在青光眼神经保护:新老有前途的治疗方法

文摘

青光眼是全球主要引起的失明,但是负责神经退行性损伤的分子机制尚不清楚。毫无疑问,高眼内压(IOP)的二次缺血性和机械损伤视神经有至关重要的作用在视网膜神经节细胞(RGC)死亡。几项研究具体分析了事件,导致神经纤维层变薄,显示内部和细胞外因素的重要性。在平行,许多神经物质一直在阻碍测试的有效性和安全性的负面影响导致RGC死亡。这些化合物的新配方,也适用于慢性口服,可能会在未来用于临床实践与传统疗法,为了控制视力损害的发展由于原发性开角型青光眼(POAG)。本文说明了其中的一些新老有前途的特工POAG的辅助治疗,特别强调forskolin和褪黑激素。

1。介绍

青光眼是全球不可逆转的失明的主要原因。它是一种多因子的视神经病变,其特征是进步的视网膜神经节细胞的损失(RGCs)及其轴突1]。

虽然青光眼的发病机理尚未完全理解,高眼内压(IOP)似乎是有关RGC死亡,无论是急性尖角青光眼的情况下,当有眼压的突然增加,并在原发性开角型青光眼(POAG),发展相对缓慢。青光眼可以高血压(IOP > 21毫米汞柱)或血压正常的(NTG:眼压< 21毫米汞柱)。在这两种情况下,医疗或手术降低IOP似乎推迟疾病的进展(2,3]。

在青光眼的患者中,抗水排水通过增加小梁网(青光眼)和阻塞排水通道的虹膜(主尖角青光眼)IOP升高的主要原因是(4,5]。此外,几个风险因素与青光眼发病机制有关:老年人,黑人,西班牙裔起源、青光眼家族史,近视、糖尿病,使用全身或局部使用激素(6,7]。

因此,青光眼是一个复杂的多因素疾病,几个事件收敛于诱导RGC损失,如IOP升高、缺血/再灌注损伤、氧化/ nitrosative压力,神经营养生长因子不足,自身免疫的激活,谷氨酸神经毒性(图1(一))。

这种疾病日益增长的知识及其发病机理促使新目标和治疗药物的研究旨在阻止或延迟RGC神经退化(图1 (b))。目前的审查的目的是讨论一些有前景的新老特工可能导致一个更好的治疗青光眼。

2。RGC死亡和神经保护的目标

POAG的礼物和一个典型的渐进视野损失和视盘拔火罐,由于大量死亡RGCs及其神经纤维(通常超过50%的RGCs死了当第一视野异常检测)(8]。

的主要风险因素与开始一连串的事件最终导致明显的类型可能是遗传,机械、生化、血行自然。没有人本身可以解释或预测疾病的起义和进展,这是最有可能由不同因素的组合控制,其中一些可能仍然需要被识别。

存在一定程度的熟悉POAG,导致多个基因的发现,可能与该疾病有关9];然而,没有一个单一的基因本身被发现导致青光眼。

眼压增加是主要的机械风险因素,这可能视网膜层和压力板cribrosa神经纤维通过RGC离开眼睛,形成视神经。这可能导致缺血性损伤,神经胶质细胞活化,减少轴浆流,和生成不足,最终导致RGC细胞凋亡(10]。进一步从死亡细胞谷氨酸释放可能导致邻近RGCs excitotoxic反应,引发其凋亡死在一个恶性循环11]。

氧化应激引起的氧和氮活性物种也与青光眼的病因和其他眼科疾病(12- - - - - -15]。几种机制涉及抗氧化剂酶超氧化物歧化酶(SOD)等,以及抗氧化剂谷胱甘肽、抗坏血酸盐等,保护眼睛免受氧化应激(16]。人们已经发现,青光眼患者表现出低水平的循环谷胱甘肽,建议一般损伤的抗氧化防御17),同时减少了抗氧化酶SOD及谷胱甘肽的表达S-transferases被发现在青光眼患者的眼房水,表明这种状态可能会加剧氧气和nitrogen-derived自由基之间的平衡生产和解毒。

缺陷血液灌注视网膜和视神经头也可能是关键因素POAG开发和发展,有更多的相关性在NTG [18]。

尽管一些青光眼的风险因素的识别,main-if不是only-therapeutic治疗青光眼的目标仍然是眼内压。尽管临床研究表明,降低眼内压是必要的,它不是唯一的条件的能力防止青光眼发展或进展4]。因此,近年来神经保护策略也已经被开发出来,而不是取代补充经典眼压降低方法(19),旨在减缓青光眼进展。一些目标已经提出了神经保护,和分子作用于这些目标可以分为oligopotent或多功能,取决于他们是否可能在多个目标。我们选择在这里的分子属于类,主要是基于我们的直接经验(图2)。

