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药理和制药科学的进步
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药理和制药科学的进步/2018年/文章

研究文章|开放获取

体积 2018年 |文章的ID 4673061 | https://doi.org/10.1155/2018/4673061

尼古拉Hadzi-Petrushev怀中Dimovska,尼古拉扬库洛夫斯基,Mitko Mladenov Mitrov吃饭, ”补充α-生育酚和抗坏血酸非酒精性脂肪肝病的他汀类药物治疗的男性”,药理和制药科学的进步, 卷。2018年, 文章的ID4673061, 7 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/4673061

补充α-生育酚和抗坏血酸非酒精性脂肪肝病的他汀类药物治疗的男性

尼古拉Hadzi-Petrushev,1 (Katerina Dimovska,1 尼古拉扬库洛夫斯基,2 Mitrov吃饭,3 和 Mitko Mladenov1

1生理学系学生自然科学和数学学院。”西里尔和Methodius”大学,马其顿斯科普里

2腹部手术,党卫军医学院。”西里尔和Methodius”大学,马其顿斯科普里

3放射学和物理治疗和部门内部疾病在反刍动物,兽医学院”,党卫军。西里尔和Methodius”大学,马其顿斯科普里

学术编辑器:罗伯特地
收到了 2018年1月22日
接受 2018年4月18日
发表 2018年5月17日

文摘

氧化应激和炎症导致的发病机理和发展非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和脂类的控制地位,他汀类药物可能有助于阻止非酒精性脂肪肝的发展。我们假设添加抗氧化剂维生素C和E阿托伐他汀治疗改善血清酶抗氧化状态。NAFLD-related血清参数和抗氧化酶的活性,之前和之后的3个月的治疗,测定仅在病人接受阿托伐他汀和阿托伐他汀+抗氧化剂。与健康对照组相比,患者在接受治疗之前,增加了过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶,谷胱甘肽过氧化物酶活性无显著差异。治疗后,所有三个抗氧化指标的水平降低到相同的程度在两组患者中,表明治疗导致低水平的活性氧产量和/或改进的非酶的抗氧化机制。两种疗法导致血清血脂和转氨酶水平正常化的病人,但降低CRP,虽然重要,不会降低水平的控制。结果支持这一概念,仅与阿托伐他汀治疗同样有效的非酒精性脂肪肝的早期阶段期间,无论添加抗氧化维生素。这个试验是注册TCTR20180425001。

1。介绍

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指肝脂肪变性的条件没有过度饮酒。通常无症状,它是最常见的慢性肝病,可能发展为非酒精性脂肪肝炎(纳什),肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。过程始于肝脏脂肪变性成为由于肝细胞脂肪的积累造成流入的增加游离脂肪酸(FFA)和/或脂肪从头合成由于在能量代谢异常1]。在这一点上,氧化应激之间的交互,炎性细胞因子和脂质过氧化的主要贡献者是细胞器的发展障碍和炎症在非酒精性脂肪肝的肝脏组织和发展和纳什2]。肝细胞损害是由血清转氨酶水平升高表示,和c反应蛋白(CRP)的增加可以作为炎症和脂肪变性的一个标志3]。

氧化应激在发展中扮演的关键角色之一,非酒精性脂肪肝的发病机制中的脂质过氧化物水平增加肝脂肪变性和纳什(1]。来应对活性氧(ROS),细胞使用抗氧化剂酶和非酶的抗氧化机制,但是当达到助氧化剂和抗氧化剂之间的失衡,细胞损害可能发生(4]。此外,脂质过氧化和抗氧化酶ROS可能导致损耗。患者的纳什,pro-oxidation环境有关减少超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活动,使肝脏更加容易受到氧化损伤(5]。

