盐酸二甲双胍与格列本脲分散片单片固定剂量联合用药的处方及优化

摘要

II型糖尿病的治疗涉及药物的联合使用，特别是在慢性阶段。然而，这种联合治疗的药片负担和吞咽困难，发生在糖尿病的后期，是成功的治疗结果的主要挑战。本研究旨在制定和优化二甲双胍(MET)和格列本脲(GLB)或分散片(ODTs)固定剂量单片联合用药(FDC)，以克服药片负担和吞咽问题。以聚乙二醇(PEG) 6000为结合剂，交聚维酮为超崩解剂，采用熔融造粒技术制备了FDC ODTs。在初步研究中，考察了十二烷基硫酸钠(SLS)、聚乙二醇6000、交联维酮和压缩力对片剂脆性、崩解时间和药物释放的影响。FT-IR研究表明MET和GLB之间以及辅料之间均无不配伍现象。初步研究表明，PEG 6000和压缩力对脆性和崩解时间均有显著影响，而SLS和交聚维酮只影响崩解时间。因此，采用中心复合设计对聚乙二醇6000、交联维酮和压缩力的影响进行了进一步研究和优化。在PEG 6000为3.82%、交聚维酮为9.83%、压缩力为10.6 kN、脆性为0.302%、崩解时间为18.7秒时，获得了最理想的最优值。从这些结果可以得出结论，一个整体FDC的MET和GLB ODTs有足够的机械强度和更快的崩解时间是成功的。

1.介绍

糖尿病(DM)是一种最普遍的非传染性疾病，其特点是一系列代谢紊乱导致高血糖。它与蛋白质、碳水化合物和脂肪代谢异常有关，会导致严重的并发症，如微血管、大血管和神经疾病[1]。2014年，糖尿病患者超过4.22亿，占成年人口的8.5%。同年，因糖尿病死亡的人数为380万[2］.在所有这些死亡中，90-95%是II型糖尿病[3.］.

在II型糖尿病患者的治疗过程中，医疗保健提供者通常将二甲双胍和格列本脲同时作为一线治疗。当每种药物的单一疗法不能有效治疗病例时，也可使用该联合疗法[4，5］.然而，使用两种或两种以上的独立药片来治疗糖尿病会使患者承受药片负担，这往往会导致较差的治疗依从性。世界卫生组织表示，超过50%的II型糖尿病治疗失败是由于药物依从性差。这种不良的依从性的主要原因约为63%，是多药配药和药片负担[5］.除了药片负担，吞咽问题一直是糖尿病患者的主要挑战。例如，根据Saleh和Sulieman的研究[6，约44%的II型糖尿病患者存在传统药片和硬明胶胶囊的吞咽问题。为了提高糖尿病患者的治疗依从性，需要一种旨在减少药片负担和克服吞咽困难的策略。一种潜在的策略是制定固定剂量联合(FDC)或分散片(ODTs)，以解决药片负担和吞咽问题。固定剂量组合(fdc)是两种或两种以上原药以固定剂量生产的单一剂型的组合，odt是在几秒钟或几分钟内不需要喝水或咀嚼就能在唾液中迅速分解和溶解的片剂[7，8］.因此，本研究的目的是开发盐酸二甲双胍和格列本脲ODTs的单片FDC。

2.材料和方法

2．1．材料

盐酸二甲双胍(Auro实验室ptt . Ltd.，印度)、聚乙二醇(PEG) 6000 (Nanjing Well Pharmaceuticals，中国)、交聚维酮(Ludwigshafen Chemicals，中国)、微晶纤维素、Avisol 102 (Ankit Pulps and Boards ptt . Ltd.，印度)、阿斯巴甜(Sinolight Chemicals Co.，中国)、硬脂酸镁(中国安徽Menovo制药有限公司)、胶体二氧化硅(中国博爱NKY制药有限公司)、十二烷基硫酸钠(印度LRC特种化学品)均由埃塞俄比亚阿迪格拉特亚的斯亚贝巴制药厂(APF)赠送。格列本脲微粉(Cadila Pharmaceuticals Ltd, Ankleshwar, India)由埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴Cadila Pharmaceutical Manufacturing PLC捐赠。正磷酸二氢钾(Loba Chemie pvt ltd，印度)、正磷酸二氢钠(Titan Biotech ltd，印度)、乙酸铵(Choan Chemicals，中国)、苋菜红(Panjit，印度)、甲醇(Dasit Group，法国)和蒸馏水均从当地市场购买。甲醇和水为高效液相色谱级，本研究使用的其他化学品均为分析级。