3所示。Forskolin

Forskolin是双萜孤立的根中提取的锦紫苏forskohlii物种(20.]。这是一个receptor-independent腺苷酸环化酶的激活剂。在forskolin-treated细胞,细胞内第二信使阵营的浓度迅速增加(21]。腺苷酸环化酶复杂存在在睫状体上皮细胞(22),委托生产的房水(啊),在小梁网(TM)细胞,调节房水流出(23]。众多研究表明,forskolin能够降低眼压在动物和人类24- - - - - -32]。出现这种情况可能是因为营海拔在睫状体的激活可能会导致色素上皮细胞氯马克西频道,面对基质,从而导致吸收啊从后室间质(图3(一个))[33]。相反,β-受体阻断剂可以降低营alpha-agonists和生产nonpigmented上皮细胞,从而减少面临的氯离子通道的活动后,导致啊分泌减少(图3(一个))[34]。此外,营地海拔在小梁网细胞可能通过PKA激活触发肌动蛋白细胞骨架的拆卸和ρ激酶抑制35),从而增加TM流出(图3 (b))[36]。因此,forskolin治疗结果在减少数量的积累啊前房(分泌降低,增加流出)对腺苷酸环化酶激活(27,37]。有趣的是,降低眼压通过forskolin发生机制还没有完全利用现有hypotonizing青光眼药物。事实上,青光眼患者,无法达到目标压力甚至三四hypotonizing药物的组合,经历了时进一步降低眼压口服forskolin被添加到他们的治疗38]。因此,forskolin可能间接有益的神经保护效应在RGC降低眼内压。

超出其行动眼压,forskolin可能产生直接通过不同的神经保护机制。神经营养因子、神经生长因子、脑源性神经营养因子等被发现在青光眼(减少39- - - - - -41]。在大鼠实验性青光眼模型,人工海拔IOP削弱视神经头的水平板cribrosa,神经纤维肿胀,阻塞BDNF的轴突流,而表达的同源受体TrkB增加在视神经头42]。类似的结果也出现在自发青光眼模型在美国可卡犬的狗(43]。在这方面,forskolin可以提供某种程度的直接通过旁分泌信号的激活神经保护,因为它已经被证明可以诱导脑源性神经营养因子表达的星形胶质细胞和血管内皮细胞(44,45),促进易位的同源受体TrkB神经元细胞膜(46]。此外,forskolin已被证明是神经元细胞生存所必需的在体外(47,48]。视神经再生,得到该蛋白需要营海拔(因为它可以提升forskolin)为了有效地工作(49- - - - - -51]。最后,海拔营水平是降低excitotoxic损伤和抑制产生的凋亡细胞死亡(52]。Forskolin可以保护神经细胞培养从索曼和沙林,有机磷化学物质(是有毒性的53),减弱长期的副作用许旺细胞去神经末梢神经再生在活的有机体内(54]。

从临床的角度来看,这是表明,口服治疗青光眼患者基于forskolin食品补充剂,除了降低眼内压(预期),也提高了PERG振幅,从而表明积极影响RGC生存和/或函数(55]。

4所示。Forskolin Homotaurine和L-Carnosine

最近的数据表明青光眼与阿尔茨海默病(56),淀粉样蛋白和不溶性的有毒积累斑块也可能出现在RGCs [57,58]。

Homotaurine报道减少淀粉样斑块的累积在神经元59,肌肽显示广泛的实验大鼠模型神经保护功效青光眼(60]。因此,基于这些结果,forskolin协同神经保护作用,homotaurine, L-carnosine已经在实验大鼠模型研究青光眼(61年]。通过人工诱导视网膜缺血后眼内压增加,forskolin, homotaurine, L-carnosine注入老鼠的眼睛。综合治疗后,协同神经影响RGC生存被报道,在协会的upregulation prosurvival PI3K / Akt通路(62年)和proapoptotic通路的抑制与GSK-3有关β(63年- - - - - -65年]。这样的神经保护效应也与calpain活动的减少,已知与神经退行性活动(66年,67年]。

支持上述来自最近的临床研究[68年)进行青光眼的患者眼压得到补偿局部药物评估额外的神经保护作用的食品补充剂含有forskolin, homotaurine、肌肽、叶酸、维生素B1、B2、B6和镁。用食物补充治疗导致进一步明显降低眼内压(最有可能由于forskolin)和改善PERG振幅和视网膜中央凹敏感性,RGC功能相关参数。

5。番红花(藏红花)

