男朋友₃·等。₂O促成4-Aryl-3-phenyl-benzopyrones Pro-SERMs,及其特征

文摘

我们合成了4 - (4-hydroxy-benzyl) 3-phenyl-chromen-2-one小说的先驱SERMs较小数量的步骤和良好的收益。两种方法合成了。无水的男朋友₃·等。₂O催化反应被发现是产品形成而无水AlCl的选择性₃,FeCl₃,SnCl₄非选择性催化的。

1。介绍

雌激素受体的活动可以由一个类的化合物叫做选择性雌激素受体调节剂(SERMs)。调节器有一种独特的特性在不同个体组织他们可以抑制或刺激或选择性地抑制或刺激雌性激素在不同的组织行为。一些生物的结构重要SERMs如图1中,复合是一个较低的聚羟基苯基苯并噻吩的生理反应与雌激素受体结合时咬子宫(1]。化合物最初被称为Ly156758 / keoxifen及其进步改善行动已经停止治疗乳腺癌的2)由于生物利用度低于所需的必要剂量(3]。但SERM的概念所示化合物由于骨质密度的可持续属性(4,5在大鼠乳腺致癌作用[]与限制6,7]。研究化合物的减少骨质疏松症的风险(8]和绝经后的女性乳腺癌[9]。复合B是一个nonhydroxy和典型模型化合物SERM是临床上用于乳腺癌的职业治疗(10,11)与骨的密度保持女性绝经期后(12]。对待缺点的复合B是子宫内膜癌的可能性增加13]。因此,很明显,有各种因素负责雌激素和抗雌激素的SERM复合物的性质,可能是有用的在提高靶向治疗药物。

香豆素及其衍生物是重要的化合物由于其存在在许多天然产物及其广泛应用,药物,制药,SERMs。基于香豆素的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和coumarin-estrogen轭合物已被描述为潜在anti-breast-cancer代理。因此,香豆素衍生物作为SERMs刺激或抑制雌激素行动,从而产生治疗雌激素相关问题的可能性。香豆素及其衍生物在自然界中是很常见的(14- - - - - -18];其中4-substituted香豆素类被确定为抗癌和anti-HIV-1分子(19,20.]。

氧杂环化合物中香豆素类是其中之一出现在各种自然(21,22发生的图案。由于综合和无穷无尽的香豆素的性能在生物活性23- - - - - -33)等抗艾滋病毒(34- - - - - -37),抗凝(38),抗生素(39- - - - - -42,抗癌43,44,抗炎45,46),抗氧化剂(47- - - - - -49,抗肿瘤50- - - - - -52],抗病毒[53)、抗高血压和抗微生物活性的化学广泛长大。核激素受体调节剂,即SERMs、人口、难民和移民事务局和指控,54- - - - - -58),香豆素类也认同一个类似的属性。香豆素衍生物中更多的关注给4-substituted香豆素类,但很少有出名的合成方法。路线1(计划1)香豆素类包含Pechmann [59,60],诺文葛耳[61年- - - - - -64年],Reformatsky [61年- - - - - -64年,帕金65年),和维蒂希66年)缩合反应。这些反应有效,一些变体在催化剂和反应条件。然而,路线1方法饱受艰苦的多步过程,反应时间,反应温度高,nonselectivity,和浪费的问题。克服这些,简单两步合成4-aryl-3-phenyl-coumarin-2-one报道如计划所示2,这将是有用的在设计新颖SERMs。

2。结果与讨论

缩合反应已经在最有用的这些化合物的合成路线,特别是由路易斯酸催化的。在计划1,4-methoxy苯乙酸和苯酚为原料。在第一步中,酸制备酰氯,苯酰氯获得的收益率为50%。进一步酯化导致一些好的收益,但收益率非常糟糕和下一步反应降至10%,也就是说,弗里斯重排。酯、间变性大细胞淋巴瘤引起的反应₃在145°C导致四个产品,其中只有两个(四世- - - - - -第四,- - - - - -b对合成的目的)是重要的。弗里斯重排与AlCl₃没有选择性,给了四个产品,几乎10%的收益率,是色谱分离。然后环化与无水苯乙酰氯进行了K₂有限公司₃在干燥的丙酮。有一些缺点更喜欢低反应的产量和nonselectivity反应/副产品形成/低原子经济反应。因此,反应的nonselectivity(通过计划1)和低原子经济要求寻找一个简单的,短的,高收益的交替过程合成取代香豆素SERMs前兆。

