文摘
介绍。有限的水溶解度和后续吸收差、生物利用度低的主要挑战是口服给药。固体分散是一个广泛使用的配方的策略来克服这个问题。尽管他们效率、药物结晶倾向和可怜的物理稳定性限制商业使用。为了克服这一缺陷,三元固体分散体的格列本脲:十二烷基硫酸钠(SLS)和聚乙二醇4000 (PEG),开发使用融合(F)和溶剂蒸发(SE)技术和随后评估和比较。材料和方法。物理化学和准备三元固体分散体的溶解性能评估使用差示扫描量热法(DSC)、红外光谱(FTIR),和解散测试。卡尔流属性也被评估使用的指数和Hausner的比率。配方的物理稳定性评估最初12个月后,通过比较溶解特性。结果。配方由这两种方法都同样会有显著改善溶解效率和平均解散时间比纯粹的药物。然而,配方是由SE的溶解速度在初始阶段解散。后12个月随访,无显著变化是观察到的提到的参数。红外光谱结果表明,没有化学药物和聚合物之间的相互作用。缺乏相关的电热温谱图的纯药物准备配方可以表明结晶度下降或逐渐熔融聚合物溶解的药物。此外,配方由SE技术显示优越的流动性和压缩相比,纯药物和物理混合物(方差分析, )。结论。有效的格列本脲三元固体分散体被F和SE方法成功地准备。固体分散体由SE,除了增加溶解性能和改善药物的生物利用度的可能性,显示接受长期物理稳定性显著提高流动性和压缩特性。
1。介绍
二型糖尿病是一个全球性健康优先级和最常见的糖尿病(1]。格列本脲,第二代血糖过低的磺酰脲类,是一种最常用的口服降糖药物治疗II型非胰岛素依赖型糖尿病(2]。口服药物管理局路线是最常见的和政府的首选方法,因为它方便和易于摄取;然而,它可以是一个困难和低效的管理方法对许多药物,主要是因为它的低溶解度(3]。可怜的溶解度和随后解散有限的药物吸收,导致生物利用度贫穷和变量。值得注意的是穷人的溶解度通常减缓配方设计的过程以及药物开发和批准(4]。在这方面,格列本脲的贫困和生物利用度不足,可以提高溶解度和溶解增强技术。几个解散增强策略被认为是增加药物的溶解性物质,包括固体分散体,盐的形成,微粉化,胶束增溶,修改的药物晶体形式,凝聚,络合,nanoformulations, co-solvent加法。改善溶解率和随后口服吸收和生物利用度也将导致减少剂量和副作用(存在剂量依赖的相关性5- - - - - -7]。固体分散体的发展似乎是最有前途的方法之一,提高溶解率和水溶性差的药物的生物利用度。改善溶解性固体分散体被归因于几个因素,包括药物结晶度降低,完全转换为一种无定形状态,减少颗粒大小,改善润湿性和孔隙度(8- - - - - -11]。可以分散在固体分散系统中,药物物质作为单独的分子,无定形颗粒或结晶颗粒在惰性载体或矩阵(可在结晶或无定形形式)的固态(5]。非晶态固体分散体有良好的性能增强药物释放速率,但后续药物过度饱和导致药物沉淀和较低的药物浓度,从而影响药物的生物利用度。它也可能在生产过程中再结晶从无定形状态或存储。第三代固体分散体,表面活性剂作为载体或添加剂,添加显示显著改善在克服上述问题,如降水和再结晶,从而使高药物非晶态固体分散体(5,12- - - - - -15]。两种技术常用准备固体分散体融合过程(F)和溶剂蒸发过程(SE)。首先,药物和载体融化在一起,冷却,地面,已筛减少颗粒大小。药物的溶混性和熔融载体形式在这一过程中是至关重要的。F技术的应用仅限于耐热物质;然而,这种方法不涉及溶剂或很多步骤16]。在SE技术,药物的溶解度和载体(s)在常见溶剂中是必要的。这种方法适合热敏的物质;然而,有时存在的残留溶剂可能会有问题(17]。在我们之前的研究中,格列本脲二进制固体分散体准备和特征18]。物理制备固体分散体的稳定性评估6 - 12个月。根据获得的结果,12个月后存储,在德观察明显降低,联合化疗,溶解的样品相比,刚做好的样品和样品保存6个月。因为物理非晶态固体分散体的稳定性是一个重要的质量特性(19),本研究旨在探讨三元固体分散体的效率和生产过程制定性能和物理稳定性。三元固体分散体是准备使用聚乙二醇(PEG)作为亲水载体和月桂醇硫酸酯钠盐(SLS)作为表面活性剂由F和SE方法。此外,制备方法的影响是研究物理化学性质、物理稳定性、溶解效率、流动性、压缩性的准备配方后12个月后准备和存储。对于文献综述,只有少数的效率比较研究F和SE技术制备的固体分散体。另一方面,大多数研究都集中在药物的种类和比例,承运人(s)。
