钙和维生素D补充剂的影响作为辅助治疗二甲双胍在月经周期异常,激素水平,和igf - 1系统在多囊卵巢综合征患者:一项随机、安慰剂对照的临床试验

文摘

客观的。本研究旨在调查结合钙和维生素D补充剂的影响与二甲双胍在月经周期异常,促性腺激素和维生素D缺乏的igf - 1系统/ PCOS妇女不足。研究设计。这是一个随机、安慰剂对照的临床试验。设置。本研究在大马士革大学妇产科医院,东方医院,在大马士革,叙利亚。材料和方法。四十PCOS女性25-OH-vitamin D < 30 ng / ml被随机分配接受二甲双胍(1500毫克/每天)+安慰剂或者二甲双胍(1500毫克/每天)+钙(1000毫克/每天)和维生素D₃(6000 IU /每天)口服8周。血清促性腺激素(促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH)、胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)和胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGFBP-1)检测在基线的早期卵泡期自发或诱发月经周期和干预8周后(除了最后促性腺激素水平被化验样品获得早期自发月经周期的卵泡期)。结果。34例(85%)完成了研究。干预8周后,钙和维生素D co-supplementation导致显著增加25-OH-vitamin D水平和钙水平补充组与另一组(25-OH-vitamin D水平的变化:+ 19.38±7.78 vs 0.11±4.79 ng / ml,分别; )(钙含量的变化:+ 0.83±0.82 vs 0.01±0.86 mg / dl,分别; )。改善月经周期不规则metformin-placebo中检测出38.5%和58.8%的患者组和metformin-calcium-vitamin D组,分别;但变化是显著的补充组( )。然而,意味着从基线促性腺激素水平的变化(血清LH、FSH、LH和FSH比率)和igf - 1的研究参数系统(血清igf - 1水平,IGFBP-1和igf - 1 IGFBP-I比)两组之间没有显著差异。结论。钙和维生素D补充剂可以支持二甲双胍作用调节月经周期不规则的维生素D缺乏/不足PCOS患者,但是这种影响并不是与任何重大变化促性腺激素或igf - 1系统。这些结果说明一个可能的作用在管理PCOS的钙和维生素D补充剂。然而,还需要进一步的研究来确定潜在的机制。临床试验注册号码是NCT03792984。