2．2．方法

2.2.1。药物与辅料配伍研究

药物-药物，MET: GLB(100: 1)，和药物-辅料，MET: GLB: PEG: SLS(100: 1:10: 1.4)，用傅里叶变换红外光谱(FT-IR) (SHIMADZU FT-IR- 8400s, Japan)进行相互作用研究。采用FT-IR光谱法分别对纯MET HCl、纯GLB、MET HCl与GLB的混合物、纯PEG 6000、纯SLS以及两种药物与PEG 6000和SLS的混合物进行了分析。红外光谱采集20次扫描，分辨率为4厘米⁻¹在25°C下，在波数4000和400之间进行扫描厘米⁻¹．

2.2.2。固定剂量复方分散片的制备

Bareth等人描述的熔体造粒方法[9]，稍作修饰，制备odt。因此，将peg6000称重，加入瓷盘，在65°C的水浴中熔化(HH-S4，德国)，直到均质。将几何混合的盐酸二甲双胍与格列本脲粉末连续搅拌混合至熔融质量。然后将之前混合的交聚维酮(一半量)、微晶纤维素(MCC)、阿斯巴甜和SLS的混合物加入到熔融的药物peg 6000混合物中搅拌均匀。然后让混合物在25°C下进行固化，在砂浆中进行粉碎，并通过45目筛(弗里奇，德国)形成颗粒。将剩余的交维酮与制备的颗粒混合。最后，将硬脂酸镁和胶体二氧化硅混合到制备的颗粒中，用德国Riva的单冲床压片机以不同的压片力压片至平均重量350 mg，按片剂组成，如表所示1．


代码	成分(毫克)									压缩力(kN)
代码	见过	GLB	6000年挂钩	CPV	阿斯巴甜	SLS	惩教署	Mg.st	世纪挑战集团	压缩力(kN)

Fp1	250	2.5	7	7	1．75	3.5	1	3.5	73.75	5
Fp2	250	2.5	24.5	7	1．75	3.5	1	3.5	56.25	5
Fp3	250	2.5	7	35	1．75	3.5	1	3.5	45.75	5
Fp4	250	2.5	24.5	35	1．75	3.5	1	3.5	28.25	5
Fp5	250	2.5	7	7	1．75	3.5	1	3.5	73.75	15
Fp6	250	2.5	24.5	7	1．75	3.5	1	3.5	56.25	15
Fp7	250	2.5	7	35	1．75	3.5	1	3.5	45.75	15
Fp8	250	2.5	24.5	35	1．75	3.5	1	3.5	28.25	15

Fp:初步形成;CPV: crospovidone;CSD:胶体二氧化硅;Mg.st: magnesium stearate; MCC: microcrystalline cellulose.

２．３．预压缩参数的评估

2.3.1。密度和流动特性

体积和攻丝密度采用常规攻丝方法，使用200ml量筒，按以下公式计算: 在哪里D_b为容重(g/mL)，W为颗粒质量(g)，V_b为颗粒初始体积(mL)，D_t = 抽头密度（g/mL），以及V_t=颗粒的体积(mL)。

豪斯纳比和压缩指数由抽头密度和容重计算，使用以下公式:

颗粒的休止角为30° 颗粒通过机器漏斗自由流到表面的gm，并根据以下方程式计算：在哪里H=堆的高度和R=桩的半径。

2.3.2。后压缩参数的评估

根据标准药典参数对所制备的片剂进行了表征。

2.3.3。片剂厚度和直径

每个配方随机取20片，用厚度和直径测试仪(ERWEKA，德国)测量厚度和直径。

2.3.4。重量差异

每批随机抽取20片，使用分析天平分别评估其重量(WI) (OHAUS AR3130，中国)。计算平均权重(WA)。最后，用以下公式计算权重变化百分比:

2.3.5。片剂硬度

采用硬度计(中国天津沟明医药设备有限公司YD-2)测定每批10片的硬度。

2.3.6. 脆性试验

从每个配方中，精确称重20片，放入易碎性试验箱(FAB-2A Logan Instruments Corporation, Germany)，以25转/分的速度旋转4分钟。将药片除尘后重新称重，按下式计算减重百分比: 在哪里F=脆性百分比，W0=试验前的初始质量，以及W1 =试验后的最终重量。

2.3.7。润湿时间

根据Naik和Chandrasekhar描述的方法确定片剂润湿时间[10］.将圆形纸巾放入装有10ml苋菜红色水的培养皿中。然后，将6片药片放在纸巾的表面。水到达药片上表面所需要的时间被记录为润湿时间。

2.3.8。体外崩解时间

一个在体外崩解试验采用USP崩解仪(PT-Z5, Pharma test, Germany)，每批取6片。每片置于含有900 mL蒸馏水的崩解仪中，保持在37±2℃。崩解时间记为片片在网片中无颗粒残留时完全崩解所需的时间[11］.