2。材料和方法
2.1。材料
格列本脲从Mahban购买化学有限公司(伊朗),和4000年挂钩,单碱的磷酸钾,月桂醇硫酸酯钠盐(SLS)、氢氧化钠、和甲醇从默克公司(德国)购买。
2.2。格列本脲的制备三元SDs和物理混合物(PMs)
三元固体分散体的格列本脲准备使用不同比率的挂钩和SLS F和SE方法。各自的物理混合物(PMs)也准备(表1)。简而言之,在F技术,精确的渗挂钩是放置在一个合适的烧杯和电炉上加热到65 - 70°C到挂钩完全融化。准确称重数量的每个已筛SLS和格列本脲粉末被添加到熔车辆连续搅拌直到均匀混合物。完全分散后,准备固体分散然后慢慢冷却到室温。24小时后,残留的是250年一个地面和筛分μ米筛(60网格大小)。制备的三元SDs的SE技术,准确称重和渗药物的组合:聚合物和表面活性剂(1:3:1、1:5:1和1:9:1比率)是溶解在最小体积的甲醇和在室温下搅拌(Heidolph, Hei-Tec先生,德国)。完全溶解后,溶剂被降低的压力下使用一个旋转蒸发器(Heidolph、德国)50 60°C和rpm 24 h,以确保完整的有机溶剂去除。研钵和研杵的残留物被粉,通过250年μ60米筛筛孔尺寸)。准备相关的经前综合症,格列本脲的精确数量的已筛粉,SLS,挂钩(< 250μ米)涨跌互现的抹刀5分钟。粉由这三种方法都是储存在密封管在室温下干燥器(20 - 25°C)随后的表征和实验。
2.3。饱和溶解度
评价聚合物和表面活性剂对格列本脲溶解度的影响,过量的药物添加到10毫升的各种媒体包括水、磷酸盐缓冲剂(pH值7.8),饱和水溶液的聚合物,聚合物和表面活性剂混合磷酸盐缓冲剂媒体。所有管子都是密封的,并不断进行磁力搅拌24小时25±0.5°C。样本然后过滤膜过滤(0.45μ米),滤液稀释适当为格列本脲的内容和分析使用塞西尔UV / VIS分光光度计在301海里。
2.4。解散的研究
药物释放的纯粹的格列本脲、点和配方由F和SE技术进行了研究使用USP标准溶解装置II,桨式搅拌器(Pharmatest,德国)。纯粹的格列本脲,经前综合症,配方都相当于10毫克格列本脲(n= 3)被添加到溶解介质(900毫升,磷酸盐缓冲剂的pH值7.8,100 rpm搅拌速度37±0.5°C)。在预定的时间间隔(10年,20年,30、45、60和120分钟),使用0.45 3毫升采集标本μm膜过滤器,3毫升新鲜缓冲取代,和格列本脲含量决定使用塞西尔UV / VIS分光光度计301海里。最后,释放药物的累积量计算和绘制与时间(20.]。为进一步调查,溶解效率(DE)和平均解散时间(联合化疗)准备的配方进行了评估和比较。给出的结果表达三个独立实验的平均值±标准偏差。
2.5。物理稳定性
评估物理制备固体分散体的稳定性通过各种技术,准备样本存储12个月的环境温度和湿度下的干燥器。12个月后,解散,德,联合化疗在准备配方进行评估。
2.6。傅里叶变换红外光谱(FTIR)研究
红外光谱谱的药物、聚合物、表面活性剂,制备固体分散体,经前综合症得到使用溴化钾与傅立叶变换红外分光光度计(KBr)磁盘方法(美国PerkinElmer)。红外扫描波长是4000−400厘米−1,该决议是2厘米−1。
2.7。差示扫描量热法(DSC)
DSC测量进行准备的固体分散体和经前综合症以及纯药物,表面活性剂,聚合物,使用PerkinElmer DSC差示扫描量热计。样本被密封在DSC铝锅和放置在DSC电池。温谱图是获得从25°C到250°C的加热速度10°C /分钟。
2.8。流动性、压缩性
