非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)在癌症预防和推广

文摘

非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)通常规定在许多临床医师的条件治疗疼痛和发烧症状。由于其抗炎作用,这些药物已经调查了他们在大量研究抗癌效果。这是由于慢性炎症长期以来一直与致癌作用。因此,抗炎药被认为在癌症治疗和预防中发挥作用。在过去的几十年里,研究表明,非甾体抗炎药可能会降低某些癌症的风险。然而,也有越来越多的研究证明相反。此外,非甾体抗炎药是众所周知的许多副作用,包括一些危及生命的。本文将讨论慢性炎症和癌症之间的关系,非甾体抗炎药的作用在癌症预防和宣传,和一些潜在的致命副作用的药物。

1。介绍

非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)是全球最常用的药物之一。它们包括一组药物,用于发热、疼痛、炎症,因为这些药物具有解热、镇痛和抗炎特性。临床上,他们是有用的在缓解疼痛在许多条件下,从月经关节炎疼痛和术后疼痛。这些药物是众所周知的消炎药,他们施加其影响通过抑制前列腺素的合成,通过阻断酶环氧合酶(COX) [1]。在过去的几十年里,越来越多的研究在癌症治疗和预防非甾体类抗炎药的使用,而慢性炎症和癌症之间的关系一直被发现(2]。

有许多报道关于非甾体抗炎药的防癌效果在出版的文献。这些研究在本质上是流行病学的,这些药物与癌症风险的减少有关在各种类型的癌症如乳腺癌[3- - - - - -5)、前列腺癌(6,7],结直肠[8,9),卵巢10[],头部和颈部癌症11]。然而,在癌症预防非甾体类抗炎药的作用仍不清楚由于矛盾和不一致的结果。虽然一些研究显示减少患癌症的风险,其他证明癌症之间没有联系,非甾体抗炎药使用。例如,在大约20000名妇女前瞻性研究(58 - 76岁),结果表明:nonaspirin非甾体抗炎药与卵巢和子宫癌症风险有关(12]。

著名的抗炎作用的非甾体抗炎药是一种可能的解释研究人员的兴趣,他们用在癌症预防的研究表明,许多癌症都与炎症(13]。因此,逻辑相信药物,抑制炎症在癌症治疗或预防可能是有益的。除了他们的抗炎作用,一些可能的机制可能发挥作用在非甾体类抗炎药的抗癌效应包括诱导细胞凋亡的能力,抑制血管生成,增强细胞免疫反应(14]。

然而,癌症和非甾体抗炎药的使用之间的关系是复杂的推理,药物发挥抗炎作用也是癌症保护无疑是将事情过于简单化了。之前的研究表明,非甾体抗炎药的使用与风险增加或在某些类型的癌症死亡率15,16]。此外,长期使用非甾体抗炎药往往造成许多严重的心血管疾病,胃肠道,肾和其他副作用17]。针对这些矛盾的发现在癌症非甾体抗炎药的作用,本文将概述的癌症和炎症之间的关系和非甾体抗炎药在癌症的作用,。它还将详细讨论非甾体抗炎药的防癌和促进效应,以及其他潜在的致命副作用的药物。

2。慢性炎症和癌症

为了理解非甾体抗炎药在癌症的作用,一个人必须检查慢性炎症和致癌作用之间的联系。慢性炎症和癌症之间的关系被菲尔绍首先提出一个多世纪前1863年。他观察到,网站的慢性炎症是癌症的起源,引起组织损伤和炎症相关的一些刺激鼓励细胞增殖(2]。到目前为止,这种观察是由许多流行病学和实验研究。许多分子靶点和信号通路在细胞凋亡,细胞增殖和血管生成是常见的炎症和致癌作用。这些信号通路的失调在慢性炎症往往导致促炎基因的异常表达,而在恶性转化中发挥作用(18]。

许多细胞因子在肿瘤的发展就像一把双刃剑,根据肿瘤的微环境。其中一些细胞因子,发挥抗肿瘤效应,可能在慢性炎症诱导细胞转化和恶性肿瘤(19]。一些例子的细胞因子参与炎症和肿瘤微环境包括肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)、白细胞介素- 6 (il - 6)、转化生长因子ß(TGF -β)和白细胞介素- 10”(il - 10) [18]。癌症和慢性炎症之间的联系进一步加强,许多肿瘤细胞表达细胞因子和趋化因子,以及它们的受体,这些都是很重要的在细胞增殖、血管生成、细胞迁移和转移(20.]。除了细胞因子,诱导等炎性分子一氧化氮合酶(间接宾语)、活性氧(ROS)和核转录因子kappa-light-chain-enhancer激活B细胞(NF-kB)也在慢性炎症调节21]。