藏红花的花蕊中提取出来的番红花著名中医(69年),含有高浓度的类胡萝卜素藏红花素和藏花酸。多个二阶碳键藏红花化合物赋予他们的强大的自由基清除和抗氧化性能70年- - - - - -72年]。很可能因为这个堵塞小梁网抗氧化作用,高剂量口服藏红花治疗可能会进一步降低眼压青光眼患者已经接受不同hypotonizing治疗(73年]。

最近有研究指出神经藏红花的属性。在持续蓝光照射大鼠模型,藏红花膳食补充剂保护感光细胞免受photooxidative损伤,维持形态和功能(74年]。得到了类似的结果与光致损伤小鼠,归因于半胱天冬酶活动的抑制(75年]。

主要的藏红花对它们相关的生物活性成分的类胡萝卜素衍生品藏花酸和藏红花素(69年]。模型大鼠的大脑脑挫伤,藏花酸的保护作用是其proangiogenic和凋亡相关活动(76年]。

眼高血压,以及随之而来的降低血液流进眼睛的循环,是青光眼的长期缺血假说的基础(77年,78年]。藏红花素改善视网膜和脉络膜的血液流动在活的有机体内因此促进视网膜功能恢复后眼内压增加(79年]。七等人表明,注入藏红花素的眼睛避免RGC细胞凋亡视网膜缺血/再灌注损伤后涉及prosurvival PI3K / AKT信号通路。此外,他们发现藏红花素bcl - 2、BAX比率增加,导致这个分子的凋亡效应(80年]。

6。Brimonidine

Brimonidine是一种肾上腺素能α2受体(α2 r)受体激动剂,目前用于治疗青光眼。受体激动剂介导的激活α2 r导致减少细胞营地,进而导致分泌降低后室(图啊3(一个))[34),从而导致降低眼压的初始和长期治疗眼部高血压和青光眼(81年- - - - - -83年]。

实验研究表明,brimonidine也神经活动。在老鼠模型中微的眼睛,intravitreal注入brimonidine增强RGC的生存和电生理活动,通过激活Trk-MAPK / ERK和Trk-PI3K信号通路(84年]。同样,在次要的大鼠模型神经退化引起的视神经的部分压碎(因此IOP升高无关),腹腔内管理α2 r受体激动剂(brimonidine、可乐宁和合成化合物AGN 191103)已被证明是神经保护,而timolol注射没有影响(85年]。在视网膜缺血模型中,腹腔内管理brimonidine阻止有毒的细胞外谷氨酸和天冬氨酸的浓度的积累和保存ERG-b波(86年]。同样,全身治疗与brimonidine预防的n -甲基- d(门冬氨酸)受体表达在大鼠缺血性视网膜损伤引起的急性眼压升高(87年)和有限RGC死亡在一个孤立的大鼠视网膜和一个在活的有机体内兔视网膜会引起模型,通过NMDA受体功能的调制88年]。

系统性的管理保护RGC brimonidine已被证明在慢性眼部高血压大鼠模型诱导骨小梁的激光光凝术(89年]。

Brimonidine已被证明在视网膜移植神经营养因子的表达,例如纤维母细胞生长因子2 (FGF2)和脑源性神经营养因子(90年,91年]。brimonidine在RGC的神经保护效应也明显主题眼后政府在成年大鼠(92年]。

最近,一个新的眼压独立的神经保护机制已被确认为brimonidine和肾上腺素α2 r受体激动剂,抑制amyloidogenic途径导致神经毒性淀粉样斑块的形成,通过刺激替代nonamyloidogenic酶(58]。

临床研究表明,局部brimonidine改善接受激光治疗的患者的视觉结果经典extrafoveal或juxtafoveal脉络膜新生血管形成治疗(93年]brimonidine,但不是timolol,局部治疗,提高对比敏感度的青光眼患者治疗3个月后(94年]。

最近,一个长期的临床研究表明,局部brimonidine治疗可能确实保护RGC的青光眼的患者。临床对比brimonidine和timolol保留NTG患者的视觉功能在一段4年的观察表明,尽管对眼压的影响相同,2年后,那些brimonidine患者不太可能比治疗疾病进展timolol [95年]。

7所示。Cytidine-5′-diphosphocholine(胞磷胆碱)

胞磷胆碱是一种天然细胞内源性化合物,中间等膜磷脂的合成磷脂酰胆碱(96年]。实验研究表明,胞磷胆碱可能确实增加磷脂的合成在中枢神经系统97年),表明神经调质效果和保护作用的分子在RGC [98年]。在啮齿动物视网膜文化和动物模型,胞磷胆碱引发凋亡的影响,增加了视网膜多巴胺水平(其中最重要的神经递质参与视网膜和视网膜后视觉通路)(99年),和预防视网膜神经纤维层的变薄One hundred.]。然而,是否多巴胺本身作为neuroprotectant RGC还不清楚,因为没有直接影响的多巴胺在RGC生存已报告。