纯药物的流动性和可压缩性,准备固体分散,和点评估使用Hausner比率和卡尔指数,分别。测量体积和利用密度,样本轻轻倒从玻璃漏斗的10毫升马克量筒,和粉的重量需要决心。气缸就利用从1厘米的高度,直到最后卷停止减少。体积密度(ρb)和利用密度(ρt)纯格列本脲、点和固体分散体测定的值ρb和ρt被用来计算卡尔指数和Hausner比率(21]。
2.9。统计分析
之间单向方差分析是用于比较数据组,其次是至少显著差异(LSD)事后测试成对比较(IBM SPSS统计22)。两组之间的差异被认为是重要的 。所有数据都表示为平均值±标准平均误差获得一式三份样品。
3所示。结果与讨论
3.1。饱和溶解度的研究
本研究的主要目的是评估的可能性提高溶解度格列本脲的制备三元固体分散利用SLS作为表面活性剂和挂钩作为载体。Noyes-Whitney方程的基础上,改善药物的饱和溶解度可能增加其溶解速率(22]。表2代表了格列本脲的饱和溶解度的研究在不同的媒体。格列本脲的饱和溶解度是发现是11.67±1.38,21.19±0.73微克/毫升水和磷酸缓冲,分别。大约5倍增加格列本脲溶解度在聚合物的存在,这个观察可能是增加有关承运人的润湿和增溶的作用[23- - - - - -25]。在聚合物和表面活性剂的存在,格列本脲溶解度的增加约73倍。格列本脲溶解度显著增加是明显在聚合物和表面活性剂混合溶液。这可能是由于胶束增溶,是一个很好的方法来提高药物溶解度在水环境中(26]。此外,表面活性剂的加入固体分散可能导致增加药物-聚合物间溶混性以及降低再结晶(27,28]。
3.2。解散和物理稳定性研究
体外溶出的纯格列本脲以及物理混合物和准备的固体分散体如图1(固体分散体由F)和图2(固体分散体由SE)。在目前的研究中,溶解的数据表明,只有大约27%的未经处理的水晶格列本脲溶解在60分钟。也观察到下午的溶解速度增加(86%在60分钟),这可能与提高润湿性以及改善溶解性引起的胶束化(8]。对比点,两个固体分散体,由F和SE,溶解快。然而,固体分散体由SE显示更好的溶解。制备固体分散体,表面活性剂比例是恒定的,但聚合物比例变量。结果表明,增加亲水聚合物的比例导致改善润湿性和随后增强的表面亲水性和溶解性能(25]。所以,100%的药物从SE3获释,SE2, SE1 10, 20,分别和60分钟。最好的结果是来自SE3和F3(包含聚合物比例最高),因此100%的药物释放这些配方10分钟、20分钟。此外,分区的疏水性药物分子进入胶束的核心和减少药物结晶度也被报告为溶解率增加的另一个机制三元固体分散体(25,29日,30.]。此外,表面活性剂应用于三元固体分散体预防药物沉淀在水媒体和改善润湿性降低药物和溶解介质之间的界面能量势垒(27]。
如前所述,评估物理制备固体分散体的稳定性,样本存储12个月的环境温度和湿度下的干燥器。12个月后,解散,德,联合化疗与刚做好的配方进行了评估和比较。(百分比)和联合化疗(min)纯格列本脲和相关的配方和12个月后存储后(右)如表所示3。药物释放的固体分散体的百分比由F和SE方法和12个月后存储后(右)提出了表4和5,分别。根据获得的结果,没有明显的变化 在德、联合化疗和解散的刚做好的样品相比,样品保存12个月。利用表面活性剂三元固体分散体不仅提高了水溶性差的药物的溶解效率,还提高了物理稳定性。由于两亲性表面活性剂的性质,这有助于提高疏水性药物的物理混溶,减少药物再结晶(27,31日]。的最高和最低值DE属于SE3(95.87%)和格列本脲(22.88%),分别为。固体分散体中由F方法,F3显示最好的DE值(94.49%)。德和联合化疗值按照以下顺序观察DE %: SE3 > F3 > SE2 > F2 > SE1 > F1 >量子化学>格列本脲,F3和联合化疗:SE3 < < SE2 < F2 < SE1 < F1 <量子<格列本脲。可以看到,还在德和联合化疗,提高聚合物的比例导致增加溶解性能的两种方法。
数据显示1和2和表3- - - - - -5,所有固体分散体的溶解性能明显改善,显示出统计上的显著差异 为解散概要、德和联合化疗相比,格列本脲和点。此外,所有配方保留他们的解散后一年的存储性能。其他研究也报道,表面活性剂三元固体分散体显示明显的协同效应与PVP相结合,大大减少了晶体生长速率,提高物理稳定性(12]。