现在人们普遍认为,慢性炎症参与致癌作用。潜在的癌症病因学的发展由于炎症可能是传染性和非传染性的。例如,幽门螺杆菌感染与胃炎、消化性溃疡疾病,mucosa-associated淋巴组织(麦芽)淋巴瘤和胃腺癌(22),而乙肝和丙肝感染与慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(23]。另一方面,结直肠癌是炎症性肠病的严重并发症。据报道,结肠炎患者有两个八倍相对结直肠癌的风险与一般人群相比,(24]。另一个例子中,慢性炎症在肿瘤发生过程中发挥作用是食管腺癌的发展,它已被证明是相关的慢性刺激下食管胃食管反流,导致巴雷特食管,发育不良,随后腺癌(25]。

3所示。非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)及其在癌症中的作用

许多药物属于类的药物称为非甾体抗炎药。非甾体抗炎药的一些例子包括布洛芬、甲灭酸,塞来昔布、阿司匹林、双氯芬酸。这些药物都有一个共同的财产,即。,their ability to block the enzyme cyclooxygenase (COX) or prostaglandin endoperoxide H synthase (PGHS), even though they are very diverse in their chemical structures. The role of NSAIDs in cancer is best viewed in the interrelationships between COX, prostaglandin synthesis, and inflammation.

3.1。考克斯、前列腺素合成和炎症

考克斯是参与酶的合成前列腺素(后卫),这是源自于花生四烯酸途径(图1)。这些COX-derived前列腺素属于一群20-carbon脂质化合物称为二十烷类。他们被广泛发现体内许多生理功能和炎症介质。前列腺素的合成以磷脂酶A2 (PLA的酶促作用₂)膜磷脂、生产花生四烯酸(AA)。考克斯AA然后前列腺素代谢的两个步骤。首先,加双氧酶活动作用于生产前列腺素G2 (PGG AA₂),随后,PGG₂减少前列腺素H2 (PGH吗₂过氧化物酶)的活性。另一方面,组织合成酶帮助合成铂族元素₂,PGD₂PGF2α,PGI₂和血栓素A2(酸₂)从PGH₂(26]。

在炎症、铂族元素₂增强血管舒张和微血管通透性增加,导致经典发红和肿胀的迹象。它也作用于感觉神经系统的神经元,在炎症过程中产生的疼痛(27]。另一方面,PGI₂是一个强有力的血管舒张和血小板聚集抑制剂(28]。它主要由血管、血管内皮和平滑肌细胞,并参与心血管体内平衡的规定,而PGD₂主要类二十烷酸合成在中枢神经系统和周围组织,扮演一个角色出现在炎症和体内平衡(29日]。研究表明,PGD₂产生的主要由激活肥大细胞和前列腺素类在启动过程中发挥作用的I型急性过敏反应由免疫球蛋白E (IgE) [30.]。另一个前列腺素,PDF2_α,来自COX-1在女性生殖系统为主。除了其参与排卵,子宫收缩,和分娩启动,PGF2_α被发现在网站的炎症如滑液收集的类风湿性关节炎患者的关节,银屑病性关节炎、骨关节炎、反应性关节炎(31日]。

值得一提的是,血小板也活跃玩家在炎症过程由于考克斯对前列腺素合成的活动。虽然血小板曾经主要是公认的关键球员在止血法,它在炎症和癌症中的作用已经越来越发表文献中描述。氨甲环酸₂是一个PGH₂派生的物质产生的激活血小板,产生一种强有力的血管收缩剂效应和刺激对血小板聚集的影响。酸,然而,其他比它止血剂的作用₂已被证明是参与炎症和过敏反应,调制获得免疫力,血管生成,癌细胞转移(32]。

血小板的影响肿瘤发生可能涉及(i)增强肿瘤细胞生存的肿瘤细胞周围形成血小板聚集,(2)增加肿瘤内皮细胞粘附,导致肿瘤细胞逮捕和溢出,和(3)脂酸等产品的生产₂提高肿瘤vascularisation和传播肿瘤细胞进入血液(33]。过去的研究已经报道platelet-induced cox - 2的过度表达在人类结肠癌细胞(34),而增加COX-2-dependent铂族元素₂合成受到抑制等机制与肿瘤发生相关的树突,自然杀伤细胞、T细胞和1型免疫,以及促进2型免疫,反过来促进肿瘤免疫逃避35]。此外,铂族元素₂了促进大肠癌干细胞扩张和转移(36]。