胞磷胆碱可以保护视网膜在活的有机体内针对kainate-induced神经毒性(101年)和拯救老鼠RGC部分视神经粉碎后(102年]。

胞磷胆碱口服补充有益的效应已经在炎性前部缺血性视神经病变患者。PERG在研究结束时,视觉诱发电位,视力提高预处理相比,价值观和一群不同期治疗患者(103年]。

其他临床研究报道胞磷胆碱神经营养作用类型管理(104年- - - - - -107年]。对视野的发展速度的影响损失(dB /年)受试者接受胞磷胆碱口服补充评估在一项多中心研究进步的青光眼患者。病人接受胞磷胆碱两年来显示平均发展速度的减少至0.15−−1 dB /年(±0.3)在研究结束的dB /年(108年]。

在最近的另一个临床研究青光眼患者,帕里等人表明,局部治疗胞磷胆碱诱发的增强视网膜生物电响应(PERG振幅的增加)由此改善了视觉皮层的生物电活动(缩短并增加了隐式时间和振幅,resp。) (109年]。

8。褪黑激素和Agomelatine

褪黑素是一种激素无所不在地分布在生命系统,从细菌到植物和动物。在哺乳动物,包括人类,它是由松果体分泌在黑暗和抑制轻,所以,它可以调节人体的睡眠模式。松果体褪黑素的主要来源,尽管其他器官和细胞如皮肤、胃肠道、血小板、淋巴细胞也可以(110年]。脊椎动物和哺乳动物的视网膜也被证明能够合成褪黑素,虽然仍需要确认数据对灵长类动物的视网膜(111年]。褪黑素受体(MT1,是和在较小程度上MT3)因此发现在许多组织(112年),包括眼睛,充分体现在视网膜细胞(111年)和纤毛上皮细胞(113年]。

褪黑素的亲脂性的性质使得它很容易穿过hematoencephalic和hematoretinal障碍,从而达到所有组织和眼睛具有良好的效率在很短的时间内(114年]。褪黑激素可以通过receptor-independent影响组织代谢和生存和receptor-dependent机制。receptor-independent活动主要是由于其强大的抗氧化潜力。褪黑素是一种有效的自由基清除剂和抗氧化剂,不同于其他典型的抗氧化剂。事实上,褪黑素及其代谢产物能够中和许多有毒的氧和氮活性物种(ROS和NOS, resp)效率高:一个褪黑激素分子有能力清除多种活性氧/号,10分子,与经典的抗氧化剂清除一个或更少。因此,褪黑激素是一种强有力的抗氧化剂比维生素E和维生素C (115年]。此外,大型光谱褪黑激素的抗氧化活性强的监管活动内源性抗氧化剂和prooxidant酶,移植前和表达下调后者(116年]。这些活动指定褪黑激素在一些神经退行性疾病,神经的神经元氧化损伤是主要参与者(117年]。褪黑素在预防神经细胞死亡的疗效和改善帕金森病(PD)的症状已经证明在PD动物模型(118年]。

的眼睛,褪黑素可以保护人类视网膜色素上皮细胞对氧化应激(119年)和减缓光感受器变性视网膜色素变性的小鼠模型(120年]。此外,抑制褪黑素受体亚型MT1已经被证明可以减少光感受器的可行性和RGCs [121年,122年]。

谷氨酸积累在细胞外空间可能毒害神经的视网膜(123年),谷氨酸转运体表达的障碍大萧条之前的谷氨酰胺合成酶活性在眼部压力加载(122年]。仓鼠的视网膜,表明褪黑激素可能增加谷氨酸和谷氨酰胺合成酶活性吸收,从而减少谷氨酸神经毒性(124年]。

褪黑素及其类似物显示hypotonizing影响实验动物模型和青光眼的患者(125年- - - - - -127年]。视网膜的显著减少褪黑激素水平被发现在大鼠慢性青光眼模型眼高血压(128年]。褪黑素受体的定位虹膜和纤毛过程强烈表明,他们的确是参与眼压调节(129年,130年),最有可能通过一个机制,涉及到公认的MT3受体和当地增加营131年),类似于之前被描述为forskolin(图3(一个))。相应地,初步临床观察表明合作对眼压的影响减少褪黑激素和forskolin (Pescosolido、个人通信)。