没有经过验证的治疗指南和没有一个批准治疗非酒精性脂肪肝的治疗(6]。它已经表明,控制胆固醇和甘油三酸酯水平可能有助于阻止非酒精性脂肪肝的发展(7]。与阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪肝患者hyperlipidaemia既有效又安全,发现了显著降低血清转氨酶和脂质(7,8]。根据报告数据(9]从氧化应激损伤导致非酒精性脂肪肝的发展,它可以被诱导抗氧化途径,抑制促炎细胞因子,研究[10,11)检查使用维生素E单独或结合维生素C,作为额外的治疗非酒精性脂肪肝。然而,添加抗氧化剂治疗其他类型的非酒精性脂肪肝的治疗并不总是被关联到一个更大的有益效果。例如,一项研究表明,添加维生素C和E为24个月没有增加生活方式干预的效果(与饮食和增加体力活动),单独导致肝脏组织学显著改善(12]。一般来说,临床试验与维生素E(α-生育酚)和其他抗氧化剂往往产生冲突的结果因其异质性和主要关注肝酶的变化和组织学评估治疗的抗氧化潜力(13,14]。

因此,我们假设hyperlipidaemia的校正和阿托伐他汀的积极作用也会反映在酶促抗氧化状态的病人的血清,阐明的需求/效益增加维生素E和维生素C治疗。

2。材料和方法

2.1。主题

本研究对40岁男性患者(平均年龄43岁,范围39-51年;不吸烟者)诊断出患有NAFLD和一群34岁健康男性个体(平均年龄42岁范围38-49年;不吸烟者)作为控制。书面知情同意了所有的研究对象在他们进入了这项研究。所有实验程序依法进行生物医学研究国际伦理指南涉及人类受试者和赫尔辛基宣言》(1964)。仔细的病史对毒品和酒精的摄入量,和详细的临床检查。患者被排除在外,如果他们有任何其他慢性肝脏疾病,恶性肿瘤或炎症性疾病。所有的受试者使用药物已知的沉淀性脂肪肝,也没有治疗的历史lipid-reducing代理或维生素补充剂在5个月前研究条目。

在诊断和选择的过程中,所有的受试者都接受腹部超声确定存在/没有脂肪肝。为了诊断脂肪肝的患者需要肝肾对比和肝脏亮度(15]。计算身体质量指数(BMI)与肥胖定义为体重指数> 30公斤/米2。

2.2。过程

40例确诊为非酒精性脂肪肝被随机分配到两个治疗组使用在线随机分配软件(QuickCalcs GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。健康受试者和病人诊断为非酒精性脂肪肝是分组如下:(1)组成的对照组34个健康受试者(控制),(2)20例确诊为非酒精性脂肪肝,后来收到了阿托伐他汀(ATV),(3) 20例确诊为非酒精性脂肪肝,后来收到了阿托伐他汀+维生素E和C (ATV + vitEC)。ATV组中的患者口服阿托伐他汀20毫克(Atoris)每天16]。ATV + vitEC组中的患者口服阿托伐他汀20毫克加400 IU的维生素E和每日1000毫克的维生素C (17,18]。合规评估由历史和药丸计数。没有安慰剂给受试者服用维生素补充剂。血是治疗之前在3个月时间。

2.3。常规实验室

禁食的决心都抽取了血液样本血清天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)水平(NADPH动能紫外线测试(美国热科学))和血脂,如血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)和高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c) (TC酶比色试验、低密度和高密度脂蛋白胆固醇和光度比色检测TG(人类诊断、德国))。c反应蛋白水平测定使用比浊免疫测定(光谱诊断、埃及)。

2.4。抗氧化剂

血清过氧化氢酶活性测定由哥特[如前所述19]。简单地说,50μl的血清样本250年孵化μ衬底(65 lµH M /毫升2O2在60 mM磷酸盐缓冲剂,pH值7.4)对60年代在37°C。酶反应终止的250μl(32.4毫米钼酸铵。吸收的H2O2钼酸盐对空白复杂测量405海里。一个单位的活动被定义为1的分解μM H2O2/分钟。过氧化氢酶活动表示为U / l。

根据劳伦斯GPx活性的测定和伯克20.]。活动被氧化后化验NADPH在340 nm为3分钟,在25°C, GR和减少谷胱甘肽(GSH)的存在。反应混合物包含50 mM磷酸钾、pH值7.0,1毫米叠氮化钠,谷胱甘肽2毫米,0.2毫米NADPH, GR 1 U /毫升、1.5毫米氢过氧化枯烯,血清样本在25°C的环境中5分钟。的反应是由氢过氧化枯烯。一个单位的活动被定义为1的氧化μ米每分钟NADPH。结果表示为U /毫升。