3.2。非甾体抗炎药的分类根据其考克斯交互和选择性

非甾体抗炎药的抑制行为考克斯让这些药物在癌症预防流行的目标,针对慢性炎症和癌症之间的密切关系。有两种亚型的考克斯。,COX-1和cox - 2。一般来说,COX-1和cox - 2参与前列腺素合成。前列腺素由COX-1血小板功能和胃肠道cytoprotection中发挥作用,而由cox - 2参与疼痛和炎症(37]。考克斯亚型的不同的功能有助于解释不同的各种类的疗效和副作用或非甾体抗炎药的子组。有几种方法可以分类非甾体抗炎药。分类的一种方法是基于动力学的相互作用与COX-1或cox - 2。这样的交互可以自由(i)可逆(如吡罗昔康和布洛芬),时间,(ii)慢慢可逆的(例如,双氯芬酸、吲哚美辛和塞来昔布),和(3)不可逆(如阿斯匹林)(由Tacconelli et al。) [38]。

非甾体抗炎药分类的另一种方法是基于他们的在体外考克斯选择性非甾体抗炎药抑制COX-1的内在能力和COX - 2明显不同。集成电路的决心₅₀(即。,concentration at which 50% of COX activity is inhibited) of COX-1 and COX-2在体外,其次是评估COX-1 IC的比率₅₀和cox - 2集成电路₅₀,可以用来推断这些药物的优先考克斯选择性。比1表明,药物抑制COX-1和cox - 2在一个类似的程度上。比> 1表明药物优先选择性cox - 2,而比< 1表明COX-1的药物更有选择性。例如,COX-1 / cox - 2比萘普生、布洛芬已报告是0.49和0.56,分别而非甾体抗炎药,比> 1包括对乙酰氨基酚(1.6),meloxicam(13.8),双氯芬酸(24.4),塞来昔布(32),和etoricoxib(162)(由Tacconelli et al。) [38]。

3.3。不同的适应症和非甾体抗炎药的疗效和副作用

尽管非甾体抗炎药发挥其抗炎、解热、镇痛效果通过抑制前列腺素类生物合成,他们不同不定地迹象,治疗和副作用由于他们考克斯选择性的差异。而非甾体抗炎药的疗效可以很大程度上归因于cox - 2抑制特别是在炎症的网站,COX-1抑制通常是负责许多NSAID-associated副作用,尤其是那些有关胃肠道(GI)束39]。研究人员做出了许多努力,以避免胃肠道副作用通过选择性cox - 2抑制剂的发展称为“coxibs”(例如,塞来昔布和etoricoxib),旨在抑制cox - 2的同时,仍能保留COX-1。因此,cox - 2选择性可以查看临床作为一个变量描述COX-1爱惜的概率,避免COX-1抑制的副作用在治疗剂量的非甾体抗炎药(40]。

治疗和副作用的另一个重要的区别,以及非甾体抗炎药的适应症,血小板功能的程度是影响基于他们的考克斯选择性非甾体抗炎药。COX-1和cox - 2都是抑制阿司匹林和非选择性非甾体抗炎药。酸COX-1抑制阿司匹林和非选择性非甾体抗炎药块₂生产,干扰正常的血小板聚集。这就解释了为什么低剂量的阿司匹林,不可逆地抑制血小板聚集,表示在预防缺血性心脏病和中风,而选择性cox - 2抑制剂不习惯以这样一种方式,因为他们有很少或没有影响COX-1 [41]。至于可逆地抑制COX-1的非选择性非甾体抗炎药,研究表明,变量,低水平的COX-1抑制心脏保护相比,可能不足以提供阿司匹林的更高层次的不可逆抑制作用42]。cox - 2抑制剂的心血管风险一直是一个有争议的话题,从各种研究和发现矛盾。虽然一些声称没有区别传统的非甾体抗炎药和coxibs [43),其他的报道增加心血管风险使用后者44]。