缺氧也参与了青光眼的发展(132年- - - - - -134年]。褪黑素显示神经保护效应对低氧诱导新生大鼠视网膜神经节细胞死亡(135年]。

眼部血液循环障碍也相关的发病机理和青光眼性视神经病变的进展132年]。眼压或血压昼夜波动引起不稳定的氧气供应,引发进一步损害RGCs [136年]。褪黑素可能会导致这些事件的衰减,眼内压和血流量控制,因为它是已知作用于血管的显示属性和调节动脉血管收缩(137年]。

识别其有益的抗氧化剂和眼部低血压的属性,几个褪黑激素相关的化合物,如合成类似物和褪黑素的特定受体激动剂受体,正在调查(138年]。褪黑激素类似物,agomelatine目前正在吸引对其药理作用[110年,118年,127年,139年- - - - - -141年]。Agomelatine药物用于治疗抑郁障碍。它是作为一种非选择性MT1 /开发是受体激动剂(142年),它也显示出了自己是一个对手的5 -羟色胺受体2 c (141年,143年,144年]。

Agomelatine被证明能降低兔的眼压在正常血压和高血压的情况下140年]。在最近的临床研究,低血压患者活动在眼睛的青光眼患者口服agomelatine透露:agomelatine治疗导致显著和稳定hypotonizing效应在15和30天的治疗127年]。其眼压hypotonizing活动似乎遵循其激活的能力是和MT3受体。事实上,特定受体拮抗剂(4 ppdot和哌唑嗪)可以减弱agomelatine对兔子的眼压的影响(140年]。

Agomelatine还显示神经保护效应:它可以减少谷氨酸的释放,从而减少其excitotoxic效应,在大鼠海马145年]。在活的有机体内agomelatine减少了治疗慢性脑低灌注负责血管性痴呆和限制了胆碱能功能障碍,氧化应激,小鼠的组织损伤(146年]。agomelatine的神经保护作用和褪黑激素NMDA-receptor-mediated白质病变已被证明在一个新生小鼠实验模型。小鼠腹腔内收到agomelatine或褪黑素显著减少glutamatergic模拟引发的白质囊肿的大小,与控制[相比139年]。

9。银杏叶提取

银杏叶是中国的原生树和各种使用传统医学也作为食物的来源147年]。叶提取物银杏叶对(GBE)富含生物活性成分(主要是黄酮类和萜类化合物),可清除自由基,保护细胞脂质过氧化作用[148年- - - - - -151年]。更有趣的是,丰富的多酚类黄酮对出现在GBE可以作为抗氧化剂在线粒体水平(其他抗氧化剂不能工作的地方),稳定线粒体膜和改善他们的能量平衡特别是在神经细胞(152年,153年]。这是青光眼治疗的一个重要贡献,因为线粒体功能障碍已经强烈暗示在青光眼发病机理154年]。

对一些实验研究,GBE可以发挥抗氧化和神经保护特性155年- - - - - -161年]。一氧化氮水平的提升贡献明显眼部疾病的发病机理(162年]。一氧化氮与过氧化物反应生成过氧亚硝基(163年),导致细胞的亚硝基化蛋白质、DNA和脂质,最终导致RGC死亡(164年]。这是证明在体外对,GBE可以清除一氧化氮(165年),并可能抑制其生产(166年]。

对的保护活动GBE对孤立的鼠视网膜评估大鼠口服治疗(与未经处理的控制)提取了10天。在孤立的挑战与氧化剂灌注视网膜,GBE对比ERG-b波振幅的减少由于氧化损伤(167年]。

不稳定的氧气供应视网膜和视神经引起的眼压高,血压波动,或干扰自动调整也会导致氧化应激增加,青光眼的主要原因损坏(136年]。对其抗氧化性能,旁边GBE还显示血行和血管活性的效果,促进红细胞可变形性,降低纤维蛋白原水平,改善血液粘度和粘弹性168年,增加微循环改善endothelium-dependent血管舒张(169年]。对一致,临床观察表明,GBE能够显著增加舒张压和收缩压眼动脉(OA)的速度健康志愿者(170年]。另一个临床研究对评估的影响GBE NTG患者的血管失调似乎发挥重要作用。在经过4个月的跨界设计一组患者27双边视野损害造成NTG,显著改善视野参数记录与口服对40毫克GBE的交货,每日三次,眼压无显著变化,血压、心率(171年]。

在另一个52 POAG患者对照临床研究,对那些接受GBE显示,3个月的治疗后,相关减少endothelin-1 (ET1、负责外围血管收缩),导致增加flow-dependent血管舒张。这是平行的减少malondialdehyde-modified低密度脂蛋白和血浆丙二醛水平,表明抗氧化反应的活化和氧化应激的衰减172年]。