2.3.9。体外溶出度研究

一个在体外片剂的溶出度研究在USP II型溶出度试验装置（PTW5820D，德国制药试验）中以100%的转速进行从每批中随机抽取六片进行溶出度研究。每片放在一个装有900的烧杯中 pH值为6.8的磷酸盐缓冲液mL。温度保持在37℃ ± 0.5 C.5个样本初始片剂单点溶出试验在30分钟时提取mL，并在5、10、20、30和45分钟时提取类似数量的样品，以研究优化片剂的释放曲线。提取的每个样品在37°C下用等量的新鲜溶出介质替换，以保持水槽条件。提取的样品通过0.45 μm膜过滤器，采用高效液相色谱法(德国安捷伦)分析药物释放率。通过比较从样品溶液中得到的峰面积和从标准溶液中得到的峰面积来计算溶解药物的百分比，使用以下公式[12]：其中，%DR =药物释放率，Pu =样品峰面积，Ps =标准品峰面积，Cs =标准品浓度，Lc =药物标签要求。

2.3.10。药物含量测定

为估算药物含量(%)，随机抽取20片，计算平均质量。这些药片在研砂中粉碎，称出准确的重量，相当于250毫克的MET HCl和2.5毫克的GLB，然后溶解在足够量的甲醇中，得到250μ盐酸二甲双胍2.5 g/mLμg/mL格列本脲。然后通过0.45 μm膜过滤器，并根据以下方程式使用HPLC分析滤液：在这C为标准品浓度(mg/mL)，V为用于制备检测制剂的mL体积，D为稀释系数，rU为测定制剂的峰面积，rS为标准品的峰面积，N是用于制备测定制剂的片剂数量。

2.3.11。高效液相色谱条件

使用经验证的HPLC方法测定溶解的MET-HCl和GLB的量[13］.所有色谱过程均在25℃下进行，两种药物采用等压洗脱体系分离。通过比较测试溶液的峰面积和标准溶液的峰面积，计算各活性成分溶解的百分比。采用以下色谱条件。

流动相为0.1 M乙酸铵溶液和甲醇的混合物，比例为23:77 v/v。用甲醇制备MET HCl和GLB的标准原液，各含1.0 mg/mL。从这个溶液中，150μg/mL标准溶液经甲醇进一步稀释后得到MET HCl和GLB。分离是在反相C上实现的₈圆柱(250 × 4.6 mm, 5μ流速1.2 mL/min，注射体积10μL.检测器调整到230 nm。

2.3.12。校准曲线和系统适用性测试

通过从标准储备溶液制备一系列稀释液来建立校准曲线，以获得50至300的盐酸二甲双胍浓度范围 μg/mL和格列本脲的浓度范围为1.25至7.50 μg/mL。将上述系列溶液注入HPLC系统。通过绘制响应（药物峰面积）与各自浓度的关系，构建盐酸二甲双胍和格列本脲的标准校准曲线，如图所示1．

(一)

(b)

进行了系统适用性测试，以确定所使用的HPLC系统适合于预期的应用。标准溶液含有150μ克毫升⁻¹MET和150μ克毫升⁻¹GLB注射5次。确定了参数保留时间、% RSD、理论极板和拖尾系数，如表所示2。数据表示为均值+ SD (n = 5).


参数	见过	GLB	可接受范围

保留时间（RT）	2.206 ± 0.046	3.828±0.058
	RSD = 0.002	RSD = 0.003	RSD < 1%
理论板(N）	2,300	4,356	N> 2000
拖尾因子(T）	1.65 + 0.02	1.134 + 0.04	T < 2.

3.实验设计

在前期研究中，采用两水平全因子实验设计，研究三个自变量(PEG 6000、交聚维酮、压缩力)对反应变量(崩解时间、脆性、30分钟药物释放率)的影响。各因素按最小值和最大值两个水平进行评估，见表3.．根据这个设计，配方的数量为，其中2表示级别和k为因子的个数。为k2 = 3,^3.= 8。


变量	水平
	最低(−1)	最大(+ 1)

挂钩6000 (%)	2	7
氯维酮（%）	2	10
压缩力(kN)	5	15

在初步研究后，采用响应面法(RSM)的中心组合设计(CCD)优化与响应变量相关的显著因子。CCD有五个编码级别，如表所示4，用来描述最优区域响应面性质。根据本设计，配方总数为+ 2k+n_o,在那里k是自变量的数量，并且n_o为中心点的实验重复次数。对于三个因子，共19个配方(2^3.+ (2×3) + 5)在一个区块随机制备，以减少不可控因素造成的偏差。


变量	水平
变量	−α	−1	0	＋１	+α

挂钩6000 (%)	0.296	2	4．5	7	8.70
氯维酮（%）	−0.727	2	6	10	12．7
压缩力(kN)	1.59	5	10	15	18.40