NADPH的氧化速率GSSG 30°C被用作衡量GR活动(21]。反应系统包含1毫米GSSG NADPH 0.1毫米,0.5毫米EDTA, 100毫米磷酸钾缓冲,pH值7.5,血清样本。1的氧化μ米每分钟被定义为一个单元的NADPH的谷胱甘肽还原酶活性。GR活动表示为U /毫升。

2.5。统计数据

结果给出了中位数和四分位范围(差)。Wilcoxon匹配配对测试被用于比较同一组在不同时间点(在研究入口和3个月后)。克鲁斯卡尔-沃利斯测试被用来比较三个不同组的中位数在同一时间点,和邓恩的多个测试进行比较选择实例进一步评估差异组对。所有分析GraphPad Prism 4.0 (GraphPad软件、圣地亚哥、钙、美国)。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

BMI和差值的中位数是31.0(24.4 - -32.2)非酒精性脂肪肝患者(60%是肥胖)和28.5(23.7 - -30.9)控制肥胖(50%)。BMI仍在同一类别为每个主题在研究过程中。肝脏脂肪检查超声治疗后没有明显变化。没有在本研究报告的副作用。

3.1。常规的生物化学

在研究,两组血清转氨酶水平明显高于非酒精性脂肪肝患者的(ATV和ATV + vitEC组)相比,控制。仅与阿托伐他汀治疗(ATV组)和阿托伐他汀+维生素(ATV + vitEC集团)都导致AST和ALT水平明显降低。炎症的存在证实了非酒精性脂肪肝明显高于c反应蛋白浓度在ATV沙滩车+ vitEC组相比,在入口控制。治疗方法都成功地降低CRP水平相比ATV的各自的中位数和ATV + vitEC组,之前和之后的治疗。然而,在研究结束时,治疗组CRP的浓度相比仍明显高于对照组(表1)。
检查参数 实验小组
控制 ATV ATV + vitEC
在研究项
AST (U / l) 23.7 (16.4 - -28.7) 42.7 (28.7 - -48.2)( ) 41.5 (32.5 - -53.5)( )
ALT (U / l) 20.2 (14.5 - -28.4) 41.9 (29.8 - -69.7)( ) 49.7 (39.1 - -67.8)( )
CRP(毫克/升) 0.8 (0.3 - -1.6) 6.2 (5.6 - -8.3)( ) 6.9 (5.1 - -9.8)( )
TG(更易/ l) 1.2 (0.9 - -1.5) 3.2 (1.3 - -6.3)( ) 3.4 (1.6 - -5.5)( )
TC(更易/ l) 4.6 (3.0 - -5.7) 7.6 (6.6 - -8.7)( ) 6.5 (5.9 - -7.3)( )
低密度(更易/ l) 2.4 (1.6 - -3.2) 6.0 (4.5 - -6.9)( ) 5.1 (4.3 - -5.9)( )
高密度脂蛋白胆固醇(更易/ l) 1.5 (1.0 - -1.9) 0.7 (0.3 - -1.4)( ) 0.6 (0.3 - -0.9)( )
3个月后
AST (U / l) 17.4 (15.0 - -24.1) 24.2 (20.1 - -25.3)( ) 23.1 (18.7 - -33.7)( )
ALT (U / l) 23.8 (20.3 - -29.7) 30.8 (22.5 - -36.8)( ) 31.2 (26.7 - -35.3)( )
CRP(毫克/升) 1.1 (0.8 - -1.5) 3.2 (2.9 - -3.8)( ) 3.1 (2.2 - -3.6)( )
TG(更易/ l) 1.8 (0.9 - -2.2) 1.3 (1.0 - -2.1)( ) 1.2 (1.0 - -1.7)( )
TC(更易/ l) 4.8 (4.7 - -4.9) 4.8 (3.9 - -5.2)( ) 5.7 (3.8 - -6.9)
低密度(更易/ l) 3.5 (2.2 - -3.9) 3.2 (2.9 - -3.4)( ) 3.2 (3.1 - -3.3)( )
高密度脂蛋白胆固醇(更易/ l) 1.2 (0.5 - -1.7) 1.5 (0.7 - -1.7) 1.6 (1.1 - -1.8)(p= 0.015__)
比较显著的组织与控制在同一时间点; 比较相同标记组与组研究入口;只有情况 标记。
表1
测量血清参数的值(值和差)为每个实验小组学习条目和3个月后。

