文摘
药物治疗,在许多情况下,实践水平的性能不佳在低收入和中等收入国家(LMICs)尽管定期惊人的大量的数据是可用的。药物开发的过程是费时,昂贵的,也涉及大量的障碍相关化合物的安全问题。进行了综述与客观强调pharmacometrics的角色在药物治疗和药物开发过程中低收入国家建设合理的药物治疗。Pharmacometrics是理性的广泛应用临床药代动力学(PK)实践通过人口药代动力学(popPK)建模和基于生理药代动力学(PBPK)建模方法。pharmacometrics实践的范围越来越宽日复一日pharmacometricians不懈的努力。pharmacometrics分析的基础是计算机建模与仿真的药物动力学/药效学(PK / PD)补充的数据表征药物安全性和有效性的重要方面。Pharmacometrics可以被认为是一个宝贵的工具不仅为新药物开发与最大安全性和有效性也为剂量优化在临床的设置。由于使用稀疏的便利和常规病人数据,存在一个很大的优势在这方面LMICs原本落后的临床试验。
1。介绍
成功的临床结果的成就取决于五个“权利”的管理,包括对药物在正确的时间正确的病人正确的剂量通过合适的给药途径。这五个权利都包含在药剂师的临床决策目标(1]。在特定条件下,选择合适的药物对于一个成功的治疗结果最重要的特性是选择正确的剂量。需要剂量个体化是必要的安全有效的药物治疗,用药过量的药物会引起中毒,而过少的使用不仅可能导致治疗失败,也抵抗病原微生物的发展对于抗菌素(2]。人口结构的变化和病理生理条件的病人,以及与此同时服用的药物,可以改变药物的药代动力学(PK),因此会影响药品的数量和速度可在目标站点。这些变化可以被认为是可量化的方式通过逐步协变量建模(SCM),纳入人口药代动力学(popPK)模型,以优化剂量的药物在一个特定的病人。
除了不同的传统方法在PK原则的应用剂量优化根据病人的临床状态,有不同的高级概念在临床药理学为临床治疗结果的合理化PK的做法,增加了一个新的临床药物开发方面和药物治疗的过程。药代动力学/药效学(PK / PD)建模链接dose-concentration和浓度效应关系,从而缓解时间进程的描述和预测药物的效果。PK / PD-modeling数学技术,预测药物疗效的变化随着时间的推移和药物暴露。因此,发展数学建模、计算能力和方便的大型临床前和临床数据集导致定量系统药理学(QSP)的基础学科。它是一个相对较新的领域,生物物理池详细的机械的生理学与PK / PD模型预测系统性影响。QSP已广泛的应用程序创建和调查的新机械的假说认为效果,认识到理想或替代目标,实现电流原理的信心和/或紧急目标,设计临床试验,并指定洞察力从基础到临床或cross-disease翻译之前开发的药物可以被重用的情况下(3]。
Pharmacometrics是这种先进的概念,也就是科学的数学建模与仿真和定义,根据巴雷特et al .,“科学量化模型的生物学、药理学、和疾病进展描述的PK / PD行为药物对他们的行为包括治疗和毒性作用4]。“因此,pharmacometrics可以被认为是药理学的汞合金,生理学、病理生理学、数学,统计,和in-silico模型通过计算机软件程序来满足监管和治疗新药物开发和临床决策的要求,分别为(5]。全球临床数据利用率和共享基于种族差异和相似之处的理解和适当的应用程序的新方法将有助于更高效的药物开发和更科学的决策6]。临床pharmacometrics实践有关键作用的优化治疗结果适当的药物治疗实践,在临床pharmacometricians前瞻性应用积极治疗药物管理模型(7]。Pharmacometrics是一个至关重要的工具的整合广泛的临床前和临床数据通过药物接触疾病临床药物开发模型,在模型来模拟不同设计的临床试验,并决定进一步发展的过程(8]。pharmacometrics可以发挥重要作用的实践通过精确优化药物的使用剂量在某些弱势群体,如儿童、老年人、中低收入国家建设和伴随疾病患者或comedications。然而,这种做法被忽视了中低收入国家建设由于缺乏专家,意图相关的能力,从监管机构认可。
2。方法
文献搜索进行识别pharmacometrics文章发表在主要数据库:PubMed,谷歌学者,ScienceDirect, Cochrane图书馆。从2000年1月至2022年2月发表的相关文章详细进行了研究,制备和手稿。pharmacometrics的该领域的专家评审并确定叙述审查。
术语“Pharmacometrics”或“建模”和“仿真”“群体药代动力学研究”或“基于生理药代动力学研究”和“药物开发”或“药物发现”或“药物治疗”或“临床决策”是用来搜索的关键字的文章。