减少产品损失和许多步骤,合成策略和方案修改2路线选择4-substituted苯基乙酸和取代苯酚被用作起始物料和反应被男朋友催化₃·等。₂啊,被发现是一个非常有效的催化剂。在这个报告中,简单和高收益协议不同SERMs前体通过合成的功能化苄基的酮和进一步的分子间环化使用代替苯乙酰氯丙酮干燥和碳酸钾回流条件下被描述。此外,我们正在进行的研究的新合成方法SERMs前体合成,我们开始与环保苯酚合成策略,在耦合不同苯乙酰基氯化物包括p-anisole乙酰氯,p-phenyl乙酰氯,对羟基苯乙酰氯取代苄基的酮提供良好的收益率。取代苄基的酮(第九(- - - - - -我))进一步治疗与取代苯乙酰氯的K₂有限公司₃和丙酮干燥导致的形成各种取代SERMs前体(4-benzyl-3-phenyl香豆素)(六世(- - - - - -我)),在良好的收益率(计划2)。因此,取代SERMs前体的合成(4-benzyl-3-phenyl香豆素)是实现两个步骤。乙酰化作用是特定选择的,发生在邻位的主要反应产物。因此,只在一个步骤中,酚酯化和酯容易重新安排给4-methoxy苯乙酰基邻位酚。这一阶段产品是通过计划来实现13步骤后较低的原子经济和许多不受欢迎的产品。中间酯(计划2)不能孤立,因为男朋友₃·等。₂O容易重新安排其邻位取代苯酚。因此,两步过程简化为一步,已给定图的可能机制2。

在我们早期的尝试,合成香豆素SERMs前兆,我们没有成功地将反应物转换为产品没有催化剂(男朋友₃·等。₂O),无水间变性大细胞淋巴瘤引起的₃,FeCl₃,SnCl₄无法提供所需的中间有选择地在量化收益。这可能是由于贫穷AlCl的路易斯酸性格₃,FeCl₃,SnCl₄而男朋友₃。反应是仔细调查,发现中间(苄基的酮(第九(- - - - - -我))形成耦合后的苯酚和取代苯乙酰氯是足够稳定,可能是孤立的。在第二步中分子间进行环化和取代苯乙酰氯和碱(无水K₂有限公司₃)。将所需的产品(vi-e)的特点是¹H NMR(图S6 (a)在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2015/527159),其中包含额外的山峰由于苄基的质子和6.79和6.987.2和7.3由于phenylic质子和一个信号7.15是由于质子在对位苯基环。其余的质子在前体一样,也就是说,邻位的取代苯酚(四、)。

¹³C NMR(图S6 (b))也证实的形成4 - (4-hydroxy-benzyl) 3-phenyl-chromen-2-one;峰值为119.60,126.40,128.38,129.53,134.05,和161.22显示6个不同类型的碳存在于4-aryl-3-phenyl-benzopyrone除了碳已经出现在了开始,也就是说,2 - (4-hydroxy-phenyl) 1 -(二羟基苯基)-ethanone。红外光谱谱也证实了内酯环的形成;即环化产品显示了羰基吸收波数更高,也就是说,在1707厘米⁻¹(图S6 (c)),而这是1633厘米⁻¹1 - (2 - (4-hydroxy-phenyl) 2-hydroxy-phenyl) -ethanone(图S2 (a))。质谱分析表明(m + 1)在343年达到顶峰的分子量(vi-e)是342(图S6 (d))。

最后,单晶衍射研究表明空间取向(数字3(一个)和3 (b))、键长和键角有关晶体结构(表1)。香豆素环平面结构反映出,苯基环连接在位置3略的平面,并取代苄基的集团是垂直于环香豆素(图3(一个))。化合物(vi-e)表现出“Z——“像包装图(图3 (b))。

这个新的程序允许简单引入取代基位置4的4 - (4-substituted-benzyl) 3-phenyl-chromen-2-one骨架和建设新型前体的灵活性。

各种衍生品已经准备与对位取代苄基氯羟基、甲氧基、乙酰氧基、甲基、乙基如表所示2。所有的衍生品在相同的反应条件下准备顺利。反应是简单的,容易处理,和可行的和有简单的检查程序。

成立后的协议取代SERMs前体的合成(4-benzyl-3-phenyl香豆素类),我们转移我们的注意力引向溶剂的作用像CH₂Cl₂,CHCl₃、丙酮和甲苯在产量和反应时间。结果说明,甲苯的反应没有给出所需的前兆,而CHCl的反应₃是缓慢和收益率很低。然而,对于这个环合,CH₂Cl₂被发现的产生和处理好但稍长一些的时间负担得起的产品。最终,丙酮作为溶剂分子间的首选环合反应很好的收益。分子间环化是由基地极大地影响了使用;因此,找出适当的基地,我们研究了K₂有限公司₃分子间的环化反应和三乙胺(ix-a)和(v),发现反应的K₂有限公司₃提供的环化产品(vi-a)在7小时后74%的收益率,而三乙胺给这个产品57%的收益率。我们相信碳酸钾可能更在非质子极性溶剂分离,因此被证明是更活泼。

