应用程序,的作用机制、毒性,2 dg各种食物的相互作用。
数据可用性
本文数据共享不适用。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者承认各自机构基础设施的支持。