3所示。Pharmacometrics的历史和进步
术语“pharmacometrics”作为一个特殊的部分的药物动力学和生物药剂学杂志19829];然而,它的历史可以追溯到1971年和1976年出现的第一个引用文章的李(4),展望发展的希望之光的实践临床药理学领域的一个重要方面。根据Gobburu pharmacometrics的概念始于1960年之前(5]。在1950 - 1970年期间,pharmacometrics方法是解决PK / PD概念的发展,科学家量化PK从实验室实验和开发方法链接PD是一个重要的工具来开发创新和先进概念来自临床试验的数据分析。先进的计算技能,如计量经济学的概念和生物方法和混合效应模型作为量化观测数据的进展模式进一步增强实践期间1970 - 1980。刘易斯Sheiner和斯图尔特·比尔被认为是发起者pharmacometrics的科学学科,他们还开发了NONMEM软件系统在1970年代popPK研究[10]。同样,1980 - 1990年期间,pharmacometrics实践由监管当局的认可范围高。在同一时期,1989年,美国救助和药物管理局(US-FDA)呼吁有关药物药理筛选用于老年人理解的可变性来源从稀疏的PK信息登记试验的知识的可变性来源。行业的监管指导发布1999年人口分析,这是一个重要的步骤在pharmacometrics实践在1990 - 2000年,这样的指导也发布了我们的关系在2003年(5]。从那时起,pharmacometrics实践影响高层决策等临床试验设计、药物开发、批准,和标签以及为药物治疗实践的合理化设计药物剂量方案在临床的设置。
4所示。组织和会议
许多组织在不同的地理区域和工作进行年度会议或偶尔的基础。这些组织包括欧洲人口死亡方法组(页面),美国社会的Pharmacometrics (ASoP)已经发展成为国际社会的Pharmacometrics (ISoP),澳大利亚和新西兰人口的方法组(PAGANZ),世界大会Pharmacometrics (WCoP),亚洲Pharmacometrics会议(ACP)和亚洲Pharmacometrics网络(APN)。页面开始其本地会议每年在1990年代初,和第一页会议举行在1992年6月巴塞尔瑞士(11]。第一次会议的ISoP美国会议的标题Pharmacometrics (ACoP)在2008年3月举行在图森,亚利桑那州(12]。PAGANZ开始年度会晤举行的第一次会议于1999年1月在奥克兰,新西兰(13]。WCoP在2012年9月举行的会议在首尔,韩国(14),2016年8月在奥克兰,新西兰15),2020年4月在开普敦,南非(16]。唯一的机场核心计划在京都举行,日本,2017年10月(17]。伊比利亚美洲Pharmacometrics的网络(预备兵),特别是相关的中低收入国家的要求,开始了研讨会在乌拉圭在2017年成立后。第二、第三和第四预备兵代表大会组织2018年在墨西哥,在2019年古巴,巴西在2022年(18,19]。同样,亚洲Pharmacometrics网络(APN),成立于2012年9月的一次会议在韩国,初始组织研讨会于2019年在泰国和印度的第二次研讨会(2020年11月20.]。
这类组织和会议作为一个优秀的平台,交换思想和技术的卫星发展研讨会的形式和全球认可的实践5]。现在,更先进的技术研究正在进行量化疾病和药物试验模型的建立和仿真研究为临床药物开发和药物治疗实践。设施提供给研究人员量化信息的完整性进行pharmacometrics分析更有效的比传统的假设检验。Pharmacometrics实践也有很大的影响药物对生物恐怖主义的赞同和应急准备的5]。pharmacometrics的实践中低收入国家建设仍处于初级阶段,尽管专家们正在努力的说。通过强大的团队的努力增强不同国家如预备兵和APN的pharmacometrics在健康科学研究和创新,促进教育活动,中低收入国家的要求被认为是一个重要的理由pharmacometrics实践。
5。PK-PD建模实践中
的模型是一个示意图表示复杂的PK和PD的现象,基于数学关系,用于解释和预测药物在体内的整体行为。建模是一个重要的工具在临床药物开发过程和药物治疗实践。人口建模是一个复杂的过程,需要有力的底层程序,确保清洁数据,适当的计算平台,充足的资源和有效的沟通。这是一个经济和节省时间的实践提供一个良好的框架集成的所有信息收集在新药21]。开发模型可以扩展到使它适用于模拟解决查询关于不同的研究设计。仿真设置申请获得的这些设计对研究结果的影响进一步用于后续决策优化等相关临床方面的药物给药方案或监管事务,如药物的批准(22]。药代动力学建模方法的实践pharmacometrics通过popPK广泛应用和基于生理药代动力学(PBPK)建模方法(图1)。
