GRP78 /毕普HSPA5帕金森病的治疗目标模型:一个迷你回顾

文摘

帕金森病(PD)是一种常见的神经退行性疾病的特点是选择性的多巴胺神经元的中脑黑质致密部。报告从尸检研究人类大脑PD,和实验PD模型显示,内质网(ER)压力是与PD的发病机制。在受到压力时展开或错误折叠的蛋白质过载ER诱导条件的折叠能力通常被称为ER应激。在ER应激、细胞激活的蛋白质反应(UPR)来处理越来越多的异常蛋白质,和最近的证据表明激活内质网伴侣蛋白GRP78 /毕普(78 kDa glucose-regulated蛋白质/绑定免疫球蛋白),这是重要的新合成的正确折叠和部分蛋白质折叠的蛋白质来维持体内平衡。虽然这种蛋白质的活化是至关重要的起始UPR在PD,有不一致的报告其在各种PD模型的表达式。因此,本文回顾旨在总结当前知识神经保护药物针对GRP78的表达/毕普ER应激的调节实验PD模型。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种神经紊乱,其特征是在黑质致密部多巴胺能神经元的变性(SNpc)的中脑,纹状体的多巴胺导致损失。PD患者,有四个主要运动症状包括静止震颤,姿势不稳定,刚度,动作迟缓1]。PD以前被认为是一个条件,只会影响电机系统,但随着更多的研究,现在已知是一个多方面的障碍,不同的临床特征,包括睡眠、认知和神经精神障碍(2,3]。

虽然疾病的病因尚未完全明朗,报告显示,有几个因素,如氧化和内质网(ER)压力促进神经元变性。ER被视为最大的细胞器等多种功能细胞蛋白质,类固醇,和磷脂合成、存储的钙和碳水化合物的代谢4- - - - - -8]。呃,陪伴如78 kDa glucose-regulated蛋白质(GRP78),也被称为免疫球蛋白结合蛋白(毕普)或70 kDa热休克蛋白5 (HSPA5)和其他压力传感器的蛋白质,才能维持蛋白质的质量控制。这些蛋白质被激活,以确保妥善处理,防止聚合的蛋白质错误折叠/展开[9]。因此,当有干扰作用,氧化损伤,或者破坏的葡萄糖钙稳态,展开/错误折叠蛋白质的折叠能力超过了ER产生俗称ER应激条件(10,11]。ER应激的感应和随之而来的聚合的蛋白质错误折叠或展开与PD发病机理(12,13]。

现有的治疗方案为PD是不够的药物主要关注减轻症状。例如,左旋多巴是特别有效的调节PD症状,尤其是那些与运动徐缓(14),其结合卡比多巴提高左旋多巴的有益影响。在PD患者敏感的情况下轻微副作用如恶心和呕吐,lodosyn可能用常规左旋多巴/卡比多巴治疗(15]。其他治疗方法包括多巴胺受体激动剂如pramipexole [16罗匹尼罗),(17,18),和阿朴吗啡19,20.)而nondopaminergic药物治疗包括抗胆碱能类和金刚烷胺(15]以及entacapone [21]和tolcapone [22]catechol-o-methyl-transferase抑制剂。

由于没有治疗PD,有一个不断增长的需要确定神经保护策略,能够减缓或停止PD的进步。寻找新的药物治疗方案为中药材等天然产物的发现,植物提取物,其生物活性化合物。这些化合物在临床调查由于其非凡的潜力在PD(神经保护治疗方案23,24]。在这方面,目前药物研究人员专注于发现新疗法,针对ER应激和植物的生物活性化合物的途径可以帮助识别和验证的小说在PD治疗方案。因此,本文概述了科学文献的研究植物的生物活性化合物和其他神经保护药物针对GRP78 /毕普PD的实验模型。