也值得一提,一些nonaspirin非甾体抗炎药干扰阿司匹林的抗血小板作用如果这些药物与此同时。早期的研究表明,布洛芬前2小时服用阿司匹林影响后者的抗血小板作用[45),而顺序管理萘普生与阿司匹林了干扰阿司匹林的不可逆抑制COX-1小交互观察阿司匹林(当萘普生是2小时后46]。一项研究报道,塞来昔布和其他coxibs紧密结合COX-1亚基在体外和干扰COX-1抑制阿司匹林。塞来昔布在动物管理进一步显示干扰阿司匹林抑制血小板聚集的能力。这些发现导致推理,coxibs可能会减弱阿司匹林的心血管效应47]。

除了不同的心血管风险,发生胃肠道不良反应的差异也存在根据他们的考克斯选择性非甾体抗炎药。一般来说,非甾体抗炎药具有更大的选择性cox - 2已经降低发生这些不利影响。在一项研究中,有一个显著的低利率celexocibe的胃十二指肠溃疡(4%)相比,萘普生(19%, )在0 - 4周时间间隔。4 - 8周的间隔,利率分别为2%和14% ( )和8 - 12周的间隔,2% vs 10% ( )。总的来说,显著降低胃溃疡( )和十二指肠溃疡( )率为观察塞来昔布相比,萘普生。然而,这两种药物都可比在骨关节炎和类风湿性关节炎患者的疗效[48]。值得注意的是,伴随使用阿司匹林和选择性cox - 2抑制剂如万络(16.1%)相比有一个溃疡发生率明显高于单独使用阿司匹林(7.3%, ),但这种发病率的增加不少于,与使用非选择性非甾体抗炎药如布洛芬(17.1%)在另一项研究报告(49]。

3.4。针对炎症在癌症

由于慢性炎症和癌症之间的关系,它是合理的研究人员针对炎症在癌症治疗和预防。一些目标,探索在抗击炎症与癌症包括考克斯NF-kB,细胞因子/趋化因子及其受体,和纤维母细胞生长因子(FGF)及其受体,以及血管内皮生长因子(50]。值得一提的是,考克斯被发现在各种癌症,如胰腺(51)、前列腺癌(52颈),(53),乳腺癌、肺癌和结肠癌(54癌症在过去几十年。考克斯的过度表达,反过来,发现刺激血管生成(55),这是一种入侵和转移的关键步骤。考克斯也报道的超表达是一种癌前病变,增加肿瘤细胞的抗凋亡在早些时候的一项研究[56]。

作为非甾体抗炎药是众所周知的COX抑制剂,它们不可避免地受欢迎的抗癌抗炎候选人在癌症治疗和预防。抑制COX可能被视为一个很好的策略,因为一些产品的考克斯的活动(例如,前列腺素E₂)参与肿瘤发生。前列腺素E₂(铂族元素₂)被证实是增加癌细胞(57),能够刺激肿瘤细胞增殖和入侵58]。cox - 2 /铂族元素₂信号通路被报道在结直肠肿瘤发生中起到至关重要的作用。研究表明,cox - 2的表达和铂族元素的增加₂支持大肠癌细胞生存特别是glucose-deprived肿瘤微环境(57]。

4所示。在癌症预防非甾体类抗炎药的作用

数据的防癌效果丰富的非甾体抗炎药和压倒性的出版的文献。有很多流行病学和实验证据指向非甾体抗炎药的抗肿瘤效应在许多类型的癌症。本节将讨论非甾体抗炎药的化学预防使用证据的作用在体外,在活的有机体内和流行病学研究。在这些研究中,阿司匹林和非甾体抗炎药nonaspirin之间的区别是观察,而其他人没有明确区分这两个概念。

4.1。从体外和体内研究证据

许多实验研究探讨了非甾体抗炎药的抗癌作用的潜在机制使用细胞系或动物模型。几个nonaspirin非甾体抗炎药如塞来昔布(59]和loxoprofen [60)已被证明能够预防癌症发挥他们的作用。例如,在一个在活的有机体内使用大鼠乳腺模型,研究塞来昔布了90%的肿瘤回归和减少25%的数量明显的肿瘤(59]。另一项研究显示,ibuprofen-inhibited在老鼠和人类大肠癌细胞增殖细胞。40% - -82%的肿瘤生长抑制和减少小鼠结肠直肠癌肝转移也观察到同样的研究(60]。另一方面,loxoprofen了抑制小鼠植入Lewis肺癌的生长。治疗小鼠显示出显著降低瘤内血管密度和mRNA的表达血管内皮生长因子(VEGF)在肿瘤,而在相同的研究中,血浆VEGF水平在非小细胞肺癌患者loxoprofen(120毫克/天)一个星期也显著降低。研究结果指出,可能通过抑制血管生成的抑制VEGF (61年]。