PBPK popPK模型具有描述和预测潜在的帮助decision-makingall-around药物开发活动和药物治疗方法在临床的设置。这些都是互补的,而不是相互排斥的技术在药物动力学的实践。popPK传统模型可以被认为是一个经验模型的理论特性,甚至那些没有受到任何特定的数据,而是一般由药物特性的担忧可以包含在这些模型。需要足够的了解和评估,以确认这些工具的应用程序是否适用于一个或两个根据特定查询的混合和手头的数据类型23]。有不同的软件包可用于pharmacometrics的实践,其中,NONMEM 7.4图标,凤凰WinNonlin NLME CERTARA, Simcyp CERTARA, Monolix Lixoft是受欢迎的(2,24,25]。nlmixr2也是常见的以及免费和开源(26]。同样,PK-Sim和手机域名是由开放系统药理学和标准也和免费使用27]。
5.1。群体药代动力学(popPK)建模
管理后的变异个体治疗剂量研究了popPK相关研究的可变性来源也进行调查,帮助个人剂量优化病人2,28]。popPK建模方法是一种数据驱动的方法作为启动过程通过使用基本模型发展的临床数据,协变量的影响在PK参数评估和量化数学方程的形式,和个人间的大小以及个体内的变化都包含在模型(8]。然后开发模型可以用来预测一个特定的模型,模拟不同的剂量方案可以进行剂量调整(图2)[22]。
popPK模型的参数可以分为两种类型,即固定效应参数和随机效应参数。固定效应参数有一个特定的值代表间隙和体积的分布。随机效应参数包括个人间变异性、错误相关的抽样和分析技术(29日]。执行popPK建模、非线性混合效应模型被认为是标准。非线性混合效应模型分析稀疏数据的特点,汇集来自不同研究的数据,在新形势下和定量模拟。随着这种技术的发展,不仅popPK分析变得非常方便的发展创新药物(30.]的改进也已经批准了药物的治疗和其再利用实践(31日]。popPK分析是一个关键的方面几乎所有药物开发项目。因为越来越多的强调popPK分析监管部门和这些分析提供的丰富的信息,更重要的是比以往任何时候都要考虑popPK建模实践如何适应药物开发计划。的原理图如图popPK模型3。
5.2。基于生理药代动力学(PBPK)建模
PBPK建模是一个复杂的、基于已知的特定类型的隔间PK模型解剖学、生理学、和血液灌注下物种的不同器官的研究。研究已经发表和独立的数据源在体外实验来选择参数值概率分布,和假设验证的模型模拟系统输出充分(类似于一个单独的数据集8]。PBPK模型是一种theory-driven方法启动与感知器官或组织层面。体内药物运动和处理有关血液流动,血液中药物的浓度,分配系数。这种类型的模型是有效的回答非常具体的查询;例如,药物的浓度的变化在一个特定的病人可以推测PBPK模型,包括疾病的分子签名已经通过改变关键参数。因此,PBPK模型对于健康人可能修改关于疾病的病理生理状态。PBPK模型可以从一组病人外推到其他人口和临床状态(32]。这些模型可能包含人造器官不同的隔间,和PK的改变药物在这种场景也可能预测裁剪的药物给药方案(33]。这些类型的预测协助推荐剂量或影响临床试验的设计评估小说使用的药物。同样,与已知的药代动力学信息,可以推测和模拟药物的相互作用。PBPK更精确地描述为一个特定的方面QSP表达PD的药物也在组织和器官以及阐明药物的浓度在一个特定的间隔作为时间的函数。
6。临床药物开发和药物治疗实践
临床药物开发过程提供一种新的药物的患者使用后的市场先导化合物的识别通过药物发现过程(34]。这包括临床前研究动物,试验性新药的监督管理机构的批准,临床试验在人类志愿者,再次监管批准新药应用程序用于市场营销目的(35,36]。上市后阶段的临床试验还在继续即使在营销的药物患者的使用(37]。
然后使适当的药物治疗实践决定适当的药物选择适当的剂量和持续时间的治疗基于生理状态和临床病人的条件。这样一个过程需要考虑的风险判断和优化给药方案在治疗范围内,对个别病人的护理安全,以及有效的(38]。