凋亡细胞死亡类型损伤和已被证明是一个标志的小梁网(173年)和RGC层(174年]。GBE还显示凋亡特性。嗜铬细胞瘤细胞(PC12)对处理GBE保护线粒体损伤诱导的血清剥夺或者通过staurosporine机制,导致减毒细胞色素c的释放和更少的DNA碎片,而DNA芯片检测结果表明,多个apoptosis-related基因的转录是在细胞或表达下调对对待GBE [175年]。对此外,GBE影响mitochondria-dependent半胱天冬酶通路在心肌细胞暴露在24小时内缺氧,四个小时再氧化导致抑制线粒体细胞色素c的释放,从而减少caspase-3活动和由此导致的凋亡细胞死亡(176年]。最后,在一个实验在活的有机体内对研究,证明GBE抑制RGC细胞凋亡的视神经横断后豚鼠,从而保护他们的形态和功能177年]。

10。辅酶Q10

另一个更特定的代理针对神经保护线粒体是辅酶Q10(辅酶q),这是一个重要的膜辅助因子,具有强大的抗氧化活性,在线粒体呼吸链178年,179年]。它似乎也能够调节基因表达与抗炎作用[180年]。辅酶q10一直建议有有益作用在一些神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症,舞蹈病,和其他人,也包括青光眼(181年]。事实上,在神经退行性疾病、外部氧化应激诱导的线粒体功能障碍,进而导致活性氧生成的增加,最后导致神经细胞的凋亡细胞死亡(182年]。辅酶q10可以抑制ROS生成,维持线粒体膜电位在氧化应激,并减少线粒体ROS生成神经元细胞培养(183年]。此外,抑制氧化应激的辅酶q10增加了线粒体质量和改善原发性视神经头大鼠星形胶质细胞中的生物能量学函数文化(184年]。

谷氨酸会引起氧化应激,除了IOP升高,是青光眼发展已知的危险因素和RGC死亡(185年,186年]。在视网膜上发现了高水平的谷氨酸的青光眼动物模型(187年,188年]。因此,据报道,辅酶q10保护视网膜细胞在体外对氧化应激引起的过氧化氢和保护他们在活的有机体内intravitreal注射后的n -甲基- d (189年]。人工管理辅酶q减少突触谷氨酸和延迟后的老鼠RGC细胞凋亡视网膜缺血/再灌注(190年]。在类似的实验,证明了辅酶q10的结果在RGC保护人工海拔细胞外谷氨酸(191年]。最近,口服辅酶q10补充的角色对谷氨酸的影响会引起氧化应激并在RGC变性已解决自发的DBA / 2 j小鼠模型的青光眼192年]。喂养动物的六个月后补充,结果表明,辅酶q10保留线粒体DNA内容和第四Tfam / OXPHOS复杂蛋白表达青光眼的视网膜的DBA / 2 j小鼠,触发一个进步RGC的生存形态和功能保护视神经头的轴突。

青光眼是众所周知的增加RGC细胞凋亡(193年]。Caspase-7在这个过程中起着至关重要的作用194年]因为RGCs caspase-7已被证明的老鼠破坏了保护从凋亡的死亡194年]。最近的数据也表明一个重要的角色对Fas受体和caspase-3-mediated细胞凋亡的病理生理学青光眼的神经退化(195年]。

沿着这条线,辅酶q10的凋亡活动一直在培养的大鼠模型评估RGCs公开给外部损伤和海人段视网膜损伤的小鼠模型。在这些实验模型、辅酶q显著增加RGC可行性通过防止caspase-3/7激活(196年]。

临床研究也表明,辅酶q10治疗可能保护RGCs人类青光眼。局部管理辅酶q与维生素E已被证明对青光眼患者的视网膜功能有积极的影响。此类患者协会显示PERG改进顺向增强的视觉皮层反应(197年]。

Timolol是一种非选择性该项受体拮抗剂,是治疗青光眼的主要分子表示。不幸的是,在某些情况下,可能发生不良心血管反应,辅酶q10等已被证明是有效地减少系统性副作用引起timolol [198年,199年]。

11。茶多酚,儿茶素、白藜芦醇和芦丁

多酚类物质是次要的植物代谢产物一般合成的苯丙氨酸和所使用的植物防御紫外线辐射或侵略的病原体(200年]。在过去的几十年里,一起实现,许多病态,和衰老本身,是由过多的氧化损伤引起的,还有很多关注植物多酚对健康的好处(主要是那些属于类黄酮),由于其强大的抗氧化性能(201年]。