1。介绍

多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌紊乱育龄女性,在世界范围内流行的5 - 20%取决于所使用的标准(1,2]。这种综合症的主要表现是排卵的功能障碍,雄激素过多症、多囊卵巢形态(2]。明显,PCOS是与一些代谢障碍如胰岛素抵抗有关,补充高胰岛素血,血脂异常,和中央肥胖,从而增加长期并发症的风险,如2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病(3]。此外,以前的数据表明,normo-ovulatory女性相比,PCOS患者可能表现出一种失调IGF系统表示为一个高度自由的血清胰岛素样生长因子- 1 (IGF - 1)和降低血清胰岛素样生长因子结合蛋白1 (IGFBP-1) [4]。IGF系统扮演着一个重要的角色在卵母细胞成熟的规定,folliculogenesis,卵巢类固醇生成,和新陈代谢5,6]。因此,胰岛素样生长因子系统的异常可能在PCOS的发病机制中发挥作用。igf - 1是一种生长因子与内分泌的行动。它主要由肝脏合成,但也是由其他组织,包括卵巢,自分泌/旁分泌功能(5]。IGF-I是调制的功能和生物利用度六个结合蛋白(IGFBP 1 - 6)和他们的蛋白酶6]。在六IGFBPs IGFBP-1是最重要的结合蛋白对胰岛素和葡萄糖代谢7]。IGFBP-1基因包含一个胰岛素敏感响应元素,直接抑制其转录响应增加肝胰岛素接触(6]。多囊卵巢综合征的确切病因学尚不清楚,目前的治疗只是适度有效的控制多囊卵巢综合征的症状和预防其并发症(8]。因此,寻找替代或辅助治疗,大量研究调查的影响膳食补充剂如锌(9)、肌醇(10),ω- 3脂肪酸(11)、维生素(12在这种综合症的管理。一些研究集中在维生素D。维生素D不再被认为是维生素只负责调节骨代谢和维持钙稳态几项研究证明了其对细胞增殖的影响,分化、细胞凋亡、免疫调节、基因组稳定性和神经发生(13]。越来越多的证据表明维生素D在女性生殖疾病,如维生素D受体(vdr)的表达被确认在女性生殖系统在许多器官,如卵巢(特别是颗粒细胞),子宫和胎盘14]。动物研究显示,VDR零雌性老鼠是不育的,他们表现出子宫发育不全和folliculogenesis受损15]。最重要的是,维生素D调节超过300个基因,包括基因对葡萄糖和脂类代谢很重要。因此,维生素D缺乏可能是胰岛素抵抗和PCOS之间缺失的环节3]。此外,缺乏维生素D是一种常见的条件与PCOS女性16,17,几项研究表明低水平的血清浓度之间的关联(25-OH-vitamin D)和PCOS的表现包括胰岛素抵抗[16- - - - - -20.,雄激素过多症18),和不孕21,22]。此外,钙稳态和甲状旁腺素水平异常次生维生素D缺乏可能负责逮捕卵泡发育与PCOS女性月经失调(23]。此外,最近的一次体外研究[24)表明,维生素D调节类固醇生成和IGFBP-1生产在人类卵巢细胞培养,和许多报告表明igf - 1和维生素D(之间的相互关系25]。然而,PCOS患者的钙和维生素D的补充,有或没有二甲双胍,导致不同的结果在卵泡成熟和月经周期的监管23,26- - - - - -28),没有先前的研究调查了钙和维生素D补充剂的影响igf - 1系统在这个人口。考虑上述数据,我们进行安慰剂对照临床试验来评估补充钙和维生素D的影响作为辅助治疗二甲双胍在月经周期异常,促性腺激素和维生素D缺乏的igf - 1系统/ PCOS妇女不足。

2。材料和方法

2.1。研究设计

这个随机、单盲、安慰剂对照的临床试验进行患多囊卵巢综合征的妇女谁指的是大马士革大学门诊妇产科医院,东方医院,在大马士革,叙利亚,从2016年12月到2017年12月。大马士革大学伦理委员会批准了这项研究协议,并从所有参与者获得书面知情同意。临床试验注册号码是NCT03792984。

2.2。参与者

在这项研究中,我们包含了PCOS女性18 - 30岁。多囊卵巢综合征的诊断是根据鹿特丹标准(29日)和至少两个的存在以下三个标准:(1)益生元或停止排卵,(2)临床和/或生化雄激素过多症的迹象,(3)多囊卵巢形态在超声检查(定义为12个或更多的存在在每个卵巢卵泡测量2 - 9毫米直径和/或卵巢体积> 10毫升)。患者被诊断出患有androgen-secreting肿瘤,库兴氏综合征、先天性肾上腺增生、高泌乳素血症,血钙过多,吸收不良疾病,糖尿病,甲状腺疾病,肝脏疾病、肾脏疾病、肾结石的历史,癫痫,或心血管疾病被排除在外。怀孕、产后或哺乳妇女被排除在外。所有女性在基线维生素d缺乏或不足根据内分泌学会临床实践指南(30.]。所有参与者报告没有使用任何激素治疗,糖皮质激素(除了局部皮质激素治疗形式),胰岛素增敏剂,降血脂药制剂、抗肥胖药物,维生素D和钙补充剂,的抗癫痫药物,或任何其他药物会影响内分泌参数,碳水化合物代谢,或者calciotropic激素浓度在过去3个月。每个病人满足入选标准和批准参加这个试验有一个面对面的面试在基线回答一个全面的调查问卷,拥抱;年龄、家族疾病史、吸烟习惯、饮酒习惯,防晒霜的使用习惯,着装和户外暴露在阳光下的长度。所有的妇女被建议保持正常的饮食习惯,不要修改其他的生活方式因素,如阳光照射或体育活动在研究期间。