pharmacometrics技术可以实现更高效的药物开发过程的发展和合理的药物治疗(RDT)实践。药物开发的过程是费时的,因为它可能需要至少10 - 12年达到市场使用,成本高昂,它大约需要26亿美元的投资,也涉及大量的障碍相关安全问题的化合物(39]。达到市场最终的机会通常青睐很少化合物在开发过程中,可以取消后甚至销售(40,41]。因此,很明显,必须有一些查询的答案出现在这样一个过程有关药物选择的候选人,项目的进展或终止,值得开发新配方的改进的功能效果,调整剂量分组人口以及药代动力学研究,并研究药物之间的相互作用。PK-PD制导方法的应用程序作为一个pharmacometrics原则包含的建模和仿真是在这种情况下,最好的答案,证明pharmacometrics RDT实践主要作用通过适当的药物开发过程和药物治疗实践。1997年美国食品药品管理局现代化法提高了它的声明中,“数据从一个适当的和控制的临床调查和确认的证据,之前或之后这样的调查,获得足以建立有效性。“popPK模型建立在药物开发可以提供这种确认的证据。建模与仿真技术应用数学和统计模型,当然,一个简化的细化下复杂系统的实验。PK&PD原则的集成,应用PK-PD模型来解释药物剂量之间的关系,浓度,和药物反应,如代理标记,有效性措施,和药物不良反应(ADR)事件,是一个重要的过程简化,从而使更合理和有效的药物开发任务。设计的临床试验在临床药物开发过程经历了由一系列的规范研究人群,药物剂量,以及分散多学科的开发团队进行评估。计算机仿真技术基于充足的PK-PD模型是评估的关键决定这样的规范在一个适当的方式。PBPK模型也被合理化的有效药物治疗实践的集成疾病进展和病人的依从性。popPK模型也集成协变量之间的关系不同,如体重,年龄,性别,种族,和参数的PK-PD允许在暴露评估和量化的可变性来源和响应即使在稀疏采样条件下的目标人群。 Stochastic simulation is extensively applied for the assessment of statistical methodology together with the evaluation of bioequivalence parameters. The application of modeling and simulation techniques has also been expanded to speculate outcomes of planned trials in clinical drug development, for which the popPK model together with the random sampling technique is the basis of the approach. For proper simulation to give a real situation, models for disease progression and behavioral features are to be included in the popPK models which help for the evaluation of the outcome of design features for safety as well as efficacy assessment of the drug, thus making effective recognition of statistically valid and practically sensible study designs. The consistent involvement of scientists from different parts of the world specialized in different fields for the practice of pharmacometrics, with no doubt, leads to the production of good quality medicines with maximum efficacy, minimum toxicity profiles, and assures the provision of rational pharmacotherapy practice with optimum drug dosage regimen for the patients [42]。pharmacometrics的优点是在表1。
7所示。中低收入国家建设需要Pharmacometrics
