替诺福韦Disoproxil延胡索酸酯与置位点变异的Calcium-Parathyroid Hormone-Vitamin D轴:结果从德国队列

文摘

背景。更高水平的甲状旁腺激素相关使用替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF)和没有感染艾滋病毒的人。然而,钙含量变化从未详细阐明。客观的。比较的甲状旁腺素与血清钙含量和其他标记的钙和骨代谢在艾滋病毒携带者TDF non-TDF-containing抗逆转录病毒治疗。患者和方法。德国慕尼黑的一个回顾性单中心队列研究。中位数和四分位范围和绝对和相对频率被用来描述连续和分类变量,分别。的Mann-WhitneyU测试和太极²以及用于比较。多元回归进行中值逐步落后的方法。结果。1002名患者(包括786例(78.4%)的男性;平均年龄48年)(40-55)。564名患者(56.3%)有一个TDF-containing艺术疗法。甲状旁腺素浓度是46.9 (33.0 - -64.7)pg / mL, 35.2 (26.4 - -55.4) pg / mL ( ),43.3 (30.8 - -59.8)pg / mL, 31.8 (22.3 - -49.6) pg / mL ( ),46.1 (29.5 - -65.4)pg / mL, 33.4 (22.6 - -50.1) pg / mL ( ),和37.8 pg / mL(25.3 - -57.9)和33.8 (20.1 - -45.3)pg / mL ( )在第一、第二、第三和第四象限纠正患者的钙含量,没有TDF-containing艺术,分别。在多元中位数回归,甲状旁腺素浓度显著相关_{相关系数。}(−32.2 (49.8−−14.8); ),女性性(5.2 (1.2 - -9.2); ),25 (OH) D (−0.4 (0.5−−0.3); ),和TDF-use (9.2 (6.0 - -12.5); )。讨论。更高水平的甲状旁腺素似乎需要维持正常的钙含量在PLWH TDF-containing艺术相比non-TDF-containing艺术。最佳浓度25-hydroxy维生素D和钙可能因此,不同的人使用TDF比预期从一般人群还与non-TDF-containing抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者。这可能需要不同的补充策略,但需要进一步调查。

1。介绍

替诺福韦disoproxil延胡索酸酯(TDF)与甲状旁腺激素水平上升(甲状旁腺素),(PWLH)和没有感染艾滋病病毒的患者(1- - - - - -4]。底层机制,然而,却鲜为人知,直到最近的临床前数据证明的直接抑制作用TDF calcium-sensing受体(CaSR),导致抑制钙在甲状旁腺素分泌的负反馈调节,因此较高的甲状旁腺素(5),转化为血清钙工作点的变化。但是,任何药物的药物代谢动力学情况,与CaSR交互本身一样重要,将决定整体效果,特别是在骨:虽然断断续续的海拔的甲状旁腺素可能有潜力增加骨量,持续高浓度的甲状旁腺素(如发现原发性甲状旁腺功能亢进)导致骨质疏松症的风险增加。

替诺福韦浓度演示一个峰值后口服摄入TDF但两个剂量间隔之间居高不下(6],TDF可能导致持续而不是断断续续甲状旁腺素水平升高,可能解释为什么TDF与骨质疏松症有关,而不是它的治疗。更好的理解TDF的干扰钙稳态,然而,使用TDF影响护理的人,包括PLWH,慢性乙型肝炎患者,以及越来越多的暴露前预防人们在TDF(预科)。一个改变血清钙set-point-as表示上述研究[5人们使用TDF)可能导致不同的要求比一般人群或PLWH non-TDF-containing抗逆转录病毒治疗(ART),特别是关于钙和维生素d可能而且帮助我们指导小组的决定从TDF TDF-users应该停止,转而替代药物,包括TDF-successor替诺福韦alafenamide (TAF)。

因此,我们旨在描述之间的关系甲状旁腺素(albumin-corrected)血清钙含量以及25-hydroxy维生素D水平(25 (OH) D)与没有TDF-containing PLWH艺术。我们假设TDF-treated患者的甲状旁腺素水平会更高对于给定albumin-corrected血清钙水平(Ca_{相关系数。}在整个范围的Ca)_{相关系数。}。我们此外,旨在探索25 (OH) D水平的影响在甲状旁腺素抑制PLWH有无TDF-containing艺术,假设,更高水平的25 (OH) D需要达到相应的患者的甲状旁腺素水平TDF与non-TDF-containing艺术。

2。患者和方法

数据来自一群一个艾滋病临床护理和研究中心在慕尼黑,德国,部分以前发表过(3]。患者参加了诊所2016年被认为是招生,如果钙、白蛋白、甲状旁腺素浓度。肌酐水平升高的患者,不清楚或学习艺术,therapy-naive病人的血液样本没有参加这项研究。

所有来自一次血液样本的实验结果。性别、出生日期、当前艺术疗法,血液样本日期、血清肌酐浓度,钙,磷,白蛋白,25 (OH) D, c端端肽胶原蛋白1型(βctx),和完整的甲状旁腺素被记录了下来。Albumin-corrected钙含量(Ca_{相关系数。}使用Ca)计算_{相关系数。}(更易/ L) = Ca_总(更易/ L)−0.025·白蛋白(g / L) + 1 (7]。四分位数计算基于整个研究人群。