同样,研究也报道了阿司匹林的抗癌效应。香等人证明了阿司匹林对海拉细胞凋亡和抗增殖效果所。时间和剂量依赖性降低ErbB2在这些宫颈癌细胞表达,而阿司匹林的抗凋亡作用的潜在机制的激活是由于其抑制细胞外signal-regulated激酶(ERK)和一种蛋白激酶(也称为蛋白激酶B),以及抑制bcl - 2表达的62年]。在另一项研究中,阿司匹林是显示对HepG2协同抗癌作用与阿霉素结合时人类肝细胞癌在活的有机体内和在体外。强大的合作在细胞循环逮捕、生长抑制和凋亡在体外两种药物联合使用时,而协同抗肿瘤活性与HepG2细胞在裸鼠异种移植(63年]。

有趣的是,许多非甾体抗炎药的抗癌效果往往独立于考克斯的抑制。这些COX-independent机制解释的非甾体抗炎药具有抗增殖和凋亡影响细胞系不管他们的表达水平的考克斯(64年,65年]。growth-suppressing的非甾体抗炎药在癌症的影响是不可逆的前列腺素补充进一步表明,非甾体抗炎药的工作通过COX-independent机制在癌症抑制(66年]。在一项研究中,吲哚美辛在食管腺癌的细胞,证明了诱导细胞凋亡的潜在机制COX-2-independent伯灵顿upregulation和线粒体细胞色素C易位(64年]。另一项研究显示COX-2-independent非甾体消炎药诱发的细胞凋亡在恶性黑素瘤65年]。其他非甾体抗炎药COX-independent癌症治疗策略包括cGMP磷酸二酯酶信号的调制,抑制NF-κB信号活化蛋白激酶的抑制作用,诱导PPARγ推广活动,一种蛋白激酶信号的抑制,抑制转移和血管生成(回顾Gurpinar et al。) [67年]。

4.2。流行病学研究的证据

有许多流行病学研究,调查了阿司匹林和非甾体抗炎药nonaspirin的防癌效果。在这些研究中,许多人对胃肠道的癌症。在早期研究中,调查了非甾体抗炎药的使用之间的关系(包括阿司匹林和nonaspirin非甾体抗炎药)和消化系统癌症除了结直肠癌,发现胃癌的风险降低在常规服用非甾体消炎药(或0.3;95%置信区间:0.1—-0.6)[68年]。在另一项研究,涉及10280例病例和102800例对照,结肠直肠癌风险之间的关系和阿司匹林和非甾体类抗炎药的使用进行了研究。结直肠癌的风险下降了27%在使用低剂量的阿司匹林(OR = 0.73;95%置信区间:0.54 - 0.99)。nonaspirin服用非甾体消炎药,观察大量减少风险特别是对于那些使用代理长期cox - 2高选择性,高强度的基础上(OR = 0.57;(95%置信区间CI: 0.44 - 0.74)9]。

在妹妹的研究中,调查了女性与一位姐姐乳腺癌,有2118事件从50884年乳腺癌妇女参与这项研究。观察到使用nonaspirin, noncoxib非甾体抗炎药并不是与降低绝经后妇女罹患乳腺癌的风险。然而,对于绝经前妇女,减少患乳腺癌的风险对于任何nonaspirin非甾体抗炎药(人力资源_{4 vs1}= 0.66,95% CI: 0.50—-0.87)和阿司匹林专门(人力资源_{4 vs1}= 0.57,95% CI: 0.33—-0.98)。这项研究得出的结论是,那些增加乳腺癌风险如姐姐的病可能受益于使用非甾体抗炎药作为化学预防的意思(4]。

病例对照研究1736例乳腺癌病例和1895名健康对照在西班牙报告了类似的发现与乳腺癌风险减少24% (OR = 0.76;95%置信区间:0.64—-0.89)使用非甾体类抗炎药的人。然而,这样减少风险并没有观察到与那些使用阿司匹林。绝经期和绝经前女性的研究结果相似。重要的是要注意,保护作用的非甾体抗炎药在乳腺癌在这项研究只适用于某些亚型。保护被认为在激素+或HER2 +癌症但不适用于三阴性乳腺癌(5]。研究发现在串联与早些时候的另一项研究,报道称,非甾体抗炎药的保护对乳腺癌的影响是依赖于分子亚型,其中有风险增加在某些亚型和降低风险(15]。