根据世界银行(World Bank)最近的标准,国家人均国民收入(GNI)总值高达12535美元下跌中低收入国家建设(43]。财政负担、压力和长期住院的危险因素不服从人的中低收入国家的要求,导致治疗失败和促进更多的不良后果。增加疾病负担和困难在药品和医疗服务的可用性是其他中低收入国家建设的巨大问题。慢性非传染性疾病的流行是一种常见的挑战也在今天的医疗系统等领域的一个平行的传染性疾病的负担(44]。等领域的医疗系统不能够提供适当的保健由于缺少全面的药物治疗方法,基本药物的可用性和可购性问题,和治疗方法45]。TDM的传统方法,高峰和/或低谷药物浓度剂量优化用于临床决策,正在练习。除了TDM,其他方法如诺模图,古典noncompartmental方程,或公式也没有履行对RDT的需求日益增长的场景的复杂性疾病和疾病进展,并存病,不同生理条件下,复方用药,遗传多态性,在剂型,复杂性和行动。因此,先进的概念在这种区域合理化治疗结果是当今医疗的需要社会世界和pharmacometrics在这方面是一个适当的概念。
尽管巨大的可用性数据定期在中低收入国家的要求,主要是药物治疗实践在次优水平和改善药物开发的情况也是如此。在这种情况下,pharmacometrics能够扮演一个关键的角色在有效提高药物开发和药物治疗实践的原则和模式。Pharmacometrics已从基础研究广泛的临床试验更复杂和先进的研究在药物发现和开发药物治疗实践如疾病的治疗方法和最优吸毒病人的临床护理。药物利用评估的实践(大调的),仿制药的概念,替换概念,管理式医疗组织竞标增加坚持药物开发过程在制药行业生产和供应的高度安全、有效和可负担得起的治疗药物。US-FDA也强调了科学迫切需要卓越的产品开发白皮书”挑战和机遇在关键路径的新产品“2004年关于成本推动型通货膨胀的问题和不足的应用科学工具产品的安全性和有效性导致停滞在临床药物开发(46]。Pharmacometrics决策发挥了重要作用的关键US-FDA批准Toradol (Ketorolac),奈西立肽(Nesiritide) Remifentanil,和加巴喷丁(加巴喷丁)和主要因素影响这种担忧的食品及药物管理局评估安全工具,证明医疗效用,表征和制造(5,6]。pharmacometrics分工已成为监管事务决策的一个重要组成部分,建立产品标签在新药申请(nda)在US-FDA [5]。根据198年的一项调查药物批准和标签申请期间的2000年到2008年,pharmacometrics被发现在60%的决策中发挥作用的应用程序(47]。此外,它也起到了它的作用包含两步加药方案的白消安在儿科部分为产品标签和修订的语言产品的推荐剂量pasireotide注入用于库兴氏病(22]。pharmacometrics产生巨大影响的科学方法在临床剂量的药物开发和优化策略,包括高效的计算速度,新模型,随机模拟模型,实时数据采集和新颖的生物标志物。协变量重要的药代动力学等病人的年龄、大小、性别、肾轮廓和肝脏功能是必不可少的参数而不是研究为优化剂量策略在一个适当的水平,这些都与模型发展pharmacometrics临床药物开发和药物治疗实践的合理化治疗结果(6]。Pharmacometrics正在练习的整个阶段的药物发现和开发过程和监管批准营销产品。因此,它有一个转型中的同化应用程序基于模型的开发(48]。
在紧急的情况下如COVID-19大流行,行之有效的治疗方案仍相去甚远,再利用之前发现的药物成为一个流行和有效的方式49]。在全球范围内使用的一些药物羟氯喹,阿奇霉素,Remdesivir, Favipiravir,地塞米松,伊维菌素,叫50]。然而,安全性仍然是一个问题;特别是,好处是极具争议的证据在羟氯喹的情况下,伊维菌素和地塞米松。不同的心脏不良事件和神经毒性有关使用羟氯喹有或没有阿奇霉素和伊维菌素,分别为(49,51- - - - - -57]。增加死亡风险使用糖皮质激素也报道(58]。治疗后临床改善Favipiravir和Remdesivir记录虽然证明病毒效率低下的间隙也被报道(53,59,60]。关键的临床医生考虑到风险-效益分析判断根据病人的临床状态是一个关键的使用这些代理在这样一个全球健康危机51,58- - - - - -60]。在这种情况下,pharmacometrics中扮演着重要的角色,优化药物剂量方案有益的结果(31日]。
尽管全球需要pharmacometrics实践是很重要的,因为它并没有被赋予更多的关注在世界大部分地区,中低收入国家的要求必须立即采取这种做法。pharmacometrics实践尚未量子跃迁中低收入国家建设由于人数很少pharmacometricians的可用性或大部分地区几乎不存在。然而,中低收入国家的要求可以为实践场所pharmacometricians开发有关地方解决全球健康问题(61年]。因此,pharmacometrics是合适的和容易适用的概念在医疗服务中低收入国家建设发展中安全、有效,可访问,和负担得起的产品最大疗效和最小毒性在不同年龄组患者临床状态(62年]。