α= 1.68179。

３．１．统计分析

使用origin8软件(OriginLab Corporation, MA, USA)进行统计分析。所有结果采用单因素方差分析(ANOVA)进行比较。采用Design-Expert 8.0.7.1软件(Stat-Ease, Corp.， Australia)以图形化方式演示每个因素对响应的影响，并指出最优因素水平。每项检验重复三次，结果以平均值和标准差表示。统计上的显著差异被认为是．

4.结果与讨论

4．1.药物-药物和药物-辅料相容性

MET-HCl、GLB、PEG 6000和SLS物理混合物的FT-IR光谱如图所示2．MET HCl的特征峰在3369.70 cm处⁻¹和3291.58厘米⁻¹(N-H拉伸)，2890.38 cm⁻¹和2837.34厘米⁻¹(C-H拉伸)，1376.23 cm⁻¹(N-H弯曲)，1018.43厘米⁻¹（C-N拉伸）。对于GLB，C-H拉伸为2980.07 厘米⁻¹和2866.27厘米⁻¹， O=S=O在2311.73 cm处拉伸⁻¹， N-H变形在1467.85 cm处⁻¹和1445.67厘米⁻¹， C-N在1366.59厘米处伸展⁻¹是观察到的。混合物中MET HCl和GLB的所有典型峰均存在，FT-IR谱图没有出现主要的位移，说明制剂中药物与辅料不存在不配伍性。

4．2．初步研究

进行了初步研究，以选择影响因变量的最关键因素[14］.前人研究发现，制剂变量中粘合剂和超崩解剂的浓度以及加工变量中压缩力是影响分散片不同参数(崩解时间、脆性、硬度、药物释放)的最重要因素[15］.在本研究中，我们发现PEG 6000浓度、交联维酮浓度和压缩力对崩解时间和脆性有显著影响。

4．3．初步配方的颗粒和片剂特性

容重在0.41±0.00 ~ 0.59±0.02 g/mL之间，抽头密度在0.47±0.00 ~ 0.63±0.00 g/mL之间。所有配方的豪斯纳比均小于1.18，卡尔指数在6.30%±0.60% ~ 15.78%±0.20%之间，休止角在25.00±1.10°~ 27.00±2.30°之间。根据这些结果，所有批次的颗粒都具有良好到优良的流动性能[14］.

片厚3.47±0.05 ~ 3.89±0.14 mm，直径9.95±0.00 mm ~ 10.03±0.00 mm。硬度为4.11±0.24 kg/cm²10.15±0.41 kg/cm²．这些药片的润湿时间很短，在28到96秒之间。由于润湿时间与崩解时间有直接关系，因此本研究中较短的润湿时间是初步ODTs快速崩解的良好指示[16］.如表所示5，所有初批片剂的重量变异和药物含量均在药典可接受范围内。根据USP, MET盐酸片剂的含量应不少于规定量的95%及不超过105%，GLB片剂的含量应不少于90%及不超过110% [12］.因此，所有初剂型片剂均通过了含量测定标准。


配方代码	硬度（kg/cm）²）	重量（毫克）	润湿时间(秒)	药物含量(%)
配方代码	硬度（kg/cm）²）	重量（毫克）	润湿时间(秒)	见过	GLB

Fp1	5.30±0.32	349.70±1.88	57±0.81	98.78 ± 1.33	100.83±0.46
Fp2	8.05±0.13	347.60±2.59	80±1.76	100.64±1.08	102.29±0.38
Fp3	4.11±0.24	350.20±2.25	28±0.87	100.09 ± 1.11	104.10±0.81
Fp4	7.81 ± 0.92	349.90±2.28	49±0.44	98.23±0.88	101.84 + 0.22
Fp5	7.72 ± 0.06	349.6±1.64	87±2.05	97.51±1.12	103.36±0.43
Fp6	10.15±0.41	349.50±1.78	96±0.42	100.26 ± 0.69	100.12 ± 0.61
Fp7	8.42±0.28	352.90 ± 1.37	39±0.49	97.80±0.83	99.36±0.26
Fp8	9.34±0.22	349.00±1.63	65 ± 0.79	98.27±1.41	101.91±0.36

4.4。十二烷基硫酸钠的影响

添加表面活性剂十二烷基硫酸钠（SLS）以增强初始片剂的润湿性，从而促进ODT的崩解[17].为了研究SLS对崩解时间的影响，在没有SLS的情况下，使用1%和2%的SLS制备了初步片剂，如图所示3.，在初步研究之前。崩解时间明显缩短当SLS浓度从0%增加到1%时。然而，进一步增加浓度至2%导致崩解时间显著增加。Rakesh等人报告了类似的现象[18]其中添加SLS可显著缩短崩解时间，最大浓度为0.8%；然而，进一步增加导致崩解时间显著缩短。因此，1%的SLS浓度用于进一步研究。

4.5。聚乙二醇6000的影响

聚乙二醇6000是一种可熔融的亲水聚合物，作为粘结剂，可以获得具有足够机械强度的片剂。此外，通过熔体造粒技术提高了低水溶性化合物的溶解特性[19].将PEG 6000浓度从2%增加到7%，可显著将崩解时间从13秒增加到83秒，如表所示6这可能是由于PEG 6000的强结合作用[20]。此外，在更高的PEG 6000浓度下，将形成厚的凝胶层，该凝胶层作为崩解介质渗透的屏障，导致更长的崩解时间[21］.