除了癌症引起的胃肠道和乳腺癌、非甾体抗炎药与降低癌症的风险来自有关两性的生殖系统。对于男人来说,非甾体抗炎药被报道与降低前列腺癌风险的一项研究中,调查了819名前列腺癌患者和879名对照。所有非甾体抗炎药与降低患前列腺癌的风险呈负相关(或= 0.77,95% CI: 0.61—-0.98),特别是对于药物优先抑制cox - 2(或= 0.48,95% CI: 0.28—-0.79)。降低风险也观察到在侵略性前列腺癌的男性使用nonaspirin非甾体抗炎药(或= 0.49,95% CI: 0.27—-0.89)和nonaspirin用户历史的前列腺炎(或= 0.21,95% CI: 0.07—-0.59)。在相同的研究中,服用阿司匹林略与前列腺癌呈负相关(或= 0.86,95% CI: 0.65—-1.14);然而,这样的协会没有统计学意义( )(7]。在另一项研究中,降低患癌症的风险在卵巢癌的女性在使用集中的数据从12和7776例病例和11843例对照人群为基础的研究。阿司匹林,但不是非甾体抗炎药,据报道,与降低卵巢癌的风险(OR = 0.91;(95%置信区间CI: 0.84 - 0.99)10]。

罗斯韦尔等人跟进四个随机试验(即。,Thrombosis Prevention Trial, British Doctors Aspirin Trial, Swedish Aspirin Low-Dose Trial, and UK-TIA Aspirin Trial) on the long-term effect of aspirin on the incidence and mortality of colorectal cancer for 20 years. The scheduled treatment duration was 6 years, and the median of the follow-up duration was 18.3 years. Of 14033 patients, 391 (2.8%) had colorectal cancer. Findings showed that there was a significant reduction in the 20-year risk of colon cancer (incidence hazard ratio (HR) 0.76, 0.60–0.96, ;死亡率人力资源0.65,0.48 - -0.88, )但不是直肠癌(0.90,0.63 - -1.30, , )。然而,据报道,没有额外的好处阿司匹林剂量> 75毫克每日或持续时间> 5年的计划每日75 - 300毫克阿司匹林治疗(69年]。这是证据所支持两大研究,即。,Nurses’ Health Study (NHS, 1980–2010) and Health Professionals Follow-Up Study (HPFS, 1986–2012), which reported a reduction in overall cancer risk (RR 0.97; 95% CI: 0.94, 0.99), primarily due to a lower incidence of GI cancers, especially colorectal cancers [70年]。

5。非甾体抗炎药在癌症中的作用

与非甾体抗炎药的防癌作用的研究相比,有相对较少的研究在非甾体类抗炎药的升高影响癌症。研究报告的非甾体抗炎药的作用,增加癌症风险大多是流行病学、风险增加的机制并没有得到很好的描述。曾有一些报道说在使用非甾体抗炎药和肾癌的风险增加之间的关联。在早期学习16年的随访77525名女性和49403名男性20年来,333例肾细胞癌病例记录。nonaspirin时间之间的剂量反应关系观察非甾体抗炎药的使用和肾细胞癌的风险。为用户< 4年,十年,> 10年,相对风险(RR) 0.81(95%置信区间CI: 0.59 - -1.11), 1.36(95%可信区间:0.98 - -1.89),和2.92(95%置信区间:1.71—-5.01),分别为( )(71年]。

在另一项研究中,流行病学研究的荟萃分析有关镇痛使用和肾癌风险揭示肾癌的风险增加使用对乙酰氨基酚(汇集RR 1.28;95%置信区间:1.15 - 1.44)和nonaspirin非甾体类抗炎药(汇集RR 1.25;95%置信区间:1.06 - 1.46)。然而,没有总体风险增加那些使用阿司匹林(汇集RR 1.10;(95%置信区间CI: 0.95 - 1.28)16]。等协会的一个可能的解释是,非甾体抗炎药可导致急性和慢性肾损伤,理论上可能导致致癌作用。然而,需要进一步的探索展开底层机制在肿瘤发展。