3所示。结论

总之,一个简单、高效和新方法已经开发了一个简单的合成4 - (4-hydroxy-benzyl) 3-phenyl-chromen-2-one通过方案2这支持了¹H核磁共振,红外光谱,¹³C核磁共振、质谱法和单晶x射线数据分析。合成途径只有2步被证明是最好的减少副反应和更大的收益。因此,步骤的数量一直在减少,产量增加。这里我们报道一些基于香豆素的前身SERMs在设计新的SERMs这可能是有用的。通过柱色谱法获得的纯产品。这种方法提供了几个优势包括(a)温和的反应条件,(b)简单的检查程序,(c)适度所需产品的高收益,(d)产品的选择性,最后(e)经济的可用性试剂使得整个过程更加简单和可行的。张成的空间扩展过程的努力在我们实验室SERMs正在进步。

4所示。实验部分

4.1。一般的方法

所有必需的化学品购买因为它们是商用,用作收到没有进一步净化。商用丙酮和苯进一步纯化和干燥过程。薄层色谱法(TLC)进行使用硅胶60 F254预镀盘子。在硅胶柱层析法进行了60(100 - 200目)。红外(FTIR)光谱,KBr和波长(ν)已报告在厘米⁻¹;¹H和¹³C NMR光谱被记录在核磁共振光谱仪操作在300和75.5 MHz,分别。化学变化()给出了ppm (ppm)使用残留溶剂峰相对于经颅磁刺激作为参考。值在赫兹。质谱记录使用电喷雾质谱(ESI)。熔点是开放的毛细管和未修正的。

以下4.4.1。程序方案1

化合物(二世)。4-methoxy苯基醋酸溶液(42.5克,0.25摩尔)在干燥的苯(50 mL)添加亚硫酰氯(30毫升,0.25摩尔)与注射器一滴一滴地。反应完成后,反应混合物蒸馏除去过量的亚硫酰氯和苯溶剂。棕色的液体。收益率:50%,¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.77 (3 h, ch₃),4.20 (2 h, ch₂),6.68 (d,= 7.8赫兹,2 h, Ar-H), 7.10 (d,= 7.8赫兹,2 h, Ar-H)。

化合物(三世)。溶液p-methoxy苯乙酰氯(24 g、0.13摩尔)和苯酚(12.2毫升,0.13摩尔)干苯(63毫升)回流21 h,直到完成以薄层色谱监测反应。然后用5%水溶液反应混合物被氢氧化钠去除多余的未反应的酚,然后用水洗和干/无水钠的三倍₂所以₄和集中在真空。橙色液体化合物。收益率:70%¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.54 (2 h, ch₂),3.77 (s, 3 h, ch₃),6.70 (d,= 7.6赫兹,2 h, -Ar-H), 7.10 (d,= 7.8赫兹,2 h, -Ar-H), 7.23 (m, 3 h, -Ar-H), 7.35 (t)= 7.9赫兹,2 h, -Ar-H);红外光谱(KBr,厘米⁻¹):2937,2837,1755,1600,1513,1300,1248,1125,814(图S1 (a和b);242年,元素分析C 74.36 H, 5.82, O, 19.81。

化合物(四世(- - - - - -d))。酯的溶液(23.6克,0.1摩尔)和间变性大细胞淋巴瘤引起₃(13.3克,0.1摩尔)在150°C到完成回流反应(如进行薄层色谱)。反应混合物冷却,冷却,然后5%盐酸溶液添加到所有多余的间变性大细胞淋巴瘤引起₃中和。反应混合物与乙酸乙酯提取,有机层收集,干/ Na₂所以₄,集中在真空。残留的色谱仪获得纯的化合物。收益:- 12%,(四、):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.79 (3 h, ch₃),4.24 (2 h, ch₂),6.90 (m, 3 h, -Ar-H), 6.99 (s, 1 h, -Ar-H), 7.18 (d,= 8.4赫兹,2 h, -Ar-H), 7.46 (t)= 7.5赫兹,1 h, -Ar-H), 7.86 (d,= 6.9赫兹,1 h, -Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):44.231,55.234,114.219,118.933,125.790,130.390,136.463,158.724,162.870,204.185;红外光谱(KBr,厘米⁻¹):3448,2914,2836,1633,1504,1445,1344,1248,844,791,751;74.36 242年,元素分析C, H, 5.82, O, 19.81图S2 (a, b&c);(ivb):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):4.23 (2 h, ch₂),6.806 (d,= 8.4赫兹,2 h, -Ar-H), 6.886 (d,= 7.5赫兹,1 h, -Ar-H), 6.960 (t)= 8.4赫兹,1 h, -Ar-H), 7.132 (d,= 8.4赫兹,2 h, -Ar-H), 7.466 (t)= 7.2赫兹,1 h, -Ar-H), 7.852 (d,= 7.8赫兹,1 h, Ar-H);红外光谱(KBr,厘米⁻¹):3447,3045,2909,1635,1515,1483,1443,1341,847,798,754(数字S3 S3 (a)和(b));328年,元素分析C 80.47 H, 4.91, O, 14.62。