配方代码	易碎性(%)	解体时间(秒)	30分钟DR (%)
配方代码	易碎性(%)	解体时间(秒)	见过	GLB

Fp1	1.05±0.26	45 ± 0.73	91.87±1.31	89.72 ± 1.81
Fp2	0.73±0.03	68 ± 1.07	92.05±1.02	90.85±1.32
Fp3	1.12 ± 0.35	13±0.78	89.40 ± 2.14	91.18±0.95
Fp4	0.80±0.02	37±1.78	95.33 ± 0.98	85.30±1.14
Fp5	0.50±0.05	76 ± 1.07	89.25±1.23	86.96±2.10
Fp6	0.23 ± 0.01	83±0.89	94.26±1.64	84.30±1.81
Fp7	0.99±0.26	28±0.63	91.59±0.67	89.36 ± 0.86
Fp8	0.30±0.10	45 ± 0.73	93.32 ± 1.59	86.31±1.91

DR(%) =药物释放率。

同样，片剂脆性也显著降低，从0.23降低到1.12% ，随着PEG 6000浓度的增加。这可能是通过融化的聚乙二醇6000更好地塑化压缩颗粒的结果，这允许更有效的粘合剂在颗粒周围扩散[21］.

尽管片中含有水溶性较差的格列本脲，但溶出30 min后，各剂型的释药率MET HCl为89.25% ~ 95.3%，GLB为84.3% ~ 91.18%。即使对于水溶性差的药物(GLB)，片剂的释放也会增强，这可能是由于药物在亲水载体(PEG 6000)上的固体分散效应，这可能会提高溶出率[19］.

4.6。Crospovidone的影响

如前表所示6当交聚维酮浓度从2%增加到10%时，崩解时间明显缩短．这种作用可能与交聚维酮的多孔颗粒形态有关，这种形态有利于片剂吸收水分，导致片剂膨胀、颗粒间键断裂，最终片剂解体[22］.在目前的研究中，交叉聚维酮的浓度没有导致显著的变化这些结果与Salem和Badwan的报告一致[23］.

4.7。压缩力的影响

为了研究压缩力的影响，在压缩力为5 kN和15 kN时制备了初步片剂。如表中所示6时，随着压缩力的增加，片剂的脆性明显降低．这可能是由于微晶纤维素和PEG 6000在高压缩力下的塑性变形能力，这有助于形成更硬、更不易碎的片剂，正如Ilic等人合理解释的那样[24]相比之下，崩解时间显著增加与压缩力。这可能是由于片剂强度和密度的增加，阻碍了崩解介质穿透片剂结构[25］.

4.8.体外药物释放

根据图中所示的标准色谱图计算药物释放率4．初步研究中制备的所有片剂的溶出度研究表明，与药典规范的最小值(80%)相比，两种药物的溶出度在30分钟内都有所增加，如表所示6．即使在低水溶性药物(GLB)存在的情况下，片剂的释放值也会增加，这可能是由于药物在高度亲水载体(PEG 6000)上的固体分散的影响。已有研究表明，固体分散是提高低水溶性药物溶解度和溶出率的方法之一[19］.此外，本研究中使用的格列本脲的微细化形式可能有助于提高溶出速率，因为减小粒径增加了表面积，从而提高了溶出速率[26］.

尽管与药典规范相比，药物释放值有所增加，但没有显著变化聚乙二醇6000、交聚维酮、压缩力等药物的释药百分比由最小值变化到最大值。这些发现与之前在其他研究中观察到的发现略有不同，这些研究表明，随着PEG 6000浓度的增加，速释片的药物释放也会增加[27］.PEG 6000对药物释放的这种有限影响可能是由于片剂的快速崩解性质和本研究中使用的格列本脲的微粉形式[28］.