虽然先前的研究报道,非甾体抗炎药的使用可以减少子宫内膜癌的风险(72年,73年),非甾体抗炎药在子宫内膜癌中的作用尚不清楚,有一些相互矛盾的结果在这一领域的研究。在最近的一项研究中,调查了非甾体抗炎药和子宫内膜癌的死亡率和复发之间的关系,一个协会(HR = 1.66, 95% CI: 1.21—2.30)之间观察到的非甾体抗炎药的使用和增加子宫内膜carcinoma-specific在I型癌症死亡率。重大协会现任和前任都观察到用户,与最强大的协会在前用户≥10年(HR = 2.23, 95%置信区间CI: 0.19 - 4.18,两面 )。然而,这样的一个协会没有观察到在II型子宫内膜癌的女性74年]。

对于乳腺癌,许多研究已经证明了一个逆非甾体抗炎药的使用与癌症风险之间的关系(3- - - - - -5]。然而,值得一提的是,这种关系取决于乳腺癌分子亚型。在纽约西部,以人群为基础的病例对照研究(n= 1170)显示,风险增加的ER + / PR +(或= 1.33,95% CI: 1.09—-1.62), HER2−(或= 1.27,95%置信区间CI: 1.05 - -1.53),和p53−乳腺癌(或= 1.28,95% CI: 1.04—-1.57)与布洛芬使用[15]。这些发现与早期研究(护士健康研究II),每周2 - 3次nonaspirin非甾体抗炎药的使用是与乳腺癌风险增加有关(RR = 1.37, 95%置信区间CI: 1.09 - -1.67),但激素受体状态没有在本研究中发挥作用(75年]。这种联系的潜在机制,增加患乳腺癌的风险不明确和值得进一步探索。

在一项研究中,患前列腺癌的风险升高中可观察到在当前的非甾体抗炎药用户筛选(HR = 1.45, 95% CI: 1.33—-1.59),以及控制(HR = 1.71, 95% CI: 1.58—-1.86)组,和风险相似coxib和当前用户对乙酰氨基酚。值得一提的是,一个更强大的观察风险为主题的转移性前列腺癌筛查(HR = 2.41, 95% CI: 1.59—-3.67)和控制(HR = 3.44, 95% CI: 2.60—-4.55)组。然而,研究得出的结论是,前列腺癌的风险增加是无法直接观察由药物引起的,因为它只用于持续的处方是最强的科目与转移性疾病,而风险不受金额或非甾体抗炎药的使用时间76年]。

重要的是要注意,阿司匹林和非甾体抗炎药是好止痛药,这两种药物降低前列腺特异抗原(PSA)水平(77年]。这可能意味着掩盖症状,延误诊断。因此,许多研究报告的风险降低出版文献中需要仔细评估。流行病学研究可能暗示,但不是决定性的,保证一个更详细的调查,非甾体抗炎药在癌症的影响背后的机制。

就像nonaspirin非甾体抗炎药、阿斯匹林也被报告给增加患癌症的风险。在最近的一次大,只有队列研究的数据来自西北医药企业数据仓库,所有患者无恶性黑色素瘤从18岁到89岁后随访5年每日一次阿司匹林≥1年。研究结果表明,有一个整体风险增加恶性黑色素瘤与每日一次阿司匹林暴露剂量依赖性的方式,特别是在男性。然而,这些研究结果的潜在机制仍不清楚。是有限的,值得一提的是,研究无法验证某些信息,如坚持阿司匹林消费,阳光照射的历史,和病人的皮肤凸版照相78年]。

然而,存在相互冲突的观点关于慢性阿司匹林用于黑色素瘤的影响,阿司匹林是否增加或减少黑素瘤的风险仍然是有争议的。在最近的一项研究中,Kumar et al。79年),阿司匹林的抑制作用进行了探讨利用黑色素瘤和黑素细胞细胞株,以及动物模型。研究表明,阿司匹林和塞来昔布明显细胞活性的降低,集落形成,黑色素生产在体外。它进一步表明,减少黑色素瘤肿瘤生长和扩散在NOD / SCID小鼠慢性每日服用阿司匹林。小鼠黑色素瘤tumor-xenografted用阿司匹林治疗表现出减少铂族元素₂等离子体和肿瘤和增加5′腺苷monophosphate-activated蛋白激酶(AMPK)的肿瘤。考虑到矛盾从不同的研究结果,还需要进一步的探索任何结论性的言论之前可以在黑素瘤阿司匹林的作用。