2。内质网应激途径和疾病

ER应激通路或展开的蛋白质反应(UPR)是已知的处理越来越多的异常蛋白质ER (25]。这个响应程序的任务是减少错误折叠/异常蛋白质通过各种机制(图1)。首先,GRP78 /毕普电离ER压力传感器,即蛋白激酶RNA-like内质网激酶(活跃),激活转录因子6 (ATF6), inositol-requiring酶1 (IRE1)启动ER应激反应。离解GRP78 /毕普后,自身磷酸化和激活的活跃促进磷酸化真核翻译起始因子2 (eIF2a)进一步抑制蛋白质合成和翻译(26- - - - - -28]。ATF6裂解后的高尔基体从ER易位,然后迁移到细胞核移植ER陪伴如GRP78 /毕普和94 kDa glucose-regulated蛋白质(GRP94),增强了ER的折叠能力(29日]。同时,IRE1参与内切核糖核酸酶活性和激活x - box结合蛋白1 (XBP-1)促进ER-associated退化30.- - - - - -32]。

ER应激的范围和程度和UPR激活可能确定ER应激反应是反或prosurvival(图2)。ER应激反应的某些方面,如增加监护人的表情似乎是有利的减少错误折叠蛋白质的负担(33,34),而其他ER应激反应可能是有利的有限的一段时间,因此导致变性如果持续。持续激活的UPR在压力下会导致通过激活凋亡还存在ER-specific, c-Jun伴激酶(物)和细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK1),诱导CCAAT-enhancer-binding蛋白质同源蛋白质(切),和细胞凋亡的激活p53调节调制器(PUMA),伯灵顿,病因35]。

3所示。在帕金森病ER应激反应

GRP78 /毕普的正常运转所必需的关键女伴ER和在不同的细胞过程36- - - - - -38]。最值得注意的是它的双重作用,调节蛋白质折叠和UPR信号的起始ER (39]。在PD, GRP78的表达上有不一致的报告/毕普各实验模型。例如,治疗神经毒素1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP MN9D细胞⁺;图3)导致减少毕普/ GRP78的表达,而治疗SH-SY5Y细胞不同的神经毒素6-hydroxydopamine (6-OHDA;图3)增加了表达40,41]。在一个使用MPP PD模型⁺治疗兔子,Ghribi及其同事揭示了易位GRP78 /毕普细胞核和细胞溶质的ER以及显著降低SNpc TH-positive细胞(42]。在不同的研究中,Shimoke和同事证明GRP78的表达增加/毕普后接触衣霉素;然而,他们并没有发现GRP78的表达增加/毕普PC12细胞治疗后神经毒素,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP;图3)、24小时(43]。段和马特森利用PD的MPTP-treated老鼠模型来证明GRP78 /毕普的upregulation 2-deoxy -D葡萄糖明显阻止多巴胺神经元的损失(44]。

(一)

(b)

(c)

在PD患者中,GRP78 /毕普据报道,更表达了扣带回和顶叶皮层与健康对照组相比45]。upregulation GRP78 /毕普的扣带回与增加α-核蛋白表达,从而提供一个GRP78 /毕普和之间的联系α-核蛋白毒性。也证实了这种观察报告证明的可拆卸的GRP78 /毕普的毒性加剧α-核蛋白在老鼠46),在另一项研究显示,miRNA-induced减少GRP78 /毕普增强neurotoxin-rotenone[引起的细胞死亡47]。与上面提到的研究,报告证明upregulation GRP78 /毕普抑制α-核蛋白聚集和毒性在PD模型(48,49]。例如,Gorbatyuk和他的同事们在大鼠PD模型诱导的高水平的人α-核蛋白表明尽管的积累α-核蛋白诱导的表达apoptosis-regulating ATF4, upregulation GRP78 /毕普抑制α-核蛋白毒性通过调节ER应激信号通路(49]。