2.3。干预、随机化和失明

患者被随机分配到两个学习小组时,他们回来在卵泡期早期(2 - 5天的月经)自发或诱发月经周期。病人在接受二甲双胍和安慰剂组;B组患者接受二甲双胍、碳酸钙、和维生素D₃(维生素d3)。所有治疗都是口服8周。二甲双胍剂量逐步增加(从500毫克每日一次,1^圣2周和500毫克每日两次^nd上周,紧随其后的是500毫克,每日3次,3^{理查德·道金斯}周以后)。碳酸钙的剂量(1000毫克/日)和维生素D₃(6000 IU /每天)在整个研究期间保持不变。简单随机化是通过使用一个随机表由计算机软件(随机分配软件版本1.0.0,伊斯法罕,伊朗)。分配并不是隐藏和分配比例为1:1。只有病人对治疗组的身份也不清楚。

2.4。临床评估

标准的人体测量数据得到从每个主题(身高、体重、腰围和臀围),在通宵禁食状态没有鞋子与光衣服,8周后在基线和干预。身体质量指数(BMI)计算是用体重(公斤)除以身高(米平方(公斤/米²)。月经规律是评估与21-35天月经周期的存在。多毛症评估使用修改Ferriman-Gallwey得分(m-FGS) [31日),与阈值(m-FGS)≥6。

2.5。生化变量的评估

所有化验进行实验室大马士革大学妇产科医院。所有血液样本被一夜后快速(≈10小时的空腹)。我们花了10毫升静脉血的每个参与者在基线早期卵泡期(2 - 5天的月经)自发或诱发月经周期。干预8周后,被送往其他样品评估最终的所有生物参数除了LH和FSH水平,分别从样本中获得的早期卵泡期自发月经周期。样本在4000转离心10分钟分离血清。然后,血清是储存在−60°C到化验。血清igf - 1浓度化验使用的酶联免疫试剂盒DIAsource免疫测定S.A. acid-ethanol提取后(比利时)。血清浓度IGFBP-1化验使用的酶联免疫试剂盒DIAsource免疫测定S.A.(比利时)。浓度血清LH、FSH和25-OH-vitamin D化验使用免疫荧光包从I-CHROMA(地中海Boditech Inc .、韩国)。钙和磷是由比色法化验使用AMS套件公司(意大利)。 The intra-assay coefficients of variation for all assays were less than 10%. The interassay coefficients of variation for all assays were less than 10% except for IGFBP-1 assay, which was less than 15%.

2.6。统计分析

所有统计分析使用社会科学统计软件包(SPSS)软件版本24.0(美国纽约阿蒙克的IBM公司)。连续变量表示为均值±标准差和分类变量计数和百分比。Kolmogorov-Smirnov测试是用来评估数据的正常分布。使用独立的群体间进行比较t以及对于正态分布的变量,Mann-WhitneyU测试为非正态的分布的变量,以及卡方或确切概率法适合分类变量。类内使用配对进行了比较t以及对于正态分布的变量,Wilcoxon等级配对测试为非正态的分布的变量,和分类变量McNemar检验法。测试的所有假设,测试被双尾,值小于0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