6。无论是危及生命的非甾体抗炎药的副作用

尽管本文主要关注非甾体抗炎药在癌症的作用,而不是被遗忘是良性严重的非甾体抗炎药的副作用。人们普遍认为非甾体抗炎药与急性心肌梗塞的风险增加相关。最近,据报道,心肌梗死风险与非甾体抗炎药的使用。药物研究塞来昔布(OR = 1.24;95%置信区间:0.91—-1.82)、布洛芬(OR = 1.48;95%可信度区间(CI): 1.00 - -2.26),双氯芬酸(OR = 1.50;95%置信区间:1.06—-2.04)、萘普生(OR = 1.53;95%置信区间:1.07—-2.33),万络(OR = 1.58;95%置信区间:1.07—-2.17)[80年]。

荟萃分析研究心血管安全的非甾体类抗炎药,31日试验组成的116人,包括429名患者。心血管风险的萘普生、布洛芬、双氯芬酸,塞来昔布,etoricoxib,万络,患者检查。发现相关的心肌梗死风险最高万络(率比= 2.12,95%可信区间(CI): 1.26 - -3.56),其次是患者(率比= 2.00;95%可信区间;0.71 - -6.21)。至于中风,最高的风险与布洛芬(率比= 3.36,95% CI: 1.00—-11.6),而双氯芬酸与第二个风险最高(率比= 2.86,95% CI: 1.09—-8.36)。另一方面,两种药物是心血管死亡的风险最高,即。,etoricoxib (rate ratio = 4.07, 1.23–15.7) and diclofenac (rate ratio = 3.98, 95% CI: 1.48–12.7). The study concluded that there was little evidence that suggested the drugs investigated were safe with respect to the cardiovascular system and that naproxen appeared to be the least harmful among them [81年]。

许多非甾体抗炎药用户体验胃肠道副作用包括恶心、轻度不适,消化不良的症状,严重的并发症,如出血、消化性溃疡穿孔,肠梗阻(回顾Sostres et al。) [82年]。常见和重要的发展中胃肠道不良反应的危险因素非甾体抗炎药用户包括消化性溃疡疾病的既往史、年龄、和伴随使用阿司匹林83年]。一个荟萃分析胃肠道并发症的风险增加协会报道16不同类型的非甾体抗炎药。2和4之间的相对风险,ketorolac和azapropazone表现出最高的风险(RR = 11.5和18.5,分别),而aceclofenac和塞来昔布的最低风险(RR = 1.4和1.5,分别)。它也观察到,风险非甾体抗炎药剂量的增加而增加48]。开发胃肠道并发症的患者的死亡风险。虽然上消化道出血的死亡率和消化性溃疡穿孔了随着时间的过去几十年在一般人群中,那些使用非甾体类抗炎药或阿司匹林的死亡率仍然很高,大约有五分之一的人开发上消化道出血或消化性溃疡穿孔等死于并发症(84年]。

除了严重心血管和胃肠道副作用,非甾体抗炎药是公认的肾的副作用,在严重的情况下可能导致肾功能衰竭。先前的研究已经报道急性肾功能衰竭的风险增加。一项研究报告了三倍相比服用非甾体消炎药和non-NSAID用户风险增加(95%置信区间:1.8—-5.8)85年),而另一个报道相对风险为2.30,2.31,2.42,传统的非甾体抗炎药,万,分别和萘普生。后者还透露,急性肾功能衰竭的风险增加剂量依赖性(86年]。

7所示。结论

从本文可以得出几个结论。首先,非甾体抗炎药的使用上有许多研究癌症,包括阿司匹林和nonaspirin非甾体类抗炎药。而言,这些研究显示不一致的和矛盾的发现这些药物在癌症的作用,其中的一些报告风险增加在某些类型的癌症和其他显示减少患癌症的风险。其次,这些研究在本质上是流行病学的,尽管也有一些实验研究,研究了非甾体抗炎药的防癌作用的潜在机制。因此,这些作用机制不是很理解,特别是在研究声称癌症风险的增加。流行病学研究常常暗示但不是决定性的,这意味着需要更多的实验研究在这一领域的研究。第三,非甾体抗炎药是否增加或减少患癌症的风险取决于类型的癌症。即使在相同的癌症类型,不同分子之间的非甾体抗炎药可能不同亚型的影响,如乳腺癌的例子。最后,非甾体抗炎药与其他非癌变有关,严重的并发症如心肌梗塞、消化道出血、肾功能衰竭。因此,在癌症治疗和预防非甾体类抗炎药的使用是与更谨慎和评估之间必须有一个平衡风险和收益的不一致的结果,不是很清楚潜在的机制,并可能威胁生命的副作用。

信息披露

执行这项工作作为工作的一部分,作者SEGi下大学的马来西亚。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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药理和制药科学的进步

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