富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2基因突变在PD)是最重要的50]。LRRK2发病机理与ER应激有关,因为它在一定程度上在ER的多巴胺能神经元的PD患者(51]。报告显示的神经活动LRRK2针对6-OHDA或α在线虫-核蛋白诱导神经退化;秀丽隐杆线虫是归因于GRP78的活动/毕普通过通过p38增殖蛋白激酶(MAPK)信号通路(26,52]。在确认这些报告,Samann和同事报告说LRRK2突变体秀丽隐杆线虫非常容易受到ER应激和发达自发神经退化53,54]。此外,PD(老化是最大的风险因素55,56),以及各种与年龄相关的细胞结构和功能的改变在PD患者观察到。以证实这些观察,研究表明,老化导致显著减少GRP78 /毕普的活动和表现在老人与年轻人啮齿动物的大脑57- - - - - -59]。从上述GRP78 /毕普UPR的无疑是一个重要的组成部分和适当的监管GRP78 /毕普可能有价值的识别PD的新治疗方案。

4所示。监管GRP78 /毕普治疗PD的代理模型

多年来,使用neurotoxin-based PD贡献了广泛的实验模型对PD和人类健康的理解。例如,注射等神经毒素MPTP药物,边际产量⁺6-OHDA,百草枯和鱼藤酮使用的搜索、识别、和发展的小说在帕金森病治疗药物(60]。注射的MPTP药物鼠标和6-OHDA大鼠PD模型的翻译做出了巨大动物实验到临床实践和仍然非常重要的调查在PD神经变性的机制不同。相当多的证据表明,一些实验药物大量抗氧化剂和抗炎活动,从而证明氧化的抑制作用和炎症机制与神经损失PD (61年,62年]。

突出显示的植物的生物活性化合物和其它治疗药物综述证明显著的神经保护作用和调节GRP78的活动/毕普PD的实验模型。这样一个化合物是木樨草素(3′,4′,5′,7′-tetrahydroxyflavone),一种天然黄酮类目前在一些草本植物,水果和蔬菜(63年,64年]。这是一个非常强大的抗氧化剂和其他相比通常是最有效的类黄酮(65年]。植物含有木樨草素被用于抑制和治疗癌症等疾病和高血压的66年,67年]。此外,报告显示,毛地黄黄酮穿过血脑屏障,有多个生物,药理,抗癌,抗炎,抗菌,antiamnesic和神经活动68年- - - - - -71年]。

虽然木樨草素在结构上由羟基碳5、7、3′,4′位置(图4),2 - 3个双键的存在都与它的多种生物活性(72年]。在一项研究中,他和他的同事们调查了在PC12细胞中木樨草素的神经活动对待6-OHDA使用RT-Q-PCR和免疫印迹技术(73年]。他们报告说,毛地黄黄酮减毒的6-OHDA-induced upregulation GRP78 /毕普和表达下调UPR导致减少phospho-eIF2a, ATF4,切73年]。基于这些结果,作者认为木樨草素的神经活动的监管GRP78 /毕普和其他UPR相关蛋白质。

红景天甙(p-hydroxyphenethyl -β- - - - - -D葡萄糖苷;C₁₄H_20.O₇;图5),提取酚糖苷作为活性组分红景天的l,is widely used in traditional folk medicine in Asia and Europe [74年,75年]。在中国,这是常用的作为抗真菌草药补充改善肾脏功能,刺激血液循环,明显胸闷(76年]。

红景天甙具有广泛的药理作用,包括抗氧化,抗衰老,抗癌,抗炎抗肿瘤,抗抑郁的,抗疲劳,adaptogenic,心血管和王亚南效果77年- - - - - -80年]。此外,报告显示,红景天甙可有效预防认知衰退老化期间可以保护神经元细胞凋亡和线粒体功能障碍在神经退行性病变实验模型(81年- - - - - -83年]。研究红景天甙的能力调节GRP78 /毕普PD的实验模型,道和同事对待SN4741细胞预处理后与6-OHDA红景天甙。结果表明红景天甙减少GRP78的表达水平/毕普和其他ER应激标记(p-PERK和p-IRE1)相比,细胞治疗6-OHDA只(84年]。从这项研究中,他们证明,红景天甙对毒性的保护作用6-OHDA一方面是由于GRP78 /毕普的规定和其他ER应激标记。

Lithospermic酸(C₂₇H₂₂O₁₂)是一个关键组成部分丹参中国草药广泛用于增加血流量和治疗糖尿病以及心血管疾病在人类85年]。Lithospermic酸与salvianolic相似结构的B酸(图6),据报道,有多种药理作用,包括抗高血压、抗糖尿病的,凋亡和抗氧化效果86年- - - - - -88年]。