在研究的开始,所有非酒精性脂肪肝患者的特点是dyslipidaemia。控制相比,在治疗之前,ATV和ATV + vitEC组明显高于TG, TC的浓度,同时增加低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇明显降低。独自与阿托伐他汀治疗,他汀类药物和维生素的结合也同样成功地恢复了TG和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低各自的治疗组相比,非酒精性脂肪肝患者。此外,TG和低密度的ATV沙滩车+ vitEC组,3个月的治疗后,没有显著不同于对照组的平均浓度。阿托伐他汀治疗是有效地降低TC水平,而TC的浓度在ATV + vitEC组治疗前后没有明显不同。只在一个类似的,但相反的方式,与阿托伐他汀联合治疗和维生素导致显著增加高密度脂蛋白胆固醇的水平。

3.2。抗氧化剂

在研究入口,两组明显高于非酒精性脂肪肝患者的过氧化氢酶活性与对照组相比。后3个月的治疗期,这些差异是减少与控制,但是ATV的过氧化氢酶活性和ATV + vitEC组相比没有明显不同各自的组在学习条目。关于酶,谷胱甘肽氧化还原循环的一部分,我们的研究结果显示,GPx活性无显著差异在非酒精性脂肪肝的功能研究。同样,这两种类型的治疗没有显著改变GPx活性的组织在三个月后。GR活性显著高于组包含的非酒精性脂肪肝患者与对照组相比在研究条目。治疗后,ATV和ATV + vitEC组降低了GR活动中值没有明显不同于适当的对照组的中值。不过,中位数的比较治疗前后的ATV和ATV + vitEC组,分别显示关于血清中的GR活性无显著差异(图1)。

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(一)
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(b)
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(c)
图1
活动(中等和差)血清中抗氧化酶。∗比较显著的组织与控制在同一时间点;只有情况 标记。(一)过氧化氢酶活动:控制与ATV: ;控制与ATV + vitEC: 。(b)谷胱甘肽过氧化物酶活性。(c)谷胱甘肽还原酶活性:控制与ATV: ;控制与ATV + vitEC: 。

4所示。讨论

非酒精性脂肪肝患者的观察dyslipidaemia可以归因于胰岛素抵抗导致肝脏游离脂肪酸增加通量。补偿加速β氧化导致过度电子通量在电子传递链和ROS生产过剩22]。当超过细胞的抗氧化能力,它最终会导致氧化应激和细胞凋亡和释放细胞内容(23]。我们与描述过程中增加AST和ALT水平观察到在我们的非酒精性脂肪肝患者治疗之前。过氧化反应产品也可能提示免疫反应和激活炎症通路(24]。虽然我们没有测量促炎细胞因子,这或许可以解释在两组患者CRP水平升高学习条目。

在有限的时间学习(3个月),两种疗法导致TG和低密度脂蛋白水平正常化。TC是只在ATV组显著降低,但高密度脂蛋白胆固醇的水平恢复的病人接受维生素。对血清血脂的影响可能与阿托伐他汀的能力占据一部分β的结合位点,从而减少肝内胆固醇导致低密度脂蛋白受体的增加营业额(25]。两种治疗方法也有助于降低血清转氨酶水平。这是在协议的研究Athyros et al。26)和兵库县et al。27),他汀类药物被证明改善非酒精性脂肪肝患者的肝酶。在我们的ATV + vitEC组中,有益的影响也可能与维生素E的能力,防止非酒精性脂肪肝的发展通过改善氧化应激和肝细胞凋亡28]。对于观察到的血清CRP浓度下降,在体外研究表明,维生素E抑制促炎细胞因子的生产(29日]。然而,改善肝酶和降低CRP水平在我们的ATV治疗后组非酒精性脂肪肝患者可能是由于他汀类药物的抗炎和抗氧化效果,独立于降脂活动(30.]。都没有应用治疗降低CRP水平值与健康受试者可能解释的不变BMI的病人在研究结束的。尽管肝脏是c反应蛋白的主要来源,它是脂肪的积累在脂肪组织和肝脏脂肪变性,导致增加肥胖患者CRP水平(3]。