8。挑战和前进的方向
Pharmacometrics现在扩大到多少程度比初始阶段的发展和实践pharmacometricians组成的一个多学科团队的不懈努力,学术研究,药物研发科学家,管理专家,和其他相关医疗领域的专业人士。生产力升级到当前范围和扩大带来的进步实践未来pharmacometrics实践的范围是常见的战略目标以及在这一领域的一个挑战。训练有素的科学家数量不足,不愿分享知识和信息在某些情况下,和不愿识别的应用程序可以被看作是一个弱点。虽然实践有巨大的潜力和一定水平的发达国家,它仍然是中低收入国家建设被忽视,尽管一些专家的努力。因此,有大量的中低收入国家建设需要等练习为安全有效的药物治疗的经济负担,识字率,multicomorbidities,抵抗药物治疗了,可怜的合规等领域的具有挑战性的因素。等因素以及个人的基因组成以及生理状态实际上是挑战世界的健康情况,和需要创新和挑战在剂型设计,因此药物开发和理性实践这样的条件。这肯定会使pharmacometrics范围更广泛,更有趣,更富挑战性。增长预期从病人的利基产品网站,增加,全球药物研发,和更有效的安全评估外部因素以及潜力,推动实践的机会和扩大范围为合理开发安全有效的药物药物治疗实践(5]。适当的配方与适当的给药方案根据具体病人人口和临床状态需要发达国家和练习中低收入国家建设各级始终在一个合理的价格使医疗体系有效。
pharmacometrics在药物发现和开发的系统的实现有一个潜在的作用显著提高医学突破,使先进可行的治疗方法。这样的挑战主要集中在适当的教育和培训的要求在学术和专业水平,积极、有效地规划、动态访问源数据,定量知识的融合,国际米兰/ intraprofessional协作,有效传播的创新和有效的应用pharmacometrics [63年]。模型的发展和建筑之间的关系不同基本PK参数和病人人口帮助专家开发的个性化给药方案RDT与病人的临床状态有关。Pharmacometrics分析相比具有更好的洞察力与其他可用的技术来解决查询相关安全、功效,个性化药物给药方案的药物相关的临床状态(2]。
集成、创新和影响都可以视为三个主要的主题,帮助发展pharmacometrics达到这个阶段,有可能扩大的领域更加创新和进步在药物发现和开发实践,研究,监管部门的批准,利用新的药物RDT [64年]。pharmacometrics原则帮助设计高效的应用研究和解释结果中所有可用的数据和知识,使有效的临床药物开发过程和药物治疗决策实践[65]。pharmacometrics实践领域已经走了很长的路就其规模和成就pharmacometricians的辛勤工作。供应图纸等实践有效的高需求尽管需求的复杂性和数量(5]。学术界之间的真空的存在,临床设置和制药行业导致穷人承认这种做法必须清除使它非常有效。
pharmacometrics的实践的进一步发展,监管机构应强调它的含义以及提供教育和培训所有相关领域从学者到制药行业。在学术界,实现教学大纲的研究理论和研究工作;在临床环境、实施的原则pharmacometrics为不同类型的疾病的药物治疗给药方案的创新方法和裁剪合理化的治疗结果;在制药行业,实施的原则pharmacometrics发展的一种新的和先进的药物剂型和有效机制和方法演示了最小毒性和最大安全健康科学的重要工具。这些措施可能导致中低收入国家的要求向一个更好的医疗系统和设施。
9。结论
pharmacometrics分析的基础in-silico建模与仿真的药物动力学/药效学(PK / PD)数据描述的补充治疗的安全性和有效性的重要功能的代理。作为临床药物动力学行为的广泛应用工具通过群体药代动力学建模和基于生理药代动力学建模方法,pharmacometrics的计算机建模与仿真技术是一个重要的方法熟练临床药物开发和药物治疗实践。世界的医疗系统,尤其是中低收入国家的要求,在先进技术落后,创新,和临床试验,可以得到的好处使用稀疏和常规病人数据等适当的实现实践确保合理化的治疗结果。监管机构的支持和医疗保健等领域的专业人士的一致性是至关重要的扩大其范围和医疗设施。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究的发现。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者承认穆罕默德阿卜杜勒Jabar Adnan提供的支持,大学的旁遮普,巴基斯坦,和Uthpali Mannapperuma,斯里兰卡,科伦坡大学在这个手稿的终结。