在MPP林和他的同事们的研究⁺治疗导管。PD的细胞被用作模型探讨lithospermic酸在ER应激的作用89年]。结果从西方发现MPP洇⁺在导管引发了ER应激。一个细胞通过增加GRP78的表达/毕普,虽然lithospermic酸处理抑制GRP78 /毕普的upregulation,因此作为神经保护代理(89年]。

碱性纤维母细胞生长因子(bFGF), FGF家族的一员,是一个重要的蛋白质在外围具有多种生理作用和中枢神经系统(CNS) [90年,91年]。它参与一系列的神经营养活动导致中枢神经系统修复和细胞生存92年]。报告显示,bFGF股票受体和影响等一系列生理活动抑制细胞凋亡,细胞增殖,形态发生93年- - - - - -95年]。先前的研究表明,bFGF展品神经活动在PD模型;例如,bFGF防止rotenone-triggered多巴胺能细胞损失SH-SY5Y细胞和增强多巴胺能细胞的生存在人类胎儿组织链移植到免疫抑制大鼠注射6-OHDA [96年,97年]。在Cai和同事的一项研究,发现bFGF抑制6-OHDA-triggered upregulation Sprague-Dawley ER应激反应蛋白质的老鼠。免疫组织化学和免疫印迹结果表明bFGF治疗显著地抑制GRP78的表达增加6-OHDA-induced /毕普和排骨,从而提供证据的规定GRP78 /毕普作为帕金森病的神经保护机制(98年]。

乌司他丁(C₁₃H₁₆O₃)是一种糖蛋白和Kunitz-type丝氨酸蛋白酶抑制剂通过分离和净化尿液的健康男性(99年,One hundred.]。报告显示,乌司他丁中扮演一个重要的抗炎作用通过抑制炎性细胞因子和蛋白酶101年]。出于这个原因,它是常用的在日本,韩国,和中国的管理和治疗严重的胰腺炎,风湿性关节炎,和其他炎症性疾病(102年- - - - - -104年]。其他药理证据显示,乌司他丁在多器官功能障碍综合征具有保护作用,急性呼吸窘迫综合征,急性肺损伤(105年,106年]。探讨乌司他丁在ER应激的作用在活的有机体内PD模型,李和他的同事注意到,百草枯引发更高的GRP78表达/毕普和细胞凋亡在治疗大鼠相比,对照组大鼠。然而,他们发现ulinastatin-treated老鼠表现出较低的GRP78表达/毕普的老鼠相比,治疗百草枯。这些发现表明,GRP78的规定/毕普乌司他丁部分负责其整体PD模型中的保护作用观察(107年]。

Salubrinal (C₂₁H₁₇Cl₃N₄操作系统;图7)是一种合成化合物筛选化合物的发现与保护活动呃stress-mediated细胞死亡(108年]。它用于实验研究与eIF2应激反应的研究α(109年),ER应激的作用机制,它能抑制eIF2的去磷酸化α,导致减少蛋白质合成,抑制蛋白质的翻译(110年,111年]。报告显示,salubrinal预防衣霉素引起的细胞死亡,砷、环孢霉素,镉、缺氧,百草枯112年- - - - - -115年]。

在帕金森病的神经,salubrinal阻止从MPP MN9D细胞⁺和6-OHDA-induced毒性116年]。相信的保护活动salubrinal可以归因于官能团的分子结构除了喹诺酮一半(117年]。证明该文就近年来关于百草枯所致ER应激发生salubrinal的神经保护机制在SH-SY5Y细胞中,杨和他的同事们研究发现,salubrinal抑制GRP78 /毕普的激活和其他ER压力传感器IRE1 ASK1,物,切118年]。在不同的研究中,他和他的同事们:neuro-2A细胞治疗与鱼藤酮增加GRP78的表达/毕普和排骨119年];然而,预处理细胞salubrinal减少GRP78的表达/毕普和排骨。作者强调eIF2的抑制α去磷酸化和GRP78的规定/毕普的神经保护机制在rotenone-induced毒性salubrinal PD (119年]。