作为适应性反应的增强剂的生产过剩,增加细胞在抗氧化防御相关基因的表达31日]。我们推测,这个补偿感应负责提高过氧化氢酶和GR活性在非酒精性脂肪肝患者的血清治疗。通过催化去除,增加过氧化氢酶也弱化了过氧化氢对GR表达的抑制作用[32]。尽管GR活动增加观察到研究进入我们的非酒精性脂肪肝患者,血清中的GPx活性没有不同控制相比,这可能与较强的脂质过氧化作用有关。损耗在肝脏谷胱甘肽含量可能原因不合适GPx反应,这可能是由合成下降引起的年代腺苷甲硫氨酸,主要的甲基供体肝脏中谷胱甘肽和前体(33]。

在研究结束时,抗氧化酶的活动控制和治疗组相比没有显著差异各自的组在学习条目。然而,过氧化氢酶和GR活性在治疗组相比,不再增加控制在同一时间点。因此,倾向于减少的抗氧化酶活动功能的治疗非酒精性脂肪肝患者可以解释为治疗导致低水平的活性氧产量和/或改进的非酶的抗氧化机制。可氧化的脂肪在肝脏的存在导致过氧化反应(34,阿托伐他汀能减少脂肪的内容因此减少ROS生产。非酶的抗氧化机制可以通过附加的补充抗氧化维生素E和c·罗伯逊et al。31日)报道,低水平的非酶的抗氧化剂比事业更有可能导致的氧化应激动物模型中观察到纳什,这在我们的例子中更强调减少ROS生产阿托伐他汀的间接影响。然而,在我们的实验中,有限的时间跨度ROS的治疗导致低水平生产和/或改进的非酶的抗氧化机制没有显著影响酶的抗氧化潜力在非酒精性脂肪肝患者。

证据维生素的效率更模糊一些研究表明维生素E和维生素C是一种很有前途的治疗非酒精性脂肪肝(35),而其他人则显示他们是无效的(12]。Kugelmas et al。36)表明,一个完全相同的疗程后使用在我们的研究中,没有明显区别的纳什病人提交只对饮食和体育锻炼和接受维生素E治疗的患者以同样的方式,我们的结果表明,单独使用阿托伐他汀治疗同样有效的非酒精性脂肪肝,无论添加维生素E和维生素C。在某种程度上,我们的研究的数据把光dyslipidaemia,作为主要的问题在非酒精性脂肪肝的早期阶段,由于解决这种情况下的降脂剂会导致有益的作用即使在一个相对短的治疗。然而,我们的研究结果表明酶抗氧化状态的变化在非酒精性脂肪肝的函数,和肥胖受试者可能更容易受到氧化损伤,由于低水平的循环α-生育酚(37]。此外,我们的数据表明,显著增加高密度脂蛋白胆固醇水平的实现只有在使用阿托伐他汀联合治疗维生素。从今以后,我们当然不建议严格添加或排斥的抗氧化疗法治疗非酒精性脂肪肝与阿托伐他汀,一个决定,应该只在咨询概述临床研究的数据,超过风险(17)和维生素补充剂的益处。

5。结论

一般来说,这项工作的结果表明,该修正hyperlipidaemia也与抗氧化剂的减少在非酒精性脂肪肝患者的血清酶活性。因此,这项研究提供了一个潜在的有价值的洞察力与阿托伐他汀临床医生的治疗,在平行于它对dyslipidaemia的影响,辅以抗氧化剂对酶促抗氧化状态没有不同的影响在非酒精性脂肪肝患者。

数据可用性

数据(不包括病人的名字)基础研究的结果可以通过联系获得相应的作者。

信息披露

作为就业的一部分执行的研究是作者“党卫军。西里尔和Methodius”大学在斯科普里。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

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