PCOS患者82,45岁女性满足入选标准,参与了这项研究,其中5例随机化在等待月经前。四十个病人被随机分为两组,每组20例。然而,只有34个病人(85%)完成了研究(A组:metformin-placebo, ;B组:metformin-calcium-vitamin D₃, )。关于研究设计的细节和受试者失访见图1。基线时,两组年龄之间没有显著性差异,体重指数,或其他基线特征,如表所示1。干预8周后,钙和维生素D co-supplementation导致显著增加25-OH-vitamin D水平和钙水平补充组与另一组(25-OH-vitamin D水平的变化:+ 19.38±7.78 vs 0.11±4.79 ng / ml,分别; )(钙含量的变化:+ 0.83±0.82 vs 0.01±0.86 mg / dl,分别; ),但没有重大变化中检测出磷水平(磷水平的变化:+ 0.38±0.85 vs 0.26±1.78 mg / dl,分别; )(表2)。体重、体重指数、腰围、臀围和腰臀比两组显著降低,但从基线的更改他们之间没有显著差异。与基线相比,显著减少LH在a组( ),显著增加FSH在B组( ),和FSH显著减少LH比值观察两组(和在A和B组,分别)。然而,从基线的更改在两组之间没有显著差异。如表所示3,改善月经周期不规则中检测出38.5%和58.8%的患者组A和B,分别;但变化是显著的补充组( )。没有注意到重大变化或igf - 1 IGFBP-1 IGFBP-1水平比例两组。此外,虽然在检测igf - 1水平明显降低补充组的变化意味着基线两组之间没有显著差异。值得注意的是,25-OH-vitamin D水平的血清水平正常化后,所有患者的B组补充没有达到有毒水平(100 ng / ml)。我们没有观察到严重的副作用在任何参与者在两组。metformin-placebo组的两名患者(12.50%)有头痛而metformin-calcium-vitamin D组中5例(27.78%),两组之间的差异是微不足道的( )。metformin-placebo组五个病人(31.25%)有胃肠道副作用相比metformin-calcium-vitamin D组3例(16.67%),两组之间的差异是微不足道的( )。所有的副作用都是可以忍受的。