组相比,连续使用Mann-Whitney和分类变量U测试和太极²以及分别。斯皮尔曼秩的方法用于相关性。在多元中位数回归甲状旁腺素的浓度,Ca_{相关系数。}非洲、性别、种族、年龄、血清肌酐,25 (OH) D,和使用TDF, INI,π,NNRTI作为协变量。最后一个模型是用逐步向后方法,引发了协变量值,包括一个在单变量分析值< 0.250。

除非另有声明,数据报告为中位数和四分位范围(差)。回归的结果给出了回归系数在95%置信区间。对于视觉分析,拟合多项式的阴谋。

使用占据SE 13.1执行统计分析软件(美国占据,大学城,TX)。一个< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。这手稿写于根据观察性研究报告指南(闪光灯)8]。

使用匿名,常规临床数据不需要正式批准地方性法规。

3所示。结果

完全,包括1002名患者,其中786(78.4%)是男性;平均年龄是48(40-55)年。564名患者(56.3%)有一个TDF-containing艺术疗法。albumin-corrected钙和甲状旁腺素水平的相关性弱(−0.129; )在整个研究人群。虽然这弱相关依然显著PWLH使用TDF (−0.130; ),这不是PLWH没有TDF-containing艺术(−0.075; )。详细描述可以在表中找到1。

甲状旁腺素浓度明显高于在整个范围的Ca_{相关系数。}当比较患者和没有TDF-containing艺术(数字1(一)和1 (b)),46.9 (33.0 - -64.7)pg / mL, 35.2 (26.4 - -55.4) pg / mL ( ),43.3 (30.8 - -59.8)pg / mL, 31.8 (22.3 - -49.6) pg / mL ( ),46.1 (29.5 - -65.4)pg / mL, 33.4 (22.6 - -50.1) pg / mL ( ),和37.8 pg / mL(25.3 - -57.9)和33.8 (20.1 - -45.3)pg / mL ( )在第一、第二、第三和第四个四分位数的Ca_{相关系数。},分别。PTH-Ca_{相关系数。}比率为20.2(13.7 - -28.4)和15.1(10.1 - -22.3)患者和没有TDF-containing艺术( )。

多元中位数回归后,甲状旁腺素浓度与Ca显著相关_{相关系数。}(−32.2 (49.8−−14.8); ),女性性(5.2 (1.2 - -9.2); ),25 (OH) D (−0.4 (0.5−−0.3); ),和TDF-use (9.2 (6.0 - -12.5); )。

Ca_{相关系数。}浓度对患者和没有TDF-containing被25 (OH) D水平分层;可以在表中找到详细的结果2。Ca之间的相关性_{相关系数。}和βctx弱了TDF PLWH (ρ=−0.079; )以及non-TDF-containing艺术(ρ= 0.035; )(图2)。

4所示。讨论

在我们的研究中,高水平的甲状旁腺素被发现在PLWH TDF-containing non-TDF-containing相比艺术一般,但更重要的是,当调整albumin-corrected钙的水平。

描述了更高水平的甲状旁腺素在人与TDF治疗慢性乙型肝炎和艾滋病病毒(1- - - - - -3)以及服用TDF预科(4)之前,底层机制知之甚少。假设电离钙含量的主要监管者甲状旁腺素分泌,因此我们打算研究甲状旁腺素和Ca之间的关系_{相关系数。}在无PLWH TDF-containing和艺术水平。本协会的可视化展示了更高水平的甲状旁腺素在整个连续的Ca_{相关系数。}水平相比PLWH TDF-containing艺术non-TDF-containing方案(图1)。这证实了更高水平的甲状旁腺素所有四分位数的Ca_{相关系数。}水平TDF-treated病人。这些发现表明,更高的甲状旁腺素浓度在PWLH TDF-containing艺术不而是更大较低的水平的钙(图1)。这不能仅仅解释为TDF-related抑制CaSR最近描述(5),似乎表明其他机制参与。特别感兴趣的在这种情况下玲娜基因差别的观察是对这些产品后TDF-exposure [9]可能转化为终末器官的抵抗一定程度的甲状旁腺素和防止低血钙症的补偿。此外,它已被证明与成骨细胞的交互CaSR可能导致不太突出,calcium-induced成骨细胞成熟和分化与连续降低矿化(10]。然而,它仍然是不清楚的置位点变异在PLWH calcium-PTH-axis TDF-containing艺术是一个“真正的”置位点变异或受损的结果能力的甲状旁腺素补偿低水平的钙。