4.9。优化研究

通过初步研究发现，聚乙二醇6000浓度、交联维酮浓度、压缩力水平对片剂的崩解时间和脆碎度有显著影响。因此，我们采用中心复合设计(CCD)进一步研究这些自变量对片剂崩解时间和脆度的影响。CCD给出的19个固定剂量组合盐酸二甲双胍与格列本脲ODT的自变量组成见表7．


配方代码	点型	自变量
配方代码	点型	挂钩6000 (%)	氯维酮（%）	压缩力(kN)

Fd1	轴向	4.5(0)	6 (0)	18.41 (+α）
Fd2	中心	4.5(0)	6 (0)	10(0)
Fd3	阶乘的	2(−1)	2(−1)	5(−1)
Fd4	中心	4.5(0)	6 (0)	10(0)
Fd5	阶乘的	7 (+ 1)	2(−1)	5(−1)
Fd6	阶乘的	2(−1)	10 (+ 1)	15 (+ 1)
Fd7	轴向	4.5(0)	6 (0)	1.59α
Fd8	阶乘的	2(−1)	2(−1)	15 (+ 1)
Fd9	阶乘的	2(−1)	10 (+ 1)	5(−1)
Fd10	阶乘的	7 (+ 1)	2(−1)	15 (+ 1)
Fd11	轴向	4.5(0)	12.7 (+α）	10(0)
Fd12	中心	4.5(0)	6 (0)	10(0)
Fd13	阶乘的	7 (+ 1)	10 (+ 1)	15 (+ 1)
Fd14	轴向	8.7 (+α）	6 (0)	10(0)
Fd15	轴向	4.7 (0)	2(−α）	10(0)
Fd16	轴向	0.296(−α）	6 (0)	10(0)
Fd17	中心	4.5(0)	6 (0)	10(0)
Fd18	中心	4.5(0)	6 (0)	10(0)
Fd19	阶乘的	7 (+ 1)	10 (+ 1)	5(−1)

Fd =基于CCD的配方设计。

根据CCD实验条件制备的19个配方的崩解时间和脆性如表所示8. 这些结果被输入设计专家软件进行优化分析。


配方代码	响应
配方代码	易碎性(%)	解体时间(秒)

Fd1	0.65±0.02	64±1.78
Fd2	0.28±0.01	26±0.89
Fd3	0.98±0.03	53±2.68
Fd4	0.26±0.02	34±1.78
Fd5	0.47 ± 0	73±1.57
Fd6	0.51 ± 0.01	19 ± 0.80
Fd7	1.21±0.13	11±0.89
Fd8	0.36±0.01	84±2.68
Fd9	1.13±0.11	13±0.88
Fd10	0.18 ± 0	93±3.57
Fd11	0.23 ± 0	14 ± 0.89
Fd12	0.30±0.00	35±0.78
Fd13	0.16 ± 0	42±1.78
Fd14	0.15±0.00	102±2.68
Fd15	0.20±0.00	109 ± 4.47
Fd16	0.68±0.03	16 ± 0.82
Fd17	0.35±0.01	49±0.68
Fd18	0.31 ± 0	33 ± 1.78
Fd19	0.51 ± 0.01	23 ± 0.89

Fd =基于CCD的配方设计。

4.10。响应模型选择

选择了一个数学模型来寻找MET HCl和GLB ODTs整体FDC配方中可控因素的合适值。选择的依据是几个统计参数的比较，包括变异系数(CV)、多重相关系数(R²)，调整多重相关系数(调整R²)，预测残差平方和(PRESS)，由Design-Expert®软件提供[28］.在此基础上，分别选择二次模型和线性模型来计算破碎度和崩解时间。

模型拟合优度由决定系数(R²).这个R²二次模型的值为0.9831。该值表明，98.3%的片剂脆碎度总变化归因于自变量，只有1.7%的总变化不能用该模型解释[29］.的调整R²值为0.966，与决定系数处于合理的距离(彼此之间在0.20以内)[30］.与其他模型(线性和2FI)相比，该模型的PRESS值也较低(0.22)。在线性模型中R²值为0.8221，表明该模型能解释崩解时间变化的82.2%。预测的R²0.7100的值与调整后的值符合合理R²值为0.7865。

模型充分性检查对于检查因变量和自变量之间的关系、误差的统计独立性、误差的恒定方差以及基于方差分析结果的误差分布的正态性也很重要[31，32］.如表所示9在美国，这两个模型在统计上都是显著的。此外，方差分析表明，主要效应PEG 6000、交联维酮和压缩力是崩解时间线性模型的重要模型项。二次模型中，聚乙二醇浓度、压缩力、聚乙二醇与压缩力的二次效应、聚乙二醇与压缩力的相互作用是显著的模型项。模型中不重要的项通过后向消除的方法减少，提高了模型的预测效率。两种模型的缺乏拟合检验均不显著，表明模型足以解释观测数据。与期望的大于4的值相比，获得的足够的精度(信噪比)值(脆性29.836和崩解时间16.035)非常高[30］.两种模型的残差均表现良好，且均为正态分布。基于这一证据，可以合理地得出结论，这两个模型都是相当准确的，可以用于进一步的分析。