4所示。讨论

我们的研究结果表明,添加钙和维生素D补充剂二甲双胍导致上级影响月经周期的监管缺乏维生素D /科目与PCOS不足对血清LH水平无显著影响,FSH, LH FSH比率,igf - 1, IGFBP-1或igf - 1 IGFBP-1比率。最近的数据显示,减肥可能改善PCOS患者的月经不规则(32]。然而,不太可能改善人体测量参数是我们的结果的主要原因,从基线的变化在两组之间没有显著差异,和月经周期不规则只在补充组明显改善。与我们的研究结果一致,单臂Thys-Jacobs等的研究。2313)表明,治疗维生素D缺乏/ PCOS妇女钙不足(1500毫克/每天)和维生素D(维生素d2 (D₂)50000°IU /每周或每两周达到30 - 40的目标血清25-OH-vitamin D浓度ng / ml) 2个月规范化7患者月经周期不规则,导致妊娠2例,保持月经周期规律的其他4病人治疗前已经有了正常的月经周期。此外,德黑兰等的研究(26]证明规律的月经周期和占主导地位的毛囊的频率(使用结论:超声检测)的维生素D缺乏的PCOS女性更高的治疗后与钙(1000毫克/每天)和维生素D(50000国际单位/每2周)补充剂除了二甲双胍(1500毫克/每天)4个月独自二甲双胍相比,钙、维生素D,或安慰剂。然而,在这项研究中,二甲双胍和二甲双胍+钙、维生素D治疗显著改善月经不规则和卵泡成熟,更好的结果在二甲双胍+钙、维生素D组(45% vs 65%月经不规则,50% vs 60%卵泡成熟)。另一方面,Rashidi等的研究。27]表明,用二甲双胍治疗PCOS科目(1500毫克/每天)+钙(1000毫克/每天)和维生素D(400国际单位/每天)3个月导致更高数量的优势卵泡(≥14毫米)在进一步随访2 - 3个月相比,二甲双胍单独或钙、维生素D治疗使用经阴道超声。此外,滤泡反应是相对较高的钙、维生素D组相比,二甲双胍组,但差异组无足轻重。此外,改善月经不规则的干预3个月后更加明显在二甲双胍+钙和维生素D组,虽然群体之间的差异也未予重视。不同,Firouzabadi等的研究(28)显示一个更好的改善月经不规则,卵泡成熟(使用经阴道超声检测),和不孕与二甲双胍治疗PCOS患者后(1500毫克/每天)+钙(1000毫克/每天)和维生素D(100000国际单位/每月)6个月相比,二甲双胍,但是这些结果无足轻重。值得一提的是,除了这些et al。”研究,以往的研究缺乏失明或安慰剂控制。考虑到结果之间的差异可能源于不同的研究设计,方法被用来检测卵泡成熟,基线维生素D状态、治疗策略(维生素D补充剂的剂量和持续时间),和水平的维生素D治疗后。在我们的试验中,参与者都是维生素D缺乏或不足在基线(基线25-OH-vitamin D小于30 ng / ml),并与维生素D补充剂治疗规范化25-OH-vitamin D水平在所有科目补充组。迄今为止,维生素D folliculogenesis影响的潜在机制仍不清楚。在目前的研究中,我们不能发现任何优越的影响提高血清LH水平,FSH、LH FSH比补充组与另一组相比。这是符合报告结果Selimoglu et al。(33和Irani et al。34)的研究。然而,一些报告表明,维生素D的影响folliculogenesis可能由它对她们血液中的抗苗勒氏管激素的影响(抗苗勒氏管激素),除了影响钙调节体内平衡,后者扮演着一个重要的角色在卵母细胞激活和成熟卵泡发展导致恢复和发展(14,23]。抗苗勒氏管激素是主要的颗粒细胞产生的糖蛋白,preantral和小窦的毛囊(14]。抗苗勒氏管激素水平升高与PCOS妇女,可能扮演一个角色在这个综合征的病理生理学35),作为原始卵泡的抗苗勒氏管激素抑制招聘,减少FSH的卵泡敏感性,抑制颗粒细胞芳香化酶,导致增加intrafollicular雄激素水平(14,36]。体外研究表明,人类的抗苗勒氏管激素基因启动子包含一个功能性维生素D响应要素(VDRE) [37),和治疗人类积云颗粒细胞与维生素D的差别导致了对这些抗苗勒氏管激素receptor-II (AMHR-II) [38]。此外,介入最近的一项研究显示,用维生素D补充剂规范化治疗PCOS妇女血清抗苗勒氏管激素的含量。然而,这种效应在对照组(没有被观察到36]。另一方面,Asemi等的研究。39]显示改善胰岛素敏感性后补充PCOS的主题与钙和维生素D补充剂。几个发表报告证实了VDR的表达和25-hydroxy-vitamin D3-1α羟化酶在胰腺胰岛40,41]。此外,维生素D可能激活人类胰岛素受体的转录基因的启动子基因有维生素D响应要素(VDRE) [42),除了其对调节细胞外和细胞内钙的影响胰岛素分泌β细胞是一个calcium-dependent过程(43]。因此,钙和维生素D的有利影响管理PCOS的主题可能是维持钙稳态的结果,提高胰岛素敏感性,降低抗苗勒氏管激素水平。然而,还需要进一步的研究来证实。