3.3。DSC研究
样本包含纯药物的DSC热分析图,聚合物(挂钩),表面活性剂(SLS),物理混合物(PMs)和固体分散体由融化(F)和溶剂蒸发(SE)如图3。格列本脲和挂钩的DSC曲线急剧融化恒温动物在178°C和69°C,分别表示样品的晶体结构。SLS热法显示两个吸热峰与脱水和融化在112°C和195°C,分别为(32]。下午展出电热融化在70°C, 112°C, 190°C。格列本脲的消失点的吸热峰可能是由于药物逐渐溶解到熔融挂钩在DSC测量,而在固体分散体由F和SE方法,只盯住电热完全融化消失,格列本脲和观察SLS吸热峰,表明晶体结构的消失SLS和格列本脲或逐渐溶解在融化挂钩DSC测量(25,33,34]。改进的格列本脲在准备解散固体分散点相比可能与成功的药物无定形化密切相关,证实了DSC。值得注意的是,融化电热挂钩的固体分散检测温度略低(64°C)比纯挂钩(69°C)。热核聚变的降低可能是由于挂钩的结晶度下降。先前的研究已经表明,这种药物,主要是当与表面活性剂混合时,有一个amorphizing对聚合物的影响,可能造成阻碍再结晶挂钩solid-dispersed系统由于存在毒品和表面活性剂的混合物通过冷却或co-evaporation过程(34]。
3.4。红外光谱研究
傅里叶变换红外光谱(FTIR)分析来识别潜在的准备配方中的药物传递交互。图4显示的红外光谱光谱纯药物,聚合物和表面活性剂,以及物理混合物和准备的配方。纯格列本脲显示特征酰胺的红外光谱谱峰在3318和1715厘米−1脲羰基伸缩振动,1618和1527厘米−1,所以2拉伸振动在1160和1342厘米−1(35,36]。挂钩的显著振动光谱中检测到2890厘米−1,1120厘米−1,3400厘米−1与碳氢键有关拉伸、切断拉伸和地拉伸,分别为(37]。一个如此2伸展在1222厘米−1和一个碳氢键在2920厘米−1发现在SLS光谱(38,39]。药物的主要山峰和固体分散载体发生在平等的波数没有乐队转移和扩大;因此,没有互动似乎发生在准备的配方。这些发现表明,没有化学药物分子和运营商之间的相互作用发生在固体分散体的制造过程。类似的结果也出现在valdecoxib固体分散(40]。
3.5。流动性、压缩性
表6比较治疗药物的流动性质,物理混合物,准备使用Hausner比率和卡尔指数公式。流动性不足会造成一些障碍在压片,这破坏了处理时间和死灌装的效率41,42]。获得的结果表明,未经治疗的药物粉末凝聚力非常贫穷的流动性,而准备的固体分散体,这些准备使用SE方法,代表改进的流动性比物理混合和未经治疗的药物粉末 。改善粉末流可能归因于修改后的粒子表面,形状和大小(41]。这些结果表明,固体分散体的制备方法有重要影响的改善流动性能。
4所示。结论
这项工作表明,三元固体分散体的格列本脲,由F和SE技术,提出了改进的物理化学性质和物理稳定性。在解散的情况下,联合化疗,DE %,解散剖面改善在所有准备固体分散体(无论是在12个月后准备和存储)相比,格列本脲 。固体分散体由SE的溶解性能略优于f .增加润湿性和可分散性以及药物的分子分散在聚合物基质伴随着粒径的减少和改变表面性质的药物粒子可能是负责增强的溶解度和溶解速率的格列本脲制备固体分散体。红外光谱表明格列本脲之间没有明确的化学交互作用,挂钩,SLS固体分散配方。没有出现在电热与格列本脲固体分散体的DSC热分析图,暗示完全混溶的格列本脲融化载体和/或药物晶体结构的消失。然而,固体分散体由SE方法显示优越的流动性和压缩性 。因此,在这项研究中,SE似乎是一个合适的方法制备格列本脲的长期改善质量和性能三元固体分散体。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果都包含在本文中。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
作者要感谢Urmia大学医学科学的财政支持。