响应	源	平方和	df	均方	F价值	P价值	评论

易碎性	模型	1.83	9	0.367	74.4	< 0.0001	重要的
	A-PEG 6000	0.477	1	0.477	96.8	< 0.0001	重要的
	C-压缩力	0.583	1	0.583	118	< 0.0001	重要的
	交流	0.0450	1	0.0450	9.14	0.00980	重要的
	一个²	0.0293	1	0.0293	5.95	0.0298	重要的
	C²	0.725	1	0.725	147	< 0.0001	重要的
	剩余	0.0640	13	0.00493			重要的
	缺乏合适的	0.0594	9	0.00660	5.74	0.0539	无关紧要的
	纯粹的错误	0.00460	4	0.00115
	核心总	1.90	18
解体的时间	模型	14868.94	3.	4956.31	23.10	< 0.0001	重要的
	A-PEG 6000	3075.78	1	3075.78	14.34	0.0018	重要的
	B-crospovidone	9796.39	1	9796.39	45.66	< 0.0001	重要的
	C-压缩力	1996.77	1	1996.77	9.31	0.0081	重要的
	剩余	3218	15	214.53
	缺乏合适的	2936.80	11	266.98	3.80	0.1046	无关紧要的
	纯粹的错误	281.20	4	70.30
	核心总	18086.95	18

因此，数学回归模型(方程(11)和(12))根据编码因子和使用模型项系数为两个响应生成：在哪里一个是PEG 6000，Bcrospovidone,C是压缩力。

多项式方程中因子前的正号表示响应随因子增加。相反，负号表示反应与各因素之间的相互关系。从方程(10)和(11)，可以观察到PEG 6000对片剂的脆碎性有负面影响，对片剂的崩解时间有正面影响。说明PEG 6000浓度的增加降低了片剂的脆性，延长了片剂的崩解时间。同样，压缩力水平的增加降低了脆性和增加了崩解时间。PEG 6000与压片力的相互作用对片剂的脆性有积极的影响。交聚维酮的浓度对崩解时间有负面影响，说明交聚维酮的浓度越高，崩解时间越短。因子前的系数是指在保持其他因子不变的情况下，每个因子改变一个单位时的响应变化[22］.系数的大小反映了因素影响的程度;该值越高，该因子对响应变量的影响越大。由此可见，对于崩解时间，交聚维酮浓度(−26.8)的影响大于peg6000和压缩力，而对于脆性，压缩力(−0.207)的影响大于peg6000。这些现象在图中的二维等值线和三维响应面图中都可以清楚地看到5和6．

(一)

(b)

(一)

(b)

4.11.同时优化易碎性和崩解时间

在为每个模型生成多项式方程以关联独立变量和响应变量后，同时针对两个响应对公式进行优化。采用设计专家软件的数值优化和图形优化技术，获得了优化条件。优化过程的主要目标是在药典规定的范围内降低片剂的脆碎度和崩解时间。优化过程中的目标、下限和上限标准以及所有因素和响应的重要性如表所示10．


名称	目标	下限	上限	低体重	上的重量	重要性

挂钩6000 (%)	范围	2	7	1	1	3.
氯维酮（%）	范围	2	10	1	1	3.
压缩力(kN)	范围	5	15	1	1	3.
易碎性(%)	范围	0．15	０．５	1	1	3.
解体时间(秒)	范围	11	30	1	1	3.

数值优化搜索设计空间，使用开发的回归模型找到优化一个或多个目标组合的因素设置。它找到了一个点使这个期望函数最大化[33］.为了找到全局(总体)可取性函数，Design-Expert软件进行了数千次计算，最后，它提供了最大可取性得分和它所达到的条件集。从而得到了根据设定的目标预测的最优值和相应的参数级别，如图所示7. 点表示设计专家软件找到的最佳解决方案。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

可取性值范围在0到1之间:0值表示不可取的质量，1表示相关响应的质量是最佳的[32］.在本研究中，两种反应的总体理想度函数由个体理想度函数得到，并由得到的最优点(脆性= 0.302，崩解时间= 18.7)计算得到的理想度函数为1.00，公式如下: 在哪里我为响应次数，迪个人的合意性是否起作用，和圆周率相对的重要性是我^th相对于其他人的反应。(重要性圆周率)的重要性从1到5不等，分别由最小到最重要。

图形优化也可以通过绘制约束函数和目标函数的叠加图来获得解。它可以根据设定的标准直观地选择最佳的条件[34］.数字8显示覆盖地块，其中黄色区域表示符合强加标准的区域。以黄色区域为代表，PEG 6000的含量为3.82%，交联维酮的含量为9.83%。在这些条件下，该软件预测的脆性值为0.302%，崩解时间为18.7秒。

4.12.确认测试

并进行了验证试验，验证了由预测值得到的优化配方的有效性。使用预测的最优自变量值(PEG 6000 = 3.82%，交叉维酮= 9.83%，压缩力= 10.6 kN)进行了三次试验。对所制片剂的脆碎度和崩解时间进行了评价。如表所示11，从优化结果得到的两个响应的百分比误差小于5%；这表明预测值与实验结果一致[35］.