12。儿茶素没食子酸盐

儿茶素是黄烷醇、黄酮类化合物的一个子类。绿茶提取物的主要成分,其中儿茶素(EGCG,也称为epigallocatechin-3-gallate)是最丰富的。儿茶素可以作为激进的食腐动物,铁螯合剂,调节器prosurvival基因的表达和PKC信号通路(202年,203年]。最近的研究表明,这些绿茶儿茶素的性质不完全解释他们的神经保护能力,事实上,更大范围的细胞内分子的目标可能涉及,如钙稳态的规定(204年)和增殖作用的激活蛋白激酶(MAPK) [205年,206年),二期抗氧化解毒酶(207年],丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶激酶(208年]。此外,它已被证明,EGCG促进淀粉样前体蛋白(APP)的处理通过无毒α分泌酶通路(209年和减少的形成β淀粉样原纤维(210年),这可能是特别相关的广告和青光眼。

EGCG的神经保护作用是证明直接传递到神经细胞对氧化应激在体外和在活的有机体内小鼠模型的视网膜缺血/再灌注后人工IOP升高(211年]。沿着相似的线,这是表明,口服EGCG保护RGCs变性的小鼠慢性青光眼模型获得的微注射后前房(212年和大鼠视神经粉碎模型的213年]。Intravitreal注射硝普酸钠等氧化剂(无法产生自发)触发重大视网膜光感受器细胞凋亡与其他相对不受影响(214年,215年]。当EGCG注入老鼠眼与硝普酸钠,其有害影响视网膜光感受器是减毒216年]。

EGCG的药物代谢动力学情况解决了高效液相色谱分析,表明,单一口服后,EGCG是广泛分布在小鼠组织和到达中枢神经系统在短时间内(6小时);第二个政府后6 h间隔增强组织水平四到六倍高于单一管理(217年]。

EGCG是nongenotoxic,即使管理动物的剂量明显高于那些用于人类[218年]。

临床疗效的短期口服补充EGCG通过PERG分析研究(解决RGC的电活动),表明治疗可能有利影响青光眼的眼睛在人类内视网膜功能的早期适度先进损害患者(219年]。

13。白藜芦醇

白藜芦醇属于一个叫做对称二苯代乙烯类多酚类化合物。一些植物(尤其是红葡萄)生产白藜芦醇和其他种在应对压力,受伤,真菌感染,或紫外线(UV)辐射220年]。除了自己的抗氧化活性,在试管中更加突出在活的有机体内(221年),白藜芦醇可以诱导一些抗氧化酶,包括超氧化物歧化酶(SOD)、硫氧还蛋白,谷胱甘肽peroxidase-1,血红素oxygenase-1,过氧化氢酶(222年]。因此,实验证据证实,白藜芦醇有抗炎、抗氧化、抗凋亡活动有益的影响,预防或减缓各种老年性疾病(223年- - - - - -225年]。

白藜芦醇的神经保护效应似乎主要是由于它的一些生理效应,如刺激神经发生和形成微脉管见衰老大鼠(226年];的刺激β淀粉样肽间隙见转基因AD小鼠模型(227年];抑制神经炎症,炎症反应在脑淀粉样蛋白沉积的小鼠模型(228年];最后,减少线粒体氧化应激如图所示在体外在神经母细胞瘤细胞229年),在活的有机体内在老老鼠(与年龄相关的认知功能障碍230年]。白藜芦醇膳食补充剂的神经保护效应进行评估对炎症标记物的表达,氧化损伤,细胞衰老在初级小梁网细胞暴露于慢性氧化应激。结果表明,白藜芦醇阻止细胞内活性氧(ROS)的生产和炎症标记物(如IL-1-alpha、il - 6、引发和ELAM-1) (231年]。在另一项研究中,神经保护制剂利鲁唑和白藜芦醇的影响(每个都有不同的神经保护机制),当单独或者联合管理,评估在RGC的生存在大鼠模型的青光眼。结果表明,RGCs明显保留在所有治疗组相比,仅仅起到治疗控制动物和协会(预期)的两个神经保护药物给更好的结果比每一个单独232年]。小鼠模型的机械视神经损伤,长期饮食补充白藜芦醇可以延迟RGC树突重构和损失(233年]。在最近的另一项研究中,局部的低血压的作用反式白藜芦醇是评估与类固醇诱导的眼内高血压大鼠(234年]。最大降血压药效果0.2%浓度的白藜芦醇,明显在血压正常的动物甚至在更大程度上在高血压的。这样的效果消失在亚型的存在₁腺苷受体拮抗剂,当时认为是负责效应本身,先前已知的实验数据(235年]。在另一个在活的有机体内研究表明,白藜芦醇可以防止老鼠宏霸高眼压视网膜缺血/再灌注损伤。白藜芦醇的保护这些实验的差别,对这些基因的表达水平有关的矩阵metalloproteinase-9,诱导一氧化氮,血红素oxygenase-1 [236年]。