有关igf - 1系统,几项研究表明之间的双向联系igf - 1和维生素D。然而,维生素D和IGF-I在很大程度上表达了整个身体,所以他们的相互关系有广泛的影响是极其复杂的25]。数据从先前的体外和动物实验表明,igf - 1可能是一个监管机构的肾25-OH-vitamin d 1α羟化酶(44,45]。另一方面,VDR基因敲除小鼠表现出降低等离子体水平IGF-I比野生型小鼠(46]。一个胎儿骺软骨细胞体外培养的人类研究透露,维生素D刺激igf - 1的表达,IGFBP-3,生长激素受体(GHR) [47]。一些报道推测,维生素D可能影响循环针对肝脏igf - 1,这个器官占大多数IGF-I血液和nonparenchymal肝细胞(星状、枯氏和正弦内皮)强烈表达liver-derived的VDR和有助于池循环IGF-I [25]。然而,人类被试的研究结果不一致的结果。海波伦的研究等。48]显示25-OH-vitamin D和IGF-I之间的正相关,与igf - 1线性增加,直到25-OH-vitamin D浓度达到34 ng / ml,之后这种效果达到了高原。另一方面,Bogazzi等的研究。49在健康受试者25-OH-vitamin D之间的正相关和IGF-I通过与血清维生素D的所有值IGF-I浓度显著降低严重缺乏维生素D的人比那些mild-to-absent赤字。不同,Lumachi et al。50没有注意到任何相关性25-OH-vitamin D和igf - 1在老年女性,虽然Trummer et al。51)表明,受试者动脉高血压、igf - 1与1显著相关,25 -(哦)₂维生素D与25-OH-vitamin D .相反,但不是Zofkova et al。52),在他们的研究中关于女性与年龄有关的骨质流失,没有注意到任何IGF-I水平和血清25-OH-vitamin D之间的关联或1,25 -(哦)₂维生素d .我们必须记住,不同的商业IGF-I化验用品可以给非常不同的结果相同的样本,高达2.5倍最低和最高价值的区别。这intermethod变化通常被解释为对不同IGF-I参考准备和校准方法的效率差异消除IGFBPs [53]。然而,由于协会并不意味着因果关系,干预研究是必要的证明后者。最近,Al-Daghri et al。54]表明,用维生素D补充剂治疗维生素D缺乏的对象为6个月(每周50000 IU /前2个月,然后对2个月每月两次,其次是1000 IU /每日在过去的2个月)导致显著增加igf - 1和igf - 1 IGFBP-3比率。此外,譬如et al。55)注意到提高igf - 1与剂量维生素D补充剂治疗后7000 IU /每周12周剂量相比5000 IU /每周或控制(控制没有得到干预),所以他们建议剂量依赖效应。然而,这两项研究没有失明或安慰剂对照。事实上,我们的研究的结果符合先前的随机安慰剂对照试验。研究拉美裔和非洲裔美国人缺乏维生素d /前驱糖尿病受试者(不足56)不可能发现任何重大影响治疗后血清igf - 1与高剂量的维生素D补充剂(16000±85300 IU)一年。既不可能Trummer et al。51]在短期(8周)研究维生素d缺乏的/足够的高血压患者使用2800 IU /每日维生素d。因此,尽管使用高剂量比用于美国et al。”研究,这些研究未能发现任何重大影响igf - 1在短期或长期内的维生素d缺乏/不足的科目。然而,我们必须记住,这些结果从受试者属于不同的研究人群与不同的病人的医疗记录。最近的数据显示,许多药物可能影响IGF系统血管紧张素转换酶抑制剂(药物用于管理高血压)57和他汀类药物58,59(药物用于管理血脂异常)。“因此,并发药物使用可能是一个影响的结果。然而,我们的课程没有采取任何药物可能会影响igf - 1系统或其他激素和代谢参数除了研究治疗。

我们最好的知识,这是第一个随机、单盲、安慰剂对照介入研究,探讨钙和维生素D补充剂的影响作为辅助治疗二甲双胍在月经周期异常,促性腺激素和维生素D缺乏的igf - 1系统/ PCOS妇女作为后者不足问题以前从未得到解决。另一方面,必须考虑一些限制在我们的研究结果的解释。本研究的主要局限是小样本大小和没有卵泡生长评价超声检查结束的时候学习。此外,由于缺乏预算,我们没有在其他IGFBPs评估研究治疗方法的影响。

5。结论

钙和维生素D可以支持二甲双胍作用调节月经周期不规则的维生素D缺乏的/足够的PCOS患者,但是这种影响并不是与任何重大变化促性腺激素或igf - 1系统。这些结果说明一个可能的钙和维生素D补充剂的作用在PCOS的管理。然而,还需要进一步的研究来确定潜在的机制。

数据可用性

所使用的统计数据来支持本研究的结果都包含在这篇文章。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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