Echinacoside (C₃₅H₄₆O_20.;图8)是一个主要组件串联糖苷隔绝Cistanche莎莎,中药以其抗疲劳和antisenile属性(120年,121年]。报告显示,echinacoside强有力的抗氧化效果,进行清除自由基,抑制macrophage-induced代一氧化氮(122年- - - - - -124年]。其他生物效应包括抗炎、抗衰老、抗肿瘤和王亚南活动(125年,126年]。

echinacoside在神经退行性疾病的作用也被报道;例如,研究表明,echinacoside治疗显著保护PC12 SH-SY5Y细胞对H₂O₂和肿瘤坏死因子-α分别触发细胞死亡(127年,128年]。在另一项研究中,老鼠注射6-OHDA echinacoside防止多巴胺能神经元损失和减轻减少多巴胺及其中间体129年,130年]。耿和他的同事证明了echinacoside改善行为赤字,阻止多巴胺神经元的损失,并降低激活半胱天冬酶的3/8在活的有机体内和在体外PD模型(131年]。王也和同事报道,echinacoside阻止6-OHDA-triggered多巴胺神经元的损失通过衰减ROS生成和线粒体功能障碍(121年]。阐明的角色echinacoside GRP78 /毕普的规定在PD的实验模型,张先生和他的同事们发现echinacoside减毒的GRP78 /毕普upregulation 6-OHDA-treated PC12细胞和Sprague-Dawley老鼠注射6-OHDA,因此突出的neurotherapeutic潜力echinacoside PD的实验模型(132年]。

利福平来自药理,获得的一类抗生素诺卡氏菌属mediterranei通过一个发酵的过程133年]。这是常用的反对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染133年,134年]。其氢氧自由基清除属性是归因于naphthohydroquinone环的化学结构(图9),而其亲脂性的ansa链被认为有助于交通跨血脑屏障进入大脑实质(135年,136年]。药理报告表明,利福平具有免疫抑制和抗氧化性能137年- - - - - -139年)和抑制β淀粉样蛋白积累和神经毒性(140年]。它还可以防止lipopolysaccharide-triggered upregulation促炎介质,减少NF -κB和MAPK信号(134年,141年在局部缺血性中风),变弱凋亡,抑制多巴胺能神经元的损失在PD模型(133年,142年,143年]。

探讨利福平的主要机制促进神经元存活,静和同事透露剂量依赖性激活GRP78 /毕普rifampicin-treated PC12细胞(144年]。GRP78 /毕普基因沉默后,他们调查如果rifampicin-induced GRP78 /毕普激活免受毒性rotenone-treated PC12细胞。西方印迹和形态学评估显示没有GRP78 /毕普基因细胞更容易rotenone-triggered损伤细胞相比,GRP78 /毕普基因无关的利福平治疗(144年]。GRP78 /毕普的这些发现表明沉默基因减轻rifampicin-induced保护,从而证实,调节和激活GRP78 /毕普负责利福平在PD模型的神经活动。

5。结论

蛋白质错误折叠和聚集在PD的发病机制有牵连,和GRP78的规定/毕普UPR的正常运行至关重要。作为本文强调,一些研究试图解开ER应激背后的机制,针对GRP78 /毕普和UPR的停止在帕金森病多巴胺能神经元的损失。虽然建立了GRP78 /毕普必不可少的伴侣在UPR研究讨论综述表明,GRP78的表达/毕普改变各PD模型根据细胞类型和毒素用于诱导神经元损伤。因此,各种神经保护药物诱导upregulation GRP78 /毕普的差别或对这些ER压力代理这些PD模型促进多巴胺神经元的生存。同时,这次审查的证据表明,转化潜在存在的规定GRP78 /毕普活动;然而,需要进一步的调查来正确理解GRP78 /毕普的参与在PD的神经元的保护与退化。这些知识将是有价值的设计新颖的补救措施针对打击PD和其他神经退行性疾病与错误折叠蛋白质的聚合。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

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