14。芦丁

芦丁(也称为维生素P或者芦丁)是一种黄酮醇糖苷中发现许多植物和水果237年),由合并后的黄酮醇槲皮素和二糖芸香糖。事实上,口服后,二糖裂解,槲皮素是解放,所以芸香苷的抗炎行动似乎是由于quercetin-mediated影响通过抑制促炎链的引发了TNF -α全身的NF -B激活(238年]。

芦丁已被证明具有多种药理活性(239年]。两个最近的临床研究表明,口服含有芦丁强化的食品补充剂的hypotonizing影响药物治疗。它有助于更好地控制和进一步,虽然小,减少青光眼患者的眼内压(38,240年]。另一个临床研究表明,口服治疗协会forskolin和芦丁可以冲眼内压峰值和避免损伤后可能出现的Nd: YAG激光虹膜切开术的初级预防尖角青光眼(241年]。此外,forskolin协会和芦丁可以改善不适的症状在青光眼的病人患上干眼病引起的长期使用眼药水保存与贝克(242年]。

关于芦丁的神经活动,不同的机制已经被建议使用在活的有机体内和在体外神经退化模型(243年- - - - - -245年]。这些包括减少可能有毒的一氧化氮水平,抑制凋亡触发器,upregulation神经营养因子。在大鼠嗜铬细胞瘤细胞,芦丁调制几个神经保护基因,包括酪氨酸羟化酶,能够抑制caspase-3活动(246年]。在缺氧和谷氨酸的压力条件下,芦丁显著增加新生儿的存活率鼠RGCs通过抑制的感应proapoptotic caspase-3和calpain247年]。芦丁在糖尿病大鼠视网膜的神经保护作用已被证明,可能由芦丁caspase-3活动和表达的减少和增加生存因子的蛋白表达bcl - 2 (248年]。

最优水平的神经营养因子等正常的神经功能是必要的突触活动和神经元生存249年]。芸香苷治疗明显增加脑源性神经营养因子和神经生长因子的水平在糖尿病大鼠视网膜和激活脑源性神经营养因子和神经生长因子基因表达在海马体和大脑的啮齿动物(237年,250年]。

15。结论

众所周知,青光眼是一种缓慢进展神经退行性疾病,RGCs主要影响。几种致病机制似乎参与了青光眼疾病如IOP升高、缺血/再灌注,氧化应激,神经营养生长因子不足,自身免疫的激活,谷氨酸神经毒性。即使眼压控制仍然是黄金标准药理方法,显然从新兴的研究,如本文所述,几个分子可能会干扰过程导致青光眼进展,保护RGC和防止或者至少延迟凋亡的死亡,眼压控制的独立。

两个主要的神经保护机制成为重要的目标:(i)那些与营地和(2)控制氧化应激和线粒体功能障碍。

营地是一个第二信使参与许多不同的细胞通路。这是关键在控制啊分泌/重吸收[251年),在调节基因表达生成RGC生存(252年]。事实上,hypotonizing alpha-agonists和β受体阻滞剂等药物加上forskolin和褪黑激素(虽然有不同的机制)所有影响生产、营整洁啊分泌和神经保护。

氧化应激的主要目标是其他神经保护制剂,包括褪黑素,本文中所描述的。

值得注意的是,这里讨论的三个化合物(即brimonidine forskolin,褪黑素)都同时促进眼压控制和神经保护,所以这些分子协会一起目前青光眼病人的治疗可能会导致额外的好处。在理想的情况下,最好的治疗青光眼病人包括一个hypotonizing代理一起神经保护一个跨越多个不同的分子神经毒性机制。褪黑素和/或forskolin似乎好候选人被关联到一个古典hypotonizing药物,最好是brimonidine,考虑自己的神经保护作用。

长期的随机临床试验(RCT)当然是需要为了证明这一假说,它打开一个旧的,仍然没有答案的问题个随机对照试验在神经保护的作用。事实上,关键看如何利用当前的科学和技术知识运行可靠和负担得起个随机对照试验可能是一个顺从的和高度需要达成共识会议的主题,也许未来的审查。

的利益冲突

达里奥Rusciano和萨尔瓦多Pezzino是意大利Sooft公司的全职员工。,an ophthalmic pharmaceutical company belonging to Fidia Pharma Group, which develops and commercializes food supplements for neuroprotection in glaucoma.

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