响应	预测价值	实验值	%的错误

易碎性(%)	0.302	0.294±0.010	2.72
解体时间(秒)	18.7	19.20±0.84	3.64

评价了MET HCl和GLB ODTs的最佳FDC。

对优化后的处方进行了颗粒和片剂性能表征。如表所示12，该配方具有良好的颗粒和片剂流动性能，质量优良，符合药典规范。


参数					实验值

颗粒性质
体积密度(通用汽车/毫升)					0.53 + 0.02
利用密度(通用汽车/毫升)					0.61 + 0.00
Hausner的比率					1.15 + 0.00
卡尔指数（%）					13.11 + 0.90
休止角(°)					26.00 + 0.80
平板电脑属性
配方代码	直径(毫米)	厚度(毫米)	硬度（kg/cm）²）	重量（毫克）	分析(%)
配方代码	直径(毫米)	厚度(毫米)	硬度（kg/cm）²）	重量（毫克）	见过	GLB
F1	10.02±0.00	3.83 ± 0.04	7.83 + 0.12	349.30 ± 1.6	98.08 + 0.92	104.34 + 0.21
F2	10.04±0.02	3.84±0.02	7.82 + 0.68	348.90±2.0	101.05 + 0.61	101.59 + 0.13
F3	9.92±0.14	3.83 ± 0.04	7.84 + 0.05	348.70±2.4	96.79 + 0.32	100.68 + 0.74

并对优化后的处方进行药物释放谱研究，如图所示9．三种ODT制剂均在30分钟前释放80%以上的药物。这与USP规范一致，该规范规定不少于80%的MET HCl和GLB应在30分钟内从片剂释放[12］.以MET HCL(91.13±0.26)、90.84±0.41、93.23±0.82;GLB(89.48±0.91)、85.25±0.33、87.73±0.57的溶出度为指标，进行单因素方差分析，差异无统计学意义在配方的发布简介。

(一)

(b)

5.结论

FT-IR研究表明，MET-HCl和GLB之间以及拟议配方中使用的赋形剂之间不存在不相容性问题。初步研究表明，配方变量（PEG 6000和crospovidone）和工艺变量（压缩力水平）对制备片剂的特性有显著影响。PEG 6000浓度和压缩力水平是片剂易碎性的决定因素，而所有三个因素（PEG 6000浓度、交联聚维酮浓度和压缩力）是片剂崩解时间的决定因素。

利用RSM的CCD优化PEG 6000、交联维酮和压缩力与脆性和快速崩解时间的关系。结果表明:聚乙二醇6000为3.82%，交联维酮为9.83%，压缩力为10.6 kN时，获得了理想的最佳条件。在此条件下，预测其脆性为0.302%，崩解时间为18.7 s。在最佳条件下制备的MET HCl和GLB ODTs整体FDC的实验值与预测值相差5%以内。优化后的片剂符合所有药典规范。

根据本研究的结果，可以成功地制备出机械强度足够、崩解时间较快、溶出速率提高的MET HCl和GLB ODTs整体FDC。因此，FDC ODT可作为解决II型糖尿病患者服药负担和吞咽问题的潜在选择。

数据可用性

用于支持这项研究结果的数据包括在文章中。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者构思、设计和执行实验，分析数据，撰写论文，阅读并批准最终稿件。

致谢

作者要感谢亚的斯亚贝巴制药厂PLC和Cadila制药厂Sh. Co.，感谢他们提供使用他们的设施的机会，感谢德布雷马科斯大学和梅克尔大学对这项研究的资金支持。

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药理学和药学研究进展

摘要

1.介绍

2.材料和方法

2．1．材料

2．2．方法

2.2.1。药物与辅料配伍研究

2.2.2。固定剂量复方分散片的制备

２．３．预压缩参数的评估

2.3.1。密度和流动特性

2.3.2。后压缩参数的评估

2.3.3。片剂厚度和直径

2.3.4。重量差异

2.3.5。片剂硬度

2.3.6. 脆性试验

2.3.7。润湿时间

2.3.8。体外崩解时间

2.3.9。体外溶出度研究

2.3.10。药物含量测定

2.3.11。高效液相色谱条件

2.3.12。校准曲线和系统适用性测试

3.实验设计

３．１．统计分析

4.结果与讨论

4．1.药物-药物和药物-辅料相容性

4．2．初步研究

4．3．初步配方的颗粒和片剂特性

4.4。十二烷基硫酸钠的影响

4.5。聚乙二醇6000的影响

4.6。Crospovidone的影响

4.7。压缩力的影响

4.8.体外药物释放

4.9。优化研究

4.10。响应模型选择

4.11.同时优化易碎性和崩解时间

4.12.确认测试

5.结论

数据可用性

的利益冲突

作者的贡献

致谢

参考文献

版权

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