化合物的一般程序(六世(- - - - - -h))

化合物(六世(- - - - - -h))。昊图公司的解决方案取代苯酚(236毫克,1更易)和K₂有限公司₃(690毫克,5更易)在干燥的丙酮(25毫升)添加苯乙酰氯(308毫克,2更易)一滴一滴地。反应混合物在100°C回流7 h。在反应结束后通过TLC(监控),反应混合物冷却,过滤,浓缩。残留的色谱仪与20%乙基acetate-hexane获得纯化合物。收益率:70%。

4.1.2。程序方案2

化合物(第九- - - - - -e)。4-methoxy苯基醋酸溶液(166毫克,1更易)在干燥的丙酮(10毫升)添加了男朋友₃·等。₂O(0.4毫升,3更易)在0°C。30分钟后,我们添加了酚(0.1毫升,1更易)和回流到以薄层色谱监测反应完成。然后我们反应混合物过滤,真空蒸发的溶剂。白色固体,乙醇重结晶。收益率:80%,一下。65°C,¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.79 (3 h, ch₃),4.24 (2 h, ch₂),6.90 (m, 3 h, -Ar-H), 6.99 (s, 1 h, -Ar-H), 7.18 (d,= 8.4赫兹,2 h, -Ar-H), 7.46 (t)= 7.5赫兹,1 h, -Ar-H), 7.86 (d,= 6.9赫兹,1 h, -Ar-H);红外光谱(KBr,厘米⁻¹):3448,2914,2836,1633,1504,1445,1344,1248,844,791,751。(图S2 (a、b和c)。

化合物(六世- - - - - -e)。苯乙酰氯(0.13毫升,1更易)被添加到解决方案(ix-e)(242毫克,1更易)在干燥的丙酮和K₂有限公司₃(552毫克,4更易)和回流6 h。然后反应混合物过滤,集中在真空。获得的原油是乙醇重结晶得到纯的产品。收益率:75%。

复合过程(六世- - - - - -我)。乙酸酐(920毫克,1毫升)被添加到解决方案(vi-a)(328毫克,1更易)和吡啶(0.25毫升,9更易)和氮气气氛下回流在90°C 6 h。在反应结束后通过TLC(监控),溶剂被下真空。的残渣被饱和Na₂HCO₃直到过剩吡啶是删除,然后用盐酸水溶液洗净,最后用饱和盐水溶液和干和色谱仪乙基acetate-hexane 20%。收益率:90%,一下。160°C。

化合物的分析数据(六世(- - - - - -我))