有趣的是,研究结果相似的甲状旁腺素和25 (OH) D之间的联系:虽然整体好按照之前所描述的(11],甲状旁腺素水平往往高于患者TDF在每个给定的25 (OH) D的浓度在整个范围(图3)。这是一个相关的发现,一种方法定义正常范围25 (OH) D是抑制甲状旁腺素的水平(11,12]:甲状旁腺素水平在PLWH non-TDF-containing艺术在25 (OH) D的浓度20 ng / mL(一个常用的阈值来定义25 (OH) D缺乏症)只有在更高水平的25 (OH) D(约58 ng / mL)的病人在TDF-ART。两曲线的“右移”可能被看做是更高的要求在两者中,钙和25 (OH) D PLWH TDF-ART,特别是但不限于对骨骼健康。

结合我们的研究结果似乎表明,更高水平的两个Ca_{相关系数。}(高达2.40更易/ L)和25 (OH) D(高达60 ng / mL)可能需要达到一定程度的甲状旁腺素抑制,曾被用于定义最优条件的骨骼健康。与维生素D和钙充足供应可能因此需要单独定义PLWH TDF-ART。这是观察一个额外的支持的,相关的甲状旁腺素抑制在人们使用维生素D补充剂TDF看似无论25 (OH) D的基线水平(13- - - - - -15和临床试验证实通过寻找16- - - - - -18]。

有趣的是,低血钙症似乎不同转化为营业额的变化标志(BTM)患者和没有TDF-containing疗法:在TDF-patients,低水平的Ca_{相关系数。}与BTM增加有关,患者没有TDF,低水平的βctx被发现,表明偏低营业额低Ca患者_{相关系数。}的水平。这意味着低钙水平non-TDF-treated但不是TDF-treated PLWH可能对骨翻有抑制作用在不同的人群(前19]。

我们研究的一个主要限制条件是无边无际的偏见的回顾性设计和相关的风险与潜在影响和不可用的数据包括血清镁浓度水平,以及摄入的钙和维生素d。我们所做的假设,然而,没有系统性偏差的这些参数对任何组。另一个限制是较低的患者数量的上限范围25 (OH) D和Ca_{相关系数。}因此可能不是很健壮的点估计。最后,也许最重要的是,患者的甲状旁腺素升高的意义在TDF是一个持续的有争议的问题。虽然直观,但它从未被清晰地表明,甲状旁腺素水平升高与更高的风险损失的骨矿物质密度(BMD);最近的工作甚至建议在PLWH甲状旁腺素浓度成反比关系与增加BMD下降皮质骨的纵向观察(20.]。最后,preanalytic问题,甲状旁腺素以及BTM,有关实验室结果起到至关重要的作用。由于延迟处理不稳定的甲状旁腺素的血液样本以及营养水平的抑制效果βctx,我们可能有一个系统性的趋势“假低”的结果。然而,他们应该被随机分配到两组,因此不会导致一个系统性的错误在我们的分析。

概括性的种族是有限的数据对维生素D和甲状旁腺素代谢的影响在PLWH演示之前(21]。这也可能适用于其他环境因素,如地理位置。我们所做的不过假设的差异在我们的研究中所述人口还将在其他的研究中发现,只有他们的扩展可能是不同的。而且不清楚我们的数据可以使用TDF广义non-HIV-infected人,艾滋病甲状旁腺素分泌的改变已经承认(13,22)和osteoimmunologic方面相比,PLWH non-HIV-infected人们可能会不同。

5。结论

TDF-exposure似乎引起复杂的扰动calcium-parathyroid hormone-vitamin D轴在PLWH中小学甲状旁腺功能亢进的特点,以及pseudohypoparathyroidism。最优条件骨骼健康可能会因此不同与TDF-ART PLWH相比TDF-free方案(可能包括TAF),表明甲状旁腺素抑制的上级,钙和25 (OH) D。鉴于低钙含量的增加的证据与有利心血管生存和最近的数据关于TDF消极与事件相关的心脏衰竭(23],我们不想建议积极补充钙和维生素D的策略在PLWH TDF治疗而是鼓励进一步研究心血管TDF的影响和问题是否这对TAF-based方案也可以假定,以及可能的补充策略。

缩写

美国广播公司(ABC):	Abacavir
艺术:	抗逆转录病毒疗法
Ca相关系数。:	Albumin-corrected钙浓度
CaSR:	Calcium-sensing受体
INI:	整合酶抑制剂
差:	四分位范围
NNRTI:	Nonnucleoside逆转录酶抑制剂
NRTI:	核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂
TAF:	替诺福韦alafenamide
TDF:	替诺福韦disoproxil延胡索酸酯
PI:	蛋白酶抑制剂
准备:	暴露前预防(艾滋病毒)
甲状旁腺素:	甲状旁腺激素
PWLH:	艾滋病毒携带者
25 (OH) D:	25-hydroxy维生素D
βctx:	c端端肽胶原蛋白1型。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

SN已收到酬金和/或从基列科学差旅补助,Hexal, Hormosan制药,詹森,默沙东,欢悦医疗保健。电子战已收到酬金和/或差旅补助从基列科学、葛兰素史克、Hexal,詹森,默沙东,欢悦医疗。SH、CJO和HJ收到酬金和/或从基列科学和欢悦医疗旅游补助。FS收到Hexal差旅补助,詹森,Mylan。连续波受到差旅补助在基列山旁。

引用

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