(vi-a)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):4.03 (2 h, ch₂),6.717 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 6.932 (d,= 8.1赫兹,2 h, Ar-H), 7.170 (t)= 7.5赫兹,1 h, Ar-H), 7.273 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 7.384 (d,= 7.5赫兹,4 h, Ar-H), 7.459 (m, 2 h, Ar-H);红外光谱(KBr,厘米⁻¹):3484,3433,3059,2931,1707,1604,1564,1513,1446,1267,1173,828,750年图S5 (a、b和c);342.13、元素分析C 80.68 H, 5.30, O, 14.02;(vi-b):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.01 (3 h, ch₃),4.05 (2 h, ch₂),6.722 (d,= 8.1赫兹,2 h, Ar-H), 6.937 (d,= 7.2赫兹,2 h, Ar-H), 7.179 (t)= 7.8赫兹,1 h, Ar-H), 7.266 (d,= 8.1赫兹,2 h, Ar-H), 7.377 (d,= 7.8赫兹,4 h, Ar-H), 7.450 (m, 2 h, Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):22.9,40.2,115.6,122.3,125.2,126.3,126.8,128.0,129.5,130.5,130.9,132.0,137.0,145.1,150.8,155.2,162.1;(vi-c):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.75 (3 h, ch₃),4.03 (2 h, ch₂),6.717 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 6.932 (d,= 8.1赫兹,2 h, Ar-H), 7.132 (d,= 7.5赫兹,2 h, Ar-H), 7.363 (d,= 7.5赫兹,2 h, Ar-H), 7.459 (m, 4 h, Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):122年40.1,56.2,114.0,121.3,125.2,127.2,127.8,128.1,130.3,130.6,144.0,150.8,154.3,161.2,162.0;(vi-d):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):1.30 (3 h, ch₃),3.51 (2 h, ch₂),4.04 (2 h, ch₂),6.721 (d,= 8.1赫兹,2 h, Ar-H), 6.938 (d,= 7.2赫兹,2 h, Ar-H), 7.202 (d,= 7.5赫兹,2 h, Ar-H), 7.370 (d,= 7.5赫兹,2 h, Ar-H), 7.459 (m, 4 h, Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):18.1,28.6,40.1,115.6,121.3,122,125.2,126.4,126.9,128.0,128.4,130.5,130.8,132.3,139.8,145.0,150.9,155.0,162.1;(vi-e):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.75 (3 h,哟₃),4.04 (2 h, ch₂),6.79 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 6.98 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 7.15 (t)= 7.5赫兹,1 h, Ar-H), 7.30 (s, 2 h, -Ar-H), 7.37 (s, 4 h, -Ar-H), 7.49 (q,= 8.1赫兹,2 h, -Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):34.74,55.19,114.19,116.93,119.60,124.22,126.40,128.38,128.47,128.83,129.53,129.79,131.19,134.05,149.06,153.13,158.18,161.22;红外光谱(KBr,厘米⁻¹):3075,2928,2857,1707,1509,1445,1384,1241,1121,836,798;342.13、元素分析C 80.68 H, 5.30, O, 14.02,图S6 (a, b, C和d);(vi-f):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):2.36 (3 h, ch₃),3.75 (s, 3 h,哟₃),4.04 (2 h, ch₂),6.79 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 6.98 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 7.10 (s, 2 h, -Ar-H), 7.29 (s, 4 h, -Ar-H), 7.49 (q,= 8.1赫兹,2 h, -Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):21.0,40.0,56.4,114.1,121.6,1222.0,125.5,126.1,126.8,128.1,128.4,129.3,130.1,130.6,132.2,137.2,145.1,150.9,160.3,162.0;(vi-g):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):3.75 (3 h,哟₃),4.04 (2 h, ch₂),6.67 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 6.88 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 7.15 (s, 2 h, -Ar-H), 7.29 (s, 4 h, -Ar-H), 7.45 (q,= 8.1赫兹,2 h, -Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):40.0,56.4,114.0,115.6,121.6,121.8,125.7,126.9,127.6,127.8,128.1,130.0,130.4,144.0,150.9,156.7,159.6,162.1;358 C, H, 5.06, 77.08, 17.86;(vi-h):-¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):1.30 (3 h, ch₃),3.51 (2 h, ch₂),3.75 (s, 3 h,哟₃),4.04 (2 h, ch₂),6.67 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 6.88 (d,= 8.4赫兹,2 h, Ar-H), 7.15 (s, 2 h, -Ar-H), 7.29 (s, 4 h, -Ar-H), 7.45 (q,= 8.1赫兹,2 h, -Ar-H);¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃):18.1,29.6,40.1,56.0,114.2,121.4,122.3,125.2,126.3,127.8,128.4,130.0,130.2,132.1,140.0,144.0,151.1,159.2,162.0。

(六世- - - - - -我)。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃):2.29 (3 h, CH₃),4.15 (2 h, CH₂),7.01 (d,= 6.69赫兹,2 h, Ar-H), 7.10 (d,= 8.64赫兹,2 h, Ar-H), 7.20 (t)= 1.44赫兹,1 h, Ar-H), 7.30 (m, 2 h, Ar-H), 7.43 (m, 4 h, Ar-H), 7.53 (m, 2 h, Ar-H)(图S7);370.12、元素分析C 77.82 H, 4.90, O, 17.28;370 C, H, 5.99, 81.06, 12.96。

请注意。晶体在支持文件的信息与精致的细节和其他结构参数。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者感谢化学系,BHU,证明核磁共振,红外光谱和单晶x射线数据。金融援助从CSIR(批准号01 (2362)/ 10 / EMR-II),新德里,一个项目的形式和奖学金Ambika斯利瓦斯塔瓦辛格Pooja CSIR UGC,新德里的形式和UGC联谊公司、分别。